|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ SS-31 szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: RXKF Molekulaképlet: C 32H 49N 9O5 Molekulasúly: 639,8 g/mol CAS-szám: 736992-21-5 PubChem ügyfél-azonosító: 11764719 Szinonimák: Elamipretid |
▎ SS-31 kutatás
Mi az SS-31 kutatási háttere?
Az SS-31 egy vízben oldódó, aromás kationos, mitokondriumokat célzó tetrapeptid (Sabbah HN, 2022). Egyedülálló kémiai szerkezete lehetővé teszi, hogy könnyen behatoljon a belső mitokondriális membránba, és átmenetileg lokalizálható legyen. Pontosabban, kötődhet a kardiolipinhez, amely a belső mitokondriális membrán egyik fő komponense, ezáltal fejti ki a mitokondriális működést javító hatását.
Ez a jellegzetes kémiai szerkezet alapot ad a különféle betegségek kezelésében való alkalmazásához. Számos betegség társul mitokondriális diszfunkcióval, mint például a Barth-szindróma, a szívelégtelenség, a neurodegeneratív betegségek stb. A mitokondriumok döntő szerepet játszanak a sejtek energiatermelésében, az oxidatív stressz szabályozásában és más vonatkozásokban. Ha a mitokondriális funkció károsodik, az olyan problémákhoz vezethet, mint a sejtenergia elégtelensége, fokozott oxidatív stressz és ideggyulladás, amelyek viszont különféle betegségeket váltanak ki.
Az SS-31 kutatásának és fejlesztésének célja ezeknek a mitokondriális eredetű betegségeknek a megcélzása, a betegség tüneteinek enyhítése a mitokondriális funkciók javításával, valamint a betegek életminőségének és túlélési arányának javításával. A mitokondriális biológia folyamatos, mélyreható kutatásával az emberek fokozatosan felismerték a mitokondriumok jelentőségét a betegségek előfordulásában és kialakulásában.
A kutatók azt találták, hogy a mitokondriális diszfunkció szorosan összefügg a különféle betegségek kórélettani folyamataival. Például a neurodegeneratív betegségekben olyan problémák merülnek fel, mint a neuronális mitokondriális diszfunkció, a krónikus ideggyulladás, a toxikus fehérjék felhalmozódása és a neuronális apoptózis [1] . A klinikai kutatás megkezdése előtt az SS-31 kiterjedt preklinikai vizsgálatokon esett át. Ezek a vizsgálatok sejtmodelleken és állatmodelleken végzett kísérleteket tartalmaztak a gyógyszer biztonságosságának, hatékonyságának és farmakokinetikai tulajdonságainak értékelésére. Például a Barth-szindróma vizsgálata során az SS-31 bebizonyította, hogy képes gyorsan javítani a mitokondriális bioenergetikát és morfológiát indukált pluripotens őssejtmodellekben [2].
A neurodegeneratív betegségek kutatása során az SS-31 neuroprotektív hatást mutatott több állatmodellben, beleértve a mitokondriális légzés fokozását, az ideggyulladás gátlását és a toxikus fehérjék felhalmozódásának megakadályozását [1] . Az SS-31-et már több klinikai vizsgálatban is bevonták, amelyek különböző betegségterületekre vonatkoztak.
A szívelégtelenség kezelésében egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy az SS-31 egyszeri infúziója biztonságos és jól tolerálható, és az SS-31 nagy dózisa javíthatja a bal kamra térfogatát, alátámasztva a szívelégtelenség kezelésében betöltött potenciális szerepét [3].
Milyen specifikus hatásmechanizmusai vannak az SS-31-nek a különböző betegségmodellekben?
1. Hatásmechanizmus a hemorrhagiás sokk és aorta ballon elzáródás modelljében
A hemorrhagiás sokk és aorta ballon elzáródás (REBOA) által okozott ischaemia-reperfúziós sérülés (IRI) modelljében a mitokondriális károsodás központi szerepet játszik. Az SS-31 csökkentheti a krisztalloid folyadék iránti igényt, és megvédheti a vesét és a szívet. Pontosabban, csökkentheti a szérum kreatinin, troponin és interleukin-6 koncentrációját, de nincs hatással a plazma végső laktátkoncentrációjára. Az SS-31 enyhítheti az IRI-t azáltal, hogy megvédi a mitokondriumokat, és új kezelési lehetőségeket nyit meg a vérzés utáni IRI-ben szenvedő betegek számára [4].
