SS31 10 мг

▎ SS-31 құрылымы

Дереккөз: PubChem

Тізбек: RXKF Молекулалық формула: C 32H 49N 9O5 Молекулалық салмағы: 639,8 г/моль CAS нөмірі: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Синонимдер: Эламипретид

▎ SS-31 Зерттеу

SS-31 зерттеуінің негізі қандай?

SS-31 суда еритін, ароматты катионды, митохондрияға бағытталған тетрапептид (Sabbah HN, 2022). Оның бірегей химиялық құрылымы оған оңай еніп, ішкі митохондриялық мембранаға уақытша локализациялауға мүмкіндік береді. Атап айтқанда, ол ішкі митохондриялық мембрананың негізгі құрамдас бөлігі болып табылатын кардиолипинмен байланыса алады, осылайша митохондриялық функцияны жақсартуға әсер етеді.

Бұл ерекше химиялық құрылым оны әртүрлі ауруларды емдеуде қолдануға негіз береді. Көптеген аурулар митохондриялық дисфункциямен байланысты, мысалы, Барт синдромы, жүрек жеткіліксіздігі, нейродегенеративті аурулар және т.б. Митохондриялар жасушалық энергияны өндіруде, тотығу стрессін реттеуде және басқа аспектілерде шешуші рөл атқарады. Митохондриялық функция бұзылған кезде, бұл жасушалық энергияның жеткіліксіздігі, тотығу стрессінің жоғарылауы және нейроинфламация сияқты мәселелерге әкелуі мүмкін, бұл өз кезегінде әртүрлі ауруларды тудырады.

SS-31 зерттеуі мен дамуы осы митохондриялық байланысты ауруларға, митохондриялық функцияны жақсарту және пациенттердің өмір сүру сапасы мен өмір сүру деңгейін арттыру арқылы ауру белгілерін жеңілдетуге бағытталған. Митохондриялық биология бойынша үздіксіз терең зерттеулердің арқасында адамдар аурулардың пайда болуы мен дамуындағы митохондриялардың маңыздылығын біртіндеп мойындады.

Зерттеушілер митохондриялық дисфункция әртүрлі аурулардың патофизиологиялық процестерімен тығыз байланысты екенін анықтады. Мысалы, нейродегенеративті ауруларда нейрондық митохондриялық дисфункция, созылмалы нейроинфламация, улы ақуыздардың жиналуы және нейрондық апоптоз ^{[1] сияқты мәселелер бар} . Клиникалық зерттеулерге кіріспес бұрын SS-31 кең клиникаға дейінгі зерттеулерден өтті. Бұл зерттеулер препараттың қауіпсіздігін, тиімділігін және фармакокинетикалық қасиеттерін бағалау үшін жасуша үлгілері мен жануарлар үлгілерінде жүргізілген эксперименттерді қамтыды. Мысалы, Барт синдромын зерттеуде SS-31 индукцияланған плюрипотентті дің жасушаларының модельдерінде митохондриялық биоэнергетика мен морфологияны жылдам жақсарту мүмкіндігін көрсетті ^[2].

Нейродегенеративті ауруларға арналған зерттеулерде SS-31 көптеген жануарлар үлгілерінде нейропротекторлық әсерлерін көрсетті, соның ішінде митохондриялық тыныс алуды жақсарту, нейроинфляцияны тежеу ​​және улы ақуыздардың жиналуын болдырмау ^[1] . SS-31 әртүрлі ауруларды қамтитын бірнеше клиникалық зерттеулерге қатысты.

Жүрек жеткіліксіздігін емдеуде рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынақ SS-31 бір реттік инфузиясының қауіпсіз және жақсы төзімді екенін және SS-31 жоғары дозасы жүрек жеткіліксіздігін емдеудегі оның әлеуетті рөлін қолдайтын сол жақ қарынша көлемін жақсарта алатынын көрсетті ^[3].

Әр түрлі ауру үлгілерінде SS-31 әсер етуінің нақты механизмдері қандай?

