|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra SS-31
Zdroj: PubChem |
Poradie: RXKF vzorec 32CHNO49Molekulový 9: 5 Molekulová hmotnosť: 639,8 g/mol Číslo CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonymá: Elamipretide |
▎ Výskum SS-31
Aké je pozadie výskumu SS-31?
SS-31 je vo vode rozpustný aromatický katiónový tetrapeptid zameraný na mitochondrie (Sabbah HN, 2022). Jeho jedinečná chemická štruktúra mu umožňuje ľahko preniknúť a prechodne lokalizovať do vnútornej mitochondriálnej membrány. Konkrétne sa môže viazať na kardiolipín, hlavnú zložku vnútornej mitochondriálnej membrány, a tým využiť svoj účinok na zlepšenie mitochondriálnej funkcie.
Táto výrazná chemická štruktúra poskytuje základ pre jeho použitie pri liečbe rôznych chorôb. S mitochondriálnou dysfunkciou je spojených veľa chorôb, ako je Barthov syndróm, srdcové zlyhanie, neurodegeneratívne choroby atď. Mitochondrie hrajú kľúčovú úlohu pri produkcii bunkovej energie, regulácii oxidačného stresu a ďalších aspektoch. Keď je mitochondriálna funkcia narušená, môže to viesť k problémom, ako je nedostatočná bunková energia, zvýšený oxidačný stres a neurozápaly, ktoré následne spúšťajú rôzne ochorenia.
Cieľom výskumu a vývoja SS-31 je zamerať sa na tieto ochorenia súvisiace s mitochondriami, zmierniť symptómy ochorenia zlepšením funkcie mitochondrií a zvýšiť kvalitu života a mieru prežitia pacientov. Vďaka nepretržitému hĺbkovému výskumu mitochondriálnej biológie ľudia postupne rozpoznali dôležitosť mitochondrií pri výskyte a rozvoji chorôb.
Vedci zistili, že mitochondriálna dysfunkcia úzko súvisí s patofyziologickými procesmi rôznych chorôb. Napríklad pri neurodegeneratívnych ochoreniach existujú problémy ako neuronálna mitochondriálna dysfunkcia, chronický neurozápal, akumulácia toxických proteínov a neuronálna apoptóza [1] . Pred vstupom do klinického výskumu prešiel SS-31 rozsiahlymi predklinickými štúdiami. Tieto štúdie zahŕňali experimenty uskutočnené na bunkových modeloch a zvieracích modeloch na vyhodnotenie bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetických vlastností lieku. Napríklad v štúdii Barthovho syndrómu SS-31 preukázal schopnosť rýchlo zlepšiť mitochondriálnu bioenergetiku a morfológiu v modeloch indukovaných pluripotentných kmeňových buniek [2]..
Vo výskume neurodegeneratívnych chorôb preukázal SS-31 neuroprotektívne účinky na viacerých zvieracích modeloch, vrátane zlepšenia mitochondriálneho dýchania, inhibície neurozápalu a prevencie akumulácie toxických proteínov [1] . SS-31 už bol zapojený do niekoľkých klinických štúdií pokrývajúcich rôzne oblasti chorôb.
Pri liečbe srdcového zlyhania randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia ukázala, že jedna infúzia SS-31 je bezpečná a dobre tolerovaná a vysoká dávka SS-31 môže zlepšiť objem ľavej komory, čo podporuje jeho potenciálnu úlohu pri liečbe srdcového zlyhania [3]..
Aké sú špecifické mechanizmy účinku SS-31 v rôznych modeloch chorôb?
1. Mechanizmus účinku v modeli hemoragického šoku a uzáveru aortálneho balónika
V modeli ischemicko-reperfúzneho poškodenia (IRI) spôsobeného hemoragickým šokom a oklúziou aortálneho balónika (REBOA) hrá mitochondriálne poškodenie ústrednú úlohu. SS-31 môže znížiť dopyt po kryštaloidnej tekutine a chrániť obličky a srdce. Konkrétne môže znížiť koncentrácie sérového kreatinínu, troponínu a interleukínu-6, ale nemá žiadny vplyv na konečnú koncentráciu laktátu v plazme. SS-31 môže zmierniť IRI tým, že chráni mitochondrie, čím otvára nové možnosti liečby pre pacientov trpiacich IRI po krvácaní [4].