2. Hatásmechanizmus Barth-szindrómában
A Barth-szindróma egy ritka, X-hez kötött rendellenesség, amelyet kardiomiopátia, vázizomgyengeség, növekedési retardáció és ciklikus neutropenia jellemez. Az SS-31 egy vízben oldódó, aromás kationos, mitokondriális célzott tetrapeptid, amely képes áthatolni a külső mitokondriális membránon, és a kardiolipinhez kötődik. Elősegíti a sejtek egészségét azáltal, hogy javítja az energiatermelést és gátolja a reaktív oxigénfajták túlzott képződését, ezáltal csökkenti az oxidatív stresszt. A Barth-szindróma és más, genetikailag összefüggő, gyermekkori kardiomiopátiával jellemezhető betegségek indukált pluripotens őssejtjeiben az SS-31 gyorsan javíthatja a mitokondriális bioenergetikát és morfológiát. Számos tanulmány eredményei alátámasztják az SS-31 alkalmazását a Barth-szindrómás betegek lehetséges kezelésében, különösen azokban az esetekben, amikor kardiomiopátiát diagnosztizáltak [2].
3. Hatásmechanizmus autoszomális domináns policisztás vesebetegségben (ADPKD)
A terhesség súlyosbítja a ciszták progresszióját autoszomális domináns policisztás vesebetegségben (ADPKD). Azonban a tolvaptán, az egyetlen gyógyszer, amelyet az FDA jóváhagyott a felnőtt ADPKD kezelésére, nem ajánlott terhes ADPKD-betegek számára a magzatot érintő potenciális károsodás miatt. Az SS-31 egy mitokondriumvédő tetrapeptid, amelyről megállapították, hogy javítja a vesebetegség progresszióját vemhes Pkd1RC/RC egerekben, miközben csökkenti az ERK1/2 foszforilációt és javítja a mitokondriális szuperkomplexek képződését. Ezenkívül az SS-31 átjuthat a placentán és az anyatejen, javítva az agresszív csecsemőkori policisztás vesebetegséget anélkül, hogy bármilyen megfigyelt teratogén vagy káros hatást okozna. Ezek a preklinikai vizsgálatok alátámasztják az SS-31 lehetséges klinikai vizsgálatait [5].
4. Hatásmechanizmus szívelégtelenségben
Szívelégtelenségben (HF) a mitokondriumokban negatív változások történnek. Az SS-31 pozitív hatással van az emberi szívelégtelenség mitokondriális és szuperkomplex funkcióira. Jelentősen növelheti az oxigénáramot, a komplex I-es és komplex IV-es aktivitást, valamint a szuperkomplexekhez kapcsolódó komplex IV-aktivitást a legyengült emberi szívmitokondriumokban, jelentősen javítva az emberi mitokondriális funkció elégtelenségét [6].
Egykamrai veleszületett szívbetegségben (SV CHD) szenvedő gyermekeknél a szívátültetés klinikai indikációi mitokondriális diszfunkció jelenlétére utalnak. Az SS-31 egy kardiolipint célzó pentapeptid, amely javíthatja a mitokondriális szuperkomplexek (I, III, IV) kölcsönhatását. Az SV CHD-s gyermekek szívében az SS-31 javíthatja a komplex I aktivitást és a maximális légzést (MR), ami arra utal, hogy hatását főként a mitokondriális szuperkomplexek javításán keresztül fejti ki [7].
5. Hatásmechanizmus diabetikus nephropathiában
A 2-es típusú cukorbetegség db/db egérmodelljében a diabéteszes nephropathia (DKD) a vese és a szív szuperoxidszintjének csökkenésével jár. Az SS-31 mitokondriumvédő szer (más néven MTP-131, SS-31 vagy Bendavia) jelentősen gátolja a proteinuria, a vizelet H₂O₂ és a glomeruláris mezangiális mátrix felhalmozódásának növekedését db/db egerekben, és teljesen megőrzi a vese szuperoxid termelési szintjét ezekben a egerekben. Az SS-31 emellett képes csökkenteni a renális lizokardiolipin összértékét és a fő lizokardiolipin alosztályokat db/db egerekben, és megőrizni a lizokardiolipin aciltranszferáz 1 expresszióját. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy 2-es típusú cukorbetegségben a DKD a vese és a szív fiziológiai szintjének csökkenésével jár, és a DKD1 megőrizheti az SS-3 szuperoxid-szintet, és megőrizheti az SS-3 szuperoxid-szintet. a kardiolipin remodelling szabályozása [8].
A feltételezett diagram összefoglalja az elamipretid neuroprotektív hatásait az idegi mitokondriumok minőség-ellenőrzésére.
Forrás: PubMed [1]
Melyek az SS-31 kapcsolódó alkalmazásai?
Kardiomiopátia Barth-szindrómában: A Barth-szindróma egy ritka és potenciálisan életveszélyes X-hez kötött rendellenesség, amelyet kardiomiopátia, vázizomgyengeség, növekedési retardáció és ciklikus neutropenia jellemez. A betegek csecsemőkorban nagy a halálozás kockázata, és hajlamosak kardiomiopátia kialakulására, amelyet az immunrendszer súlyos gyengülése kísér. Az SS-31 kihívásokat és lehetőségeket is kínál a Barth-szindrómás betegek kardiomiopátiájának kezelésében. Számos tanulmány eredményei alátámasztják Barth-szindrómás betegek lehetséges kezelési módjaként való alkalmazását, különösen akkor, ha kardiomiopátiát diagnosztizálnak. Tartós hatással lehet a kardiomiopátia progressziójára, és fokozatosan és szerkezetileg visszafordíthatja a bal kamra hibás átalakulását globális, sejtes és molekuláris szinten [2].
Egykamrai veleszületett szívbetegség:
A veleszületett szívbetegség a leggyakoribb születési rendellenesség, és a súlyos egykamrás veleszületett szívbetegség a csecsemők szívátültetésének fő indikációja, jelenleg nagyon kevés orvosi kezelési lehetőség áll rendelkezésre. Azt találták, hogy az egykamrás veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekek szívében mitokondriális diszfunkció van, és a mitokondriális célzott SS-31 peptid javíthatja a szív mitokondriális működését. További kutatások szükségesek ennek a gyógyszernek a szívizom működését javító és a transzplantáció előrehaladását késleltető képességét illetően [7]..
Leber-féle örökletes optikai neuropátia:
Egy tanulmány értékelte az SS-31 helyi alkalmazásának biztonságosságát, tolerálhatóságát és potenciális hatékonyságát Leber-féle örökletes optikai neuropátiában szenvedő betegek kezelésében. Az eredmények azt mutatták, hogy az SS-31-et jól tolerálták, de nem érte el az elsődleges vizuális hatékonysági végpontot. Azonban a látásfunkciók értékelése a nyílt elterjesztési időszak alatt és a post-hoc elemzés biztató javulást mutatott a központi látómező átlagos eltérésében, ami további feltárást igényel [9].
Traumás optikai neuropátia:
Azt találták, hogy az SS-31 (MTP-131), egy mitokondriumot célzó kis molekulájú tetrapeptid, a tumornekrózis faktor gátló etanercepttel kombinálva neuroprotektánsként szolgálhat a retina ganglionsejtek számára egerek látóideg-trauma után. A szubkután etanercept vagy az MTP-131 önmagában és ezek kombinációja növelheti a retina ganglionsejtek túlélési arányát, de kombinációban alkalmazva nem figyeltek meg szinergikus hatást [10].
Gerincvelő sérülés: Az SS-31 (SS-31) egy új aromás kationos peptid, amely szabadon átjut a vér-agy gáton. Tanulmányok kimutatták, hogy az SS-31 elősegíti a funkcionális helyreállítást a gerincvelő sérülése után azáltal, hogy gátolja a cPLA2 által közvetített autofág károsodást, megakadályozza a lizoszómális membrán permeabilitás növekedését és gátolja a piroptózist, és potenciális klinikai alkalmazási értéke is van [11].
Neurogyulladás és kognitív károsodás:
Idős patkányokban a lipopoliszacharid szisztémás gyulladást és ideggyulladást válthat ki, az SS-31 pedig kezelésre használható. Tanulmányok kimutatták, hogy a hippokampusz neuroinflammációjának gátlása nemcsak csökkentheti a gyulladásos választ a hippocampusban, hanem javíthatja az agy funkcionális összeköttetését is a hippokampuszhoz kapcsolódó régiókban. Az SS-31-gyel végzett korai gyulladáscsökkentő kezelés tartósan csökkenti a lipopoliszacharidok által kiváltott ideggyulladás hatását [12].
Autoszomális domináns policisztás vesebetegség:
A terhesség súlyosbítja a ciszták progresszióját autoszomális domináns policisztás vesebetegségben. Azt találták, hogy az SS-31 mitokondriumvédő tetrapeptid javíthatja a vesebetegség progresszióját vemhes Pkd1^{RC/RC} egerekben, miközben csökkenti az ERK1/2 foszforilációt és javítja a mitokondriális szuperkomplexek képződését. Az SS-31 képes átjutni a placentán és az anyatejen, javítva a súlyos csecsemőkori policisztás vesebetegséget, anélkül, hogy teratogén vagy káros hatásokat okozna [5].