1. Геморрагиялық шок және аорта баллонының окклюзия моделіндегі әсер ету механизмі

Геморрагиялық шок пен аорта шарының окклюзиясынан (REBOA) туындаған ишемия-реперфузиялық зақымдану (IRI) моделінде митохондриялық зақымдану орталық рөл атқарады. SS-31 кристаллоидты сұйықтыққа сұранысты азайтып, бүйрек пен жүректі қорғай алады. Атап айтқанда, ол қан сарысуындағы креатинин, тропонин және интерлейкин-6 концентрацияларын төмендетуі мүмкін, бірақ ол плазмадағы лактаттың соңғы концентрациясына әсер етпейді. SS-31 митохондрияларды қорғау арқылы IRI-ны жеңілдетуі мүмкін, қан кетуден кейін IRI-мен ауыратын науқастар үшін емдеудің жаңа жолдарын ашады ^[4].

2. Барт синдромындағы әсер ету механизмі

Барт синдромы – кардиомиопатиямен, қаңқа бұлшықетінің әлсіздігімен, өсудің тежелуімен және циклдік нейтропениямен сипатталатын сирек кездесетін Х-тәрізді ауру. SS-31 суда еритін, хош иісті катионды, митохондрияға бағытталған тетрапептид болып табылады, ол сыртқы митохондриялық мембранаға еніп, кардиолипинмен байланыса алады. Ол энергия өндірісін жақсарту және реактивті оттегі түрлерінің шамадан тыс түзілуін тежеу ​​арқылы жасуша денсаулығын жақсартады, осылайша тотығу стрессін азайтады. Барт синдромының индукцияланған плюрипотентті дің жасушаларында және балалық шақтағы кардиомиопатиямен сипатталатын басқа генетикалық байланысты ауруларда SS-31 митохондриялық биоэнергетика мен морфологияны жылдам жақсарта алады. Көптеген зерттеулердің нәтижелері SS-31-ді Барт синдромы бар емделушілерге, әсіресе кардиомиопатия диагнозы қойылған жағдайларда әлеуетті емдеу ретінде қолдануды қолдайды ^[2].

3. Бүйректің аутосомды-доминантты поликистоздық ауруындағы (БДПҚА) әсер ету механизмі.

Жүктілік бүйректің аутосомды-доминантты поликистоздық ауруында (БДПБ) кисталардың дамуын күшейтеді деп саналады. Дегенмен, толваптан, FDA ересек ADPKD үшін мақұлдаған жалғыз препарат, ұрыққа ықтимал зиянға байланысты жүкті ADPKD пациенттеріне ұсынылмайды. SS-31 – жүкті Pkd1RC/RC тышқандарындағы бүйрек ауруларының дамуын жақсартатын, сонымен бірге ERK1/2 фосфорлануын төмендететін және митохондрия суперкомплекстерінің түзілуін жақсартатын митохондрияны қорғайтын тетрапептид. Сонымен қатар, SS-31 плацента мен емшек сүтінен өтіп, кез келген тератогендік немесе зиянды әсерлерсіз агрессивті нәрестенің поликистоздық бүйрек ауруын жақсартады. Бұл клиникаға дейінгі зерттеулер SS-31 ^{[5] ықтимал клиникалық сынақтарын қолдайды.}.

4. Жүрек жеткіліксіздігі кезіндегі әсер ету механизмі

Жүрек жеткіліксіздігінде (ЖЖ) митохондрияларда жағымсыз өзгерістер орын алатыны белгілі. SS-31 адамның жүрек жеткіліксіздігінің митохондриялық және суперкомплексті функцияларына оң әсер етеді. Ол оттегі ағынын, күрделі I және күрделі IV белсенділікті және адамның әлсіреген жүрек митохондрияларындағы суперкомплекстермен байланысты күрделі IV белсенділікті айтарлықтай арттыра отырып, адамның митохондриялық функциясының бұзылуын айтарлықтай жақсартады ^[6].

Бір қарыншаның туа біткен жүрек ақауы бар балаларда жүрек трансплантациясының клиникалық көрсеткіштері митохондриялық дисфункцияның болуын болжайды. SS-31 - митохондриялық суперкомплекстердің (I, III, IV кешені) өзара әрекеттесуін жақсарта алатын кардиолипинге бағытталған пентапептид. SV CHD бар балалардың жүрегінде SS-31 кешенді I белсенділікті және максималды тыныс алуды (MR) жақсарта алады, бұл негізінен оның әсерін митохондриялық суперкомплекстерді жақсарту арқылы көрсетеді ^[7].

5. Диабеттік нефропатиядағы әсер ету механизмі

2 типті қант диабетінің db/db тінтуір үлгісінде диабеттік нефропатия (DKD) бүйрек және жүрек супероксид деңгейінің төмендеуімен байланысты. Митохондрияны қорғайтын агент SS-31 (сонымен қатар MTP-131, SS-31 немесе Bendavia ретінде белгілі) db/db тышқандардағы протеинурия, несептегі H₂O₂ және шумақтық мезангиалды матрицаның жиналуын айтарлықтай тежей алады және бүйрек супероксидтерінде осы деңгейлерді толығымен сақтай алады. SS-31 сонымен қатар тышқандардағы жалпы бүйрек лизокардиолипинін және негізгі лизокардиолипин қосалқы кластарын азайтып, лизокардиолипин ацилтрансфераза 1 экспрессиясын сақтай алады. Бұл нәтижелер 2 типті қант диабетінде DKD бүйрек және жүрек супероксид деңгейінің төмендеуімен байланысты екенін көрсетеді және DSS-31 супероксидінің суперрезервтерінен қорғай алады. кардиолипинді қайта құруды реттеу арқылы ^[8].

Гипотеза диаграммасы эламипретидтің нейрондық митохондрия сапасын бақылауға нейропротекторлық әсерін қорытындылайды.

Дереккөз: PubMed ^[1]

SS-31-нің қандай қосымшалары бар?

Барт синдромындағы кардиомиопатия: Барт синдромы – кардиомиопатиямен, қаңқа бұлшықетінің әлсіздігімен, өсудің тежелуімен және циклдік нейтропениямен сипатталатын сирек кездесетін және өмірге ықтимал қауіп төндіретін X-байланысты ауру. Пациенттер нәресте кезіндегі өлім қаупі жоғары және иммундық жүйенің қатты әлсіреуімен жүретін кардиомиопатияның дамуына бейім. SS-31 Барт синдромы бар науқастарда кардиомиопатияны емдеу үшін қиындықтар мен мүмкіндіктерді ұсынады. Көптеген зерттеулердің нәтижелері оны Барт синдромы бар емделушілер үшін, әсіресе кардиомиопатия диагнозы қойылған кезде әлеуетті емдеу ретінде қолдануды қолдайды. Ол кардиомиопатияның өршуіне тұрақты әсер етуі мүмкін және жаһандық, жасушалық және молекулалық деңгейде бұзылған сол жақ қарыншаның қайта құрылуын біртіндеп және құрылымдық түрде кері қайтаруы мүмкін ^[2].

Бір қарыншаның туа біткен жүрек ақауы: 

Туа біткен жүрек ақауы ең көп тараған туа біткен ақау болып табылады және ауыр бір қарыншалық туа біткен жүрек ауруы нәресте жүрегін трансплантациялаудың негізгі көрсеткіші болып табылады, қазіргі уақытта медициналық емдеудің өте аз нұсқалары бар. Бір қарыншалы туа біткен жүрек ақауы бар балалардың жүрегінде митохондриялық дисфункция бар екені анықталды, ал митохондрияға бағытталған пептид SS-31 жүректің митохондриялық қызметін жақсарта алады. Бұл препараттың миокард қызметін жақсарту және трансплантацияның дамуын баяулату қабілеті туралы қосымша зерттеулер қажет ^[7].