2. Mechanizmus účinku pri Barthovom syndróme
Barthov syndróm je zriedkavá X-viazaná porucha charakterizovaná kardiomyopatiou, slabosťou kostrového svalstva, retardáciou rastu a cyklickou neutropéniou. SS-31 je vo vode rozpustný aromatický katiónový tetrapeptid zameraný na mitochondrie, ktorý môže preniknúť vonkajšou mitochondriálnou membránou a viazať sa na kardiolipín. Podporuje zdravie buniek zlepšením produkcie energie a inhibíciou nadmernej tvorby reaktívnych foriem kyslíka, čím znižuje oxidačný stres. V indukovaných pluripotentných kmeňových bunkách Barthovho syndrómu a iných geneticky súvisiacich ochorení charakterizovaných detskou kardiomyopatiou môže SS-31 rýchlo zlepšiť mitochondriálnu bioenergetiku a morfológiu. Výsledky viacerých štúdií podporujú použitie SS-31 ako potenciálnej liečby u pacientov s Barthovým syndrómom, najmä v prípadoch, keď bola diagnostikovaná kardiomyopatia [2].
3. Mechanizmus účinku pri autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek (ADPKD)
Tehotenstvo sa považuje za exacerbáciu progresie cýst pri autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek (ADPKD). Avšak tolvaptan, jediný liek schválený FDA pre dospelých s ADPKD, sa neodporúča pre tehotné pacientky s ADPKD kvôli potenciálnemu poškodeniu plodu. SS-31 je mitochondriálny ochranný tetrapeptid, o ktorom sa zistilo, že zlepšuje progresiu ochorenia obličiek u gravidných myší Pkd1RC/RC, pričom znižuje fosforyláciu ERK1/2 a zlepšuje tvorbu mitochondriálnych superkomplexov. Okrem toho môže SS-31 prechádzať placentou a materským mliekom, čím zlepšuje agresívnu detskú polycystickú chorobu obličiek bez akýchkoľvek pozorovaných teratogénnych alebo škodlivých účinkov. Tieto predklinické štúdie podporujú potenciálne klinické štúdie SS-31 [5].
4. Mechanizmus účinku pri srdcovom zlyhaní
Pri srdcovom zlyhaní (SZ) je známe, že dochádza k negatívnym zmenám v mitochondriách. SS-31 má pozitívny vplyv na mitochondriálne a superkomplexné funkcie ľudského srdcového zlyhania. Môže významne zvýšiť tok kyslíka, komplexné I a komplexné IV aktivity a komplexnú IV aktivitu spojenú so superkomplexmi v oslabených ľudských srdcových mitochondriách, čo výrazne zlepšuje zlyhanie ľudskej mitochondriálnej funkcie [6].
U detí s vrodenou srdcovou chorobou jednej komory (SV CHD) klinické indikácie na transplantáciu srdca naznačujú prítomnosť mitochondriálnej dysfunkcie. SS-31 je pentapeptid zameraný na kardiolipín, ktorý môže zlepšiť interakciu mitochondriálnych superkomplexov (komplex I, III, IV). V srdciach detí s SV CHD môže SS-31 zlepšiť aktivitu komplexu I a maximálne dýchanie (MR), čo naznačuje, že svoj účinok uplatňuje hlavne zlepšením mitochondriálnych superkomplexov [7]..
5. Mechanizmus účinku pri diabetickej nefropatii
V db/db myšom modeli diabetu 2. typu je diabetická nefropatia (DKD) spojená so znížením hladiny renálneho a srdcového superoxidu. Prostriedok na ochranu mitochondrií SS-31 (tiež známy ako MTP-131, SS-31 alebo Bendavia) môže významne inhibovať zvýšenie proteinúrie, akumulácie H22O₂ v moči a glomerulárnej mezangiálnej matrice u db/db myší a úplne zachovať hladiny produkcie renálneho superoxidu u týchto myší. SS-31 môže tiež znížiť celkový renálny lysokardiolipín a hlavné podtriedy lyzokardiolipínu u db/db myší a zachovať expresiu lyzokardiolipín acyltransferázy 1. Tieto výsledky naznačujú, že pri diabete 2. typu je DKD spojená so znížením hladín renálneho a srdcového superoxidu a SS-31 môže chrániť pred fyziologickým remodelovaním. [8].
Predpokladaný diagram sumarizuje neuroprotektívne účinky elamipretidu na kontrolu kvality nervových mitochondrií.
Zdroj:PubMed [1]
Aké sú súvisiace aplikácie SS-31?
Kardiomyopatia pri Barthovom syndróme: Barthov syndróm je zriedkavá a potenciálne život ohrozujúca X-viazaná porucha charakterizovaná kardiomyopatiou, slabosťou kostrového svalstva, spomalením rastu a cyklickou neutropéniou. Pacienti majú vysoké riziko úmrtia v dojčenskom veku a sú náchylní na rozvoj kardiomyopatie sprevádzanej závažným oslabením imunitného systému. SS-31 predstavuje výzvy aj príležitosti na liečbu kardiomyopatie u pacientov s Barthovým syndrómom. Výsledky viacerých štúdií podporujú jeho použitie ako potenciálnej liečby pre pacientov s Barthovým syndrómom, najmä ak je diagnostikovaná kardiomyopatia. Môže mať trvalý vplyv na progresiu kardiomyopatie a postupne a štrukturálne zvrátiť remodeláciu zlyhávajúcej ľavej komory na globálnej, bunkovej a molekulárnej úrovni [2]..
Vrodené srdcové ochorenie jednej komory:
Vrodená srdcová choroba je najčastejšou vrodenou chybou a ťažká jednokomorová vrodená srdcová choroba je hlavnou indikáciou na transplantáciu srdca dojčaťa, pričom v súčasnosti je k dispozícii len veľmi málo možností lekárskej liečby. Zistilo sa, že v srdciach detí s vrodenou srdcovou chorobou jednej komory existuje mitochondriálna dysfunkcia a peptid SS-31 zameraný na mitochondrie môže zlepšiť mitochondriálnu funkciu srdca. Je potrebný ďalší výskum schopnosti tohto lieku zlepšiť funkciu myokardu a oddialiť progresiu transplantácie [7].
Leberova dedičná neuropatia zrakového nervu:
Štúdia hodnotila bezpečnosť, znášanlivosť a potenciálnu účinnosť lokálneho použitia SS-31 pri liečbe pacientov s Leberovou dedičnou neuropatiou zrakového nervu. Výsledky ukázali, že SS-31 bol dobre tolerovaný, ale nedosiahol primárny koncový bod vizuálnej účinnosti. Hodnotenie zrakovej funkcie počas otvoreného predlžovacieho obdobia a post-hoc analýza však ukázali povzbudivé zlepšenia v strednej odchýlke centrálneho zorného poľa, čo si vyžaduje ďalšie skúmanie [9]..
Traumatická neuropatia zrakového nervu:
Zistilo sa, že SS-31 (MTP-131), tetrapeptid s malou molekulou zacielený na mitochondrie, keď sa používa v kombinácii s inhibítorom tumor nekrotizujúceho faktora etanerceptom, môže slúžiť ako neuroprotektívum pre gangliové bunky sietnice po traume zrakového nervu u myší. Subkutánny etanercept alebo samotný MTP-131 a ich kombinácia môžu zvýšiť mieru prežitia gangliových buniek sietnice, ale pri ich použití v kombinácii sa nepozoroval žiadny synergický účinok [10]..
Poranenie miechy: SS-31 (SS-31) je nový aromatický katiónový peptid, ktorý môže voľne prechádzať hematoencefalickou bariérou. Štúdie ukázali, že SS-31 podporuje funkčné zotavenie po poškodení miechy inhibíciou autofagického poškodenia sprostredkovaného cPLA2, zabraňuje zvýšeniu permeability lyzozomálnej membrány a inhibuje pyroptózu a má potenciálnu klinickú aplikačnú hodnotu [11]..
Neurozápal a kognitívna porucha:
U starých potkanov môže lipopolysacharid vyvolať systémový zápal a neurozápal a na liečbu sa môže použiť SS-31. Štúdie ukázali, že inhibícia hipokampálneho neurozápalu môže nielen znížiť zápalovú odpoveď v hipokampe, ale tiež zlepšiť funkčnú konektivitu mozgu v oblastiach súvisiacich s hipokampom. Včasná protizápalová liečba SS-31 má trvalý účinok na zníženie vplyvu neurozápalu vyvolaného lipopolysacharidmi [12].
Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek:
Tehotenstvo sa považuje za exacerbáciu progresie cýst pri autozomálne dominantnej polycystickej chorobe obličiek. Zistilo sa, že mitochondriálny ochranný tetrapeptid SS-31 môže zlepšiť progresiu ochorenia obličiek u gravidných myší Pkd1^{RC/RC}, pričom znižuje fosforyláciu ERK1/2 a zlepšuje tvorbu mitochondriálnych superkomplexov. SS-31 môže prechádzať placentou a materským mliekom, čím zlepšuje ťažkú detskú polycystickú chorobu obličiek bez akýchkoľvek pozorovaných teratogénnych alebo škodlivých účinkov [5]..
Neurodegeneratívne ochorenia:
SS-31 je tetrapeptid s malou molekulou zacielený na mitochondrie, ktorý preukázal terapeutické účinky a bezpečnosť pri rôznych ochoreniach súvisiacich s mitochondriami. Pri neurodegeneratívnych ochoreniach môže SS-31 zvýšiť mitochondriálnu respiráciu, aktivovať neurónovú mitochondriálnu biogenézu prostredníctvom mitochondriálnych regulátorov biogenézy a translokačných faktorov, posilniť mitochondriálnu fúziu, inhibovať mitochondriálne štiepenie, zvýšiť mitofágiu, znížiť neuronálny oxidačný stres, neurozápal a akumuláciu toxických proteínov, zabrániť prežitiu neurónov a poptóze. Preto SS-31 môže zabrániť progresii neurodegeneratívnych ochorení zlepšením mitochondriálneho dýchania, biogenézy, fúzie a dráh prežitia neurónov, ako aj inhibíciou mitochondriálneho štiepenia, oxidačného stresu, neurozápalu, akumulácie toxických proteínov a apoptózy neurónov [1].
Sarkopénia: Zistilo sa, že 8 týždňov liečby SS-31 môže čiastočne zvrátiť zmeny vo fosforylácii proteínov v kostrových svaloch starých myších samíc súvisiace s vekom, čo je v súlade so zlepšením funkcie kostrového svalstva a obnovením zmien v proteínovej S-glutationylácii [13]..
Ako liek zameraný na mitochondrie poskytuje SS-31 inovatívnu stratégiu na liečbu mitochondriálnych chorôb. Tým, že chráni štruktúru a funkciu mitochondrií, preukázal klinickú hodnotu pri ochoreniach, ako sú LHON a Barthov syndróm, najmä preukazuje významnú účinnosť pri akútnej optickej neuropatii. Má terapeutický účinok na rôzne ochorenia spojené s mitochondriálnou dysfunkciou, ako je srdcové zlyhanie a neurodegeneratívne ochorenia, a môže zmierniť symptómy a oddialiť progresiu ochorenia.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Daneshgar N je vplyvný učenec v akademickej komunite a jeho akademická kariéra je úzko spätá s University of Iowa a Oregon State University. Jeho výskumné oblasti sú rozsiahle a hĺbkové a pokrývajú viaceré disciplíny, ako je geriatria a gerontológia, kardiovaskulárny systém a kardiológia, biochémia a molekulárna biológia, bunková biológia a onkológia. V oblasti geriatrie a gerontológie sa Daneshgar N zaviazal skúmať biologické mechanizmy starnutia a účinné intervencie pri chorobách súvisiacich so starnutím, pričom dúfa, že prostredníctvom výskumu zlepší kvalitu života a úroveň zdravia starších ľudí.
V oblasti kardiovaskulárneho systému a kardiológie sa venuje hĺbkovému výskumu patogenézy, diagnostických metód a liečebných stratégií srdcovo-cievnych ochorení, čím prispieva k prevencii a liečbe kardiovaskulárnych ochorení. V oblasti biochémie a molekulárnej biológie sa zameriava na štruktúru, funkciu a interakcie biomolekúl, odhaľuje tajomstvá životných aktivít na molekulárnej úrovni a poskytuje teoretický základ pre pochopenie a liečbu chorôb. V oblasti bunkovej biológie sa Daneshgar N zameriava na štruktúru, funkciu a zákonitosti životných aktivít buniek, pričom študuje kľúčové procesy, ako je transdukcia bunkového signálu a regulácia bunkového cyklu, čo poskytuje dôležité vodítka pre štúdium bunkových mechanizmov chorôb. V oblasti onkológie sa venuje výskumu výskytu a mechanizmov vývoja nádorov, ako aj diagnostike a liečbe nádorov, skúmaniu markerov včasnej detekcie a nových terapeutických cieľov pre nádory, ktoré prinášajú novú nádej pacientom s nádormi. Daneshgar N je uvedený v citácii [5].