Neurodegeneratív betegségek:
Az SS-31 egy mitokondriális célzott kis molekulájú tetrapeptid, amely terápiás hatást és biztonságot mutatott különféle mitokondriális eredetű betegségekben. A neurodegeneratív betegségekben az SS-31 fokozhatja a mitokondriális légzést, aktiválhatja a neuronális mitokondriális biogenezist a mitokondriális biogenezis szabályozóin és transzlokátor faktorokon keresztül, fokozhatja a mitokondriális fúziót, gátolja a mitokondriális hasadást, növeli a mitofagiát, csökkenti a neuronális oxidatív stresszt, az ideggyulladást és az apoptózist, megakadályozza a neurotoxikus fehérjék felhalmozódását, fokozza a neuronális sejtfelhalmozódást. utak. Ezért az SS-31 megakadályozhatja a neurodegeneratív betegségek progresszióját azáltal, hogy fokozza a mitokondriális légzést, a biogenezist, a fúziót és a neuronális túlélési útvonalakat, valamint gátolja a mitokondriális hasadást, az oxidatív stresszt, az ideggyulladást, a toxikus fehérjék felhalmozódását és az idegsejtek apoptózisát [1].
Szarkopénia: Azt találták, hogy 8 hetes SS-31 kezelés részben visszafordíthatja az idős nőstény egerek vázizomzatában a fehérjefoszforiláció életkorral összefüggő változásait, ami összhangban van a vázizomzat működésének javulásával és a protein S-glutationilációban bekövetkezett változások helyreállításával [13].
Mitokondriális célzott gyógyszerként az SS-31 innovatív stratégiát kínál a mitokondriális betegségek kezelésére. A mitokondriumok szerkezetének és funkcióinak védelmével klinikai értéket mutatott az olyan betegségekben, mint az LHON és a Barth-szindróma, különösen az akut optikai neuropátiában mutatott jelentős hatékonyságot. Terápiás hatással van a mitokondriális diszfunkcióval összefüggő különféle betegségekre, mint például a szívelégtelenség és a neurodegeneratív betegségek, valamint enyhítheti a tüneteket és késleltetheti a betegség progresszióját.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Daneshgar N befolyásos tudós az akadémiai közösségben, és tudományos karrierje szorosan kapcsolódik az Iowai Egyetemhez és az Oregon Állami Egyetemhez. Kutatási területei kiterjedtek és mélyrehatóak, számos tudományágat lefednek, mint például a geriátria és gerontológia, a szív- és érrendszer és a kardiológia, a biokémia és molekuláris biológia, a sejtbiológia és az onkológia. A geriátria és gerontológia területén a Daneshgar N elkötelezte magát az öregedés biológiai mechanizmusainak feltárása és az öregedéssel összefüggő betegségek hatékony beavatkozásai mellett, remélve, hogy kutatások révén javíthatja az idősek életminőségét és egészségi szintjét.
A szív- és érrendszer és a kardiológia vonatkozásában mélyreható kutatásokat végez a szív- és érrendszeri betegségek patogenezisében, diagnosztikai módszereiben és kezelési stratégiáiban, hozzájárulva a szív- és érrendszeri betegségek megelőzéséhez és kezeléséhez. A biokémia és molekuláris biológia területén a biomolekulák szerkezetére, működésére, kölcsönhatásaira fókuszál, molekuláris szinten tárja fel az élettevékenységek rejtelmeit, és elméleti alapot ad a betegségek megértéséhez és kezeléséhez. A sejtbiológia területén a Daneshgar N a sejtek szerkezetére, működésére és élettevékenységének törvényszerűségeire összpontosít, olyan kulcsfontosságú folyamatokat tanulmányozva, mint a sejtjelátvitel és a sejtciklus szabályozása, fontos támpontokat adva a betegségek sejtmechanizmusainak tanulmányozásához. Az onkológia területén elkötelezett a daganatok előfordulásának és fejlődési mechanizmusainak kutatása, valamint a daganatok diagnosztizálása és kezelése, a korai felismerési markerek és a daganatok új terápiás célpontjainak feltárása, új reményt hozva a daganatos betegek számára. A Daneshgar N szerepel az idézet hivatkozásában [5].