Лебердің тұқым қуалайтын оптикалық нейропатиясы: 

Зерттеу Лебердің тұқым қуалайтын оптикалық нейропатиясы бар науқастарды емдеуде SS-31 жергілікті қолданудың қауіпсіздігін, төзімділігін және ықтимал тиімділігін бағалады. Нәтижелер SS-31 жақсы төзімді екенін көрсетті, бірақ бастапқы көрнекі тиімділіктің соңғы нүктесіне жете алмады. Дегенмен, ашық белгілерді ұзарту кезеңінде визуалды функцияны бағалау және кейінгі талдау орталық көру өрісінің орташа ауытқуында жігерлендіретін жақсартуларды көрсетті, бұл әрі қарай зерттеуді қажет етеді ^[9].

Травматикалық оптикалық нейропатия: 

Митохондрияға бағытталған шағын молекулалы тетрапептид SS-31 (MTP-131) ісік некрозының факторы этанерцепті ингибиторымен бірге қолданғанда тышқандардың көру нерві жарақатынан кейін торлы ганглион жасушалары үшін нейропротектор ретінде қызмет ете алатыны анықталды. Тері астындағы этанерцепт немесе MTP-131 бір ғана және олардың комбинациясы ретинальды ганглион жасушаларының өмір сүру жылдамдығын арттыруы мүмкін, бірақ оларды біріктіріп қолданғанда синергиялық әсер байқалмады ^[10].

Жұлынның жарақаты: SS-31 (SS-31) гематоэнцефалдық бөгет арқылы еркін өте алатын жаңа хош иісті катионды пептид болып табылады. Зерттеулер көрсеткендей, SS-31 жұлын жарақатынан кейін функционалдық қалпына келтіруге ықпал етеді, cPLA2 арқылы аутофагиялық зақымдануды тежеу, лизосомалық мембрана өткізгіштігінің жоғарылауын болдырмау және пироптозды тежеу ​​және оның ықтимал клиникалық қолдану мәні бар ^[11].

Нейрондық қабыну және когнитивті бұзылулар: 

Қартайған егеуқұйрықтарда липополисахарид жүйелі қабынуды және нейроиндуцияны тудыруы мүмкін, ал SS-31 емдеу үшін қолданылуы мүмкін. Зерттеулер көрсеткендей, гиппокамптың нейроинфламациясын тежеу ​​гиппокамптағы қабыну реакциясын азайтып қана қоймай, сонымен қатар гиппокамппен байланысты аймақтардағы мидың функционалдық байланысын жақсартады. SS-31 қабынуға қарсы ерте емдеу липополисахаридтер тудыратын нейроинфламация әсерін азайтуға тұрақты әсер етеді ^[12].

Аутосомды-доминантты поликистозды бүйрек ауруы: 

Жүктілік бүйректің аутосомды-доминантты поликистоздық ауруында кисталардың дамуын күшейтеді деп саналады. Митохондрияларды қорғайтын тетрапептид SS-31 жүкті Pkd1^{RC/RC} тышқандарындағы бүйрек ауруларының өршуін жақсарта алатыны анықталды, сонымен бірге ERK1/2 фосфорлануын азайтады және митохондриялық суперкомплекстердің түзілуін жақсартады. SS-31 плацента мен емшек сүтінен өтіп, кез келген тератогендік немесе зиянды әсерлерсіз ауыр нәрестелердің поликистоздық ауруын жақсартады ^[5].

Нейродегенеративті аурулар: 

SS-31 — митохондрияға бағытталған, әртүрлі митохондрияға байланысты ауруларда емдік әсерлері мен қауіпсіздігін көрсеткен шағын молекулалы тетрапептид. Нейродегенеративті ауруларда SS-31 митохондриялық тыныс алуды күшейтеді, митохондриялық биогенез реттегіштері мен транслокатор факторлары арқылы нейрондық митохондриялық биогенезді белсендіреді, митохондриялық синтезді күшейтеді, митохондриялық ыдырауды тежейді, митофагияны жоғарылатады, нейрондық тотығуды және стрессті төмендетеді токсикалық ақуыздар, нейрондық апоптозды болдырмайды және нейрондардың өмір сүру жолдарын жақсартады. Сондықтан SS-31 митохондриялық тыныс алуды, биогенезді, синтезді және нейрондық өмір сүру жолдарын жақсарту арқылы, сондай-ақ митохондрияның бөлінуін, тотығу стрессін, нейроинфламацияны, токсикалық ақуыздардың жиналуын және нейрондық ^{[1] попттардың жиналуын тежеу ​​арқылы нейродегенеративті аурулардың дамуын болдырмауы мүмкін.}.

Саркопения: SS-31-мен 8 апталық емдеу қарт аналық тышқандардың қаңқа бұлшықеттеріндегі ақуыз фосфорлануындағы жасқа байланысты өзгерістерді ішінара қалпына келтіре алатыны анықталды, бұл қаңқа бұлшықеттерінің функциясының жақсаруына және ақуыз S-глутатионилденуі өзгерістерінің қалпына келуіне сәйкес келеді ^[13].

Митохондрияға бағытталған препарат ретінде SS-31 митохондриялық ауруларды емдеудің инновациялық стратегиясын ұсынады. Митохондриялардың құрылымы мен қызметін қорғай отырып, ол LHON және Барт синдромы сияқты ауруларда клиникалық құндылығын көрсетті, әсіресе жедел оптикалық нейропатияда айтарлықтай тиімділікті көрсетті. Ол митохондриялық дисфункциямен байланысты әртүрлі ауруларға, мысалы, жүрек жеткіліксіздігі мен нейродегенеративті ауруларға емдік әсер етеді және симптомдарды жеңілдетеді және аурудың дамуын кешіктіреді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Данешгар Н академиялық қоғамдастықтағы ықпалды ғалым және оның академиялық мансабы Айова университетімен және Орегон мемлекеттік университетімен тығыз байланысты. Оның зерттеу салалары гериатрия және геронтология, жүрек-қантамыр жүйесі және кардиология, биохимия және молекулалық биология, жасуша биологиясы және онкология сияқты көптеген пәндерді қамтитын ауқымды және терең. Гериатрия және геронтология саласында Данешгар Н қартаюдың биологиялық механизмдерін және қартаюға байланысты ауруларға тиімді араласуды зерттеуге ұмтылады, зерттеулер арқылы қарттардың өмір сүру сапасы мен денсаулық деңгейін жақсартуға үміттенеді.

Жүрек-қантамыр жүйесі және кардиология аспектісінде жүрек-қантамыр ауруларының патогенезі, диагностикалық әдістері және емдеу стратегиялары бойынша терең зерттеулер жүргізіп, жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу мен емдеуге үлес қосады. Биохимия және молекулалық биология саласында ол биомолекулалардың құрылымына, қызметі мен өзара әрекеттестігіне тоқталып, молекулалық деңгейде тіршілік әрекетінің құпиясын ашып, ауруларды түсіну мен емдеудің теориялық негізін береді. Жасушалық биология саласында Данешгар Н жасушалардың құрылымына, функциясына және тіршілік әрекетінің заңдарына назар аударады, жасуша сигналын беру және жасушалық циклды реттеу сияқты негізгі процестерді зерттейді, аурулардың жасушалық механизмдерін зерттеу үшін маңызды кеңестер береді. Онкология саласында ол ісіктердің пайда болуы мен даму механизмдерін, сондай-ақ ісіктерді диагностикалау мен емдеуді, ісіктерді ерте анықтау маркерлерін және жаңа терапевтік мақсаттарды зерттеп, ісікпен ауыратын науқастарға жаңа үмітпен қарайды. Дәнешғар Н сілтемеде [5] келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Нху НТ, Сяо С, Лю Ю және т.б. Нейродегенерациядағы шағын митохондриялық мақсатты тетрапептид эламипретидінің нейропротекторлық әсерлері [J]. Интегративті нейробиологиядағы шекаралар, 2022,15.DOI:10.3389/fnint.2021.747901.

[2] Sabbah H N. Барт синдромы кардиомиопатиясына арналған Эламипретид: сәтсіз электр желісін біртіндеп қалпына келтіру[J]. Жүрек жеткіліксіздігі туралы шолулар, 2022,27(5):1911-1923.DOI:10.1007/s10741-021-10177-8.

[3] Daubert MA, Yow E, Dunn G, т.б. Жүрек жеткіліксіздігін емдеудегі жаңа митохондрияға бағытталған пептид Эламипретидтің рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынағы [J]. Циркуляция-жүрек жеткіліксіздігі, 2017,10(12).DOI:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004389.

[4] Пател Н, Джонсон М.А., Вапниарский Н, т.б. Эламипретид геморрагиялық шок [J] шошқа үлгісінде ишемия-реперфузиялық зақымдануды жеңілдетеді. Ғылыми есептер, 2023,13(1).DOI:10.1038/s41598-023-31374-5.

[5] Daneshgar N, Liang P, Lan RS және т.б. Жүктілік кезіндегі эламипретидпен емдеу PKD1 мутациялары бар ана мен жаңа туған тышқандардағы поликистозды бүйрек ауруының дамуын жақсартады[J]. Бүйрек халықаралық, 2022,101(5):906-911.DOI:10.1016/j.kint.2021.12.006.

[6] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, т.б. Эламипретид адам жүрегіндегі митохондриялық функцияны жақсартады[J]. Jacc-Basic to Translational Science, 2019,4(2):147-157.DOI:10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[7] Гарсиа А, Джоншер Р, Спарагна Г, т.б. Эламипретид бір қарыншалы жүрек ауруы бар балаларда жүрек митохондриялық қызметін жақсартады[J]. Жүрек жеткіліксіздігі журналы, 2023,29(4):661.

[8] Miyamoto S, Zhang G, Hall D, т.б. Эламипретидпен (MTP-131) митохондриялық супероксид деңгейін қалпына келтіру db/db тышқандарды диабеттік бүйрек ауруларының өршуінен қорғайды.[J]. Биологиялық химия журналы, 2020,295(21):7249-7260.DOI:10.1074/jbc.RA119.011110.

[9] Karanjia R, Coupland SG, Garcia M, т.б. Эламипретид (MTP-131) Лебердің тұқым қуалайтын оптикалық нейропатиясын емдеуге арналған жергілікті офтальмологиялық ерітінді[J]. Тергеу офтальмологиясы және визуалды ғылым, 2019,60(9).

[10] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, т.б. Жедел жағдайда травматикалық оптикалық нейропатия үшін ісік некрозының факторын тежеуге қосымша ретінде эламипретидпен (MTP-131) митохондриялық мақсатты терапия[J]. Эксперименттік көзді зерттеу, 2020,199.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[11] Чжан Х, Чен Ы, Ли Ф және т.б. Эламипретид cPLA2-индукцияланған лизосомалық мембрананың өткізгіштігін [J] тежеу ​​арқылы жарақаттанған жұлынның пироптозын жеңілдетеді. Neuroinflammation журналы, 2023,20(1).DOI:10.1186/s12974-023-02690-4.

[12] Лю Ю, Фу Х, Ву Ы, т.б. Эламипретид (SS-31) қартайған егеуқұйрықтардағы липополисахаридпен индукцияланған ұзаққа созылған нейроинфламациядан кейін гиппокамптағы және басқа байланысты аймақтардағы функционалдық байланысты жақсартады[J]. Қартаю неврологиясындағы шекаралар, 2021,13.DOI:10.3389/fnagi.2021.600484.

[13] Campbell MD, Martin-Perez M, Egertson JD, т.б. Эламипретидтің қарт әйел тышқандарындағы қаңқа бұлшықетінің фосфопротеомына әсері [J]. Geroscience, 2022,44(6):2913-2924.DOI:10.1007/s11357-022-00679-0.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.