|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ SS-31 struktura
Izvor: PubChem |
Redoslijed: RXKF Molekularna formula: C 32H 49N 9O5 Molekularna težina: 639,8 g/mol CAS broj: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonimi: Elamipretid |
▎ Istraživanje SS-31
Koja je pozadina istraživanja SS-31?
SS-31 je vodotopiv, aromatični kationski tetrapeptid usmjeren na mitohondrije (Sabbah HN, 2022). Njegova jedinstvena hemijska struktura omogućava mu da lako prodre i da se privremeno lokalizuje na unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani. Konkretno, može se vezati za kardiolipin, glavnu komponentu unutrašnje mitohondrijalne membrane, čime se postiže učinak poboljšanja mitohondrijalne funkcije.
Ova karakteristična hemijska struktura daje osnovu za njenu primenu u liječenju različitih bolesti. Mnoge bolesti su povezane sa mitohondrijskom disfunkcijom, kao što je Barthov sindrom, zatajenje srca, neurodegenerativne bolesti, itd. Mitohondrije igraju ključnu ulogu u proizvodnji ćelijske energije, regulaciji oksidativnog stresa i drugim aspektima. Kada je funkcija mitohondrija poremećena, to može dovesti do problema kao što su nedovoljna stanična energija, povećan oksidativni stres i neuroinflamacija, što zauzvrat izaziva razne bolesti.
Istraživanje i razvoj SS-31 ima za cilj ciljanje ovih bolesti povezanih s mitohondrijama, ublažavanje simptoma bolesti poboljšanjem funkcije mitohondrija i poboljšanjem kvalitete života i stope preživljavanja pacijenata. Uz kontinuirano dubinsko istraživanje mitohondrijalne biologije, ljudi su postepeno prepoznavali važnost mitohondrija u nastanku i razvoju bolesti.
Istraživači su otkrili da je mitohondrijska disfunkcija usko povezana s patofiziološkim procesima različitih bolesti. Na primjer, kod neurodegenerativnih bolesti postoje problemi kao što su neuronska mitohondrijska disfunkcija, kronična neuroinflamacija, nakupljanje toksičnih proteina i neuronska apoptoza [1] . Prije nego što je ušao u klinička istraživanja, SS-31 je prošao opsežne pretkliničke studije. Ove studije su uključivale eksperimente sprovedene na modelima ćelija i životinjskim modelima kako bi se procenila bezbednost, efikasnost i farmakokinetička svojstva leka. Na primjer, u proučavanju Barthovog sindroma, SS-31 je pokazao sposobnost brzog poboljšanja bioenergetike i morfologije mitohondrija u induciranim pluripotentnim modelima matičnih stanica [2].
U istraživanju neurodegenerativnih bolesti, SS-31 je pokazao neuroprotektivne efekte na više životinjskih modela, uključujući poboljšanje mitohondrijalnog disanja, inhibiranje neuroinflamacije i sprečavanje nagomilavanja toksičnih proteina [1] . SS-31 je već bio uključen u nekoliko kliničkih studija koje pokrivaju različite oblasti bolesti.
U liječenju srčane insuficijencije, randomizirano, placebo kontrolirano ispitivanje pokazalo je da je jedna infuzija SS-31 sigurna i da se dobro podnosi, a visoka doza SS-31 može poboljšati volumen lijeve komore, podržavajući njegovu potencijalnu ulogu u liječenju zatajenja srca [3].
Koji su specifični mehanizmi djelovanja SS-31 u različitim modelima bolesti?
1. Mehanizam djelovanja u modelu hemoragičnog šoka i aortne balon okluzije
U modelu ishemijsko-reperfuzijske ozljede (IRI) uzrokovane hemoragičnim šokom i okluzijom aorte balona (REBOA), oštećenje mitohondrija ima središnju ulogu. SS-31 može smanjiti potražnju za kristaloidnom tekućinom i zaštititi bubrege i srce. Konkretno, može smanjiti koncentraciju serumskog kreatinina, troponina i interleukina-6, ali nema utjecaja na konačnu koncentraciju laktata u plazmi. SS-31 može ublažiti IRI tako što štiti mitohondrije, otvarajući nove mogućnosti liječenja za pacijente koji pate od IRI nakon krvarenja [4].
2. Mehanizam djelovanja kod Barthovog sindroma
Barthov sindrom je rijedak poremećaj povezan s X-om koji karakterizira kardiomiopatija, slabost skeletnih mišića, usporavanje rasta i ciklička neutropenija. SS-31 je u vodi topiv, aromatični kationski tetrapeptid usmjeren na mitohondrije koji može prodrijeti kroz vanjsku mitohondrijalnu membranu i vezati se za kardiolipin. Promoviše zdravlje stanica poboljšavajući proizvodnju energije i inhibirajući prekomjerno stvaranje reaktivnih vrsta kisika, čime se smanjuje oksidativni stres. U induciranim pluripotentnim matičnim ćelijama Barthovog sindroma i drugih genetski povezanih bolesti koje karakterizira dječja kardiomiopatija, SS-31 može brzo poboljšati mitohondrijsku bioenergetiku i morfologiju. Rezultati višestrukih studija podržavaju upotrebu SS-31 kao potencijalnog tretmana za pacijente s Barthovim sindromom, posebno u slučajevima kada je dijagnosticirana kardiomiopatija [2].
3. Mehanizam djelovanja kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD)
Smatra se da trudnoća pogoršava napredovanje cista kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD). Međutim, tolvaptan, jedini lijek koji je FDA odobrila za odrasle ADPKD, ne preporučuje se trudnicama ADPKD zbog potencijalne štete za fetus. SS-31 je tetrapeptid koji štiti mitohondrije za koji je utvrđeno da poboljšava progresiju bubrežne bolesti kod trudnih Pkd1RC/RC miševa, dok smanjuje fosforilaciju ERK1/2 i poboljšava formiranje mitohondrijskih superkompleksa. Osim toga, SS-31 može proći kroz placentu i majčino mlijeko, poboljšavajući agresivnu infantilnu policističnu bolest bubrega bez uočenih teratogenih ili štetnih efekata. Ove pretkliničke studije podržavaju potencijalna klinička ispitivanja SS-31 [5].
4. Mehanizam djelovanja kod srčane insuficijencije
Kod zatajenja srca (HF), poznato je da se javljaju negativne promjene u mitohondrijima. SS-31 ima pozitivan uticaj na mitohondrijalne i superkompleksne funkcije ljudskog zatajenja srca. Može značajno povećati protok kisika, aktivnosti kompleksa I i kompleksa IV i aktivnost kompleksa IV povezanu sa superkompleksima u oslabljenim mitohondrijama ljudskog srca, značajno poboljšavajući neuspjeh ljudske mitohondrijske funkcije [6].
Kod djece s jednokomornom kongenitalnom srčanom bolešću (SV CHD), kliničke indikacije za transplantaciju srca ukazuju na prisustvo mitohondrijalne disfunkcije. SS-31 je pentapeptid koji cilja na kardiolipin koji može poboljšati interakciju mitohondrijskih superkompleksa (kompleks I, III, IV). U srcima djece sa SV CHD, SS-31 može poboljšati aktivnost kompleksa I i maksimalno disanje (MR), što sugerira da svoj učinak uglavnom ostvaruje poboljšanjem mitohondrijalnih superkompleksa [7].
5. Mehanizam djelovanja kod dijabetičke nefropatije
U db/db mišjem modelu dijabetesa tipa 2, dijabetička nefropatija (DKD) je povezana sa smanjenjem nivoa superoksida u bubrezima i srcu. Sredstvo za zaštitu mitohondrija SS-31 (također poznato kao MTP-131, SS-31 ili Bendavia) može značajno inhibirati povećanje proteinurije, urinarnog H₂O₂ i akumulacije glomerularnog mezangijalnog matriksa kod db/db miševa i potpuno očuvati nivoe proizvodnje bubrežnih superoksida kod ovih miševa. SS-31 također može smanjiti ukupni bubrežni lizokardiolipin i glavne podklase lizokardiolipina kod db/db miševa, te očuvati ekspresiju lizokardiolipin aciltransferaze 1. Ovi rezultati pokazuju da je kod dijabetesa tipa 2, DKD povezan sa smanjenjem bubrežnih i srčanih podklasa superoksida u bubrezima i srca od fizioloških nivoa DK-3-D superoksida i može zaštititi nivoe superoksida SS-31 i zaštititi SS-3. regulacija remodeliranja kardiolipina [8].
Hipotetski dijagram sažima neuroprotektivne efekte elamipretida na kontrolu kvaliteta neuralnih mitohondrija.
Izvor:PubMed [1]
Koje su srodne primjene SS-31?
Kardiomiopatija kod Barthovog sindroma: Bartov sindrom je rijedak i potencijalno opasan po život X-vezan poremećaj karakteriziran kardiomiopatijom, slabošću skeletnih mišića, zaostajanjem u rastu i cikličkom neutropenijom. Pacijenti imaju visok rizik od smrti u djetinjstvu i skloni su razvoju kardiomiopatije praćene teškim slabljenjem imunološkog sistema. SS-31 predstavlja izazove i mogućnosti za liječenje kardiomiopatije kod pacijenata sa Barthovim sindromom. Rezultati višestrukih studija podržavaju njegovu upotrebu kao potencijalnog tretmana za pacijente s Barthovim sindromom, posebno kada se dijagnosticira kardiomiopatija. Može imati trajni utjecaj na progresiju kardiomiopatije i postupno i strukturno preokrenuti remodeliranje pokvarene lijeve komore na globalnom, ćelijskom i molekularnom nivou [2].
Urođena srčana bolest jedne komore:
Kongenitalna srčana bolest je najčešća urođena mana, a teška urođena srčana bolest jedne komore je glavna indikacija za transplantaciju srca novorođenčadi, s vrlo malo dostupnih mogućnosti liječenja. Utvrđeno je da postoji mitohondrijska disfunkcija u srcima djece s urođenom srčanom bolešću jedne komore, a peptid SS-31 usmjeren na mitohondrije može poboljšati mitohondrijsku funkciju srca. Neophodna su dalja istraživanja o sposobnosti ovog lijeka da poboljša funkciju miokarda i odgodi progresiju transplantacije [7].
Leberova nasljedna optička neuropatija:
Studija je procijenila sigurnost, podnošljivost i potencijalnu efikasnost lokalne upotrebe SS-31 u liječenju pacijenata s Leberovom nasljednom optičkom neuropatijom. Rezultati su pokazali da se SS-31 dobro podnosi, ali nije dostigao primarnu krajnju tačku vizuelne efikasnosti. Međutim, evaluacija vizuelne funkcije tokom otvorenog perioda produženja i post-hoc analiza pokazali su ohrabrujuća poboljšanja u srednjoj devijaciji centralnog vidnog polja, što zahtijeva dalje istraživanje [9].
Traumatska optička neuropatija:
Utvrđeno je da SS-31 (MTP-131), tetrapeptid male molekule ciljane na mitohondrije, kada se koristi u kombinaciji sa inhibitorom faktora tumorske nekroze etanerceptom, može poslužiti kao neuroprotektant za ganglijske stanice retine nakon traume optičkog živca kod miševa. Subkutani etanercept ili samo MTP-131 i njihova kombinacija mogu povećati stopu preživljavanja retinalnih ganglijskih stanica, ali nije uočen sinergistički učinak kada su korišteni u kombinaciji [10].
Povreda kičmene moždine: SS-31 (SS-31) je novi aromatični kationski peptid koji može slobodno da pređe krvno-moždanu barijeru. Istraživanja su pokazala da SS-31 potiče funkcionalni oporavak nakon ozljede kičmene moždine inhibirajući cPLA2 posredovano autofagno oštećenje, sprječavajući povećanje permeabilnosti lizosomske membrane i inhibirajući piroptozu, te ima potencijalnu kliničku primjenu [11].
Neuroinflamacija i kognitivno oštećenje:
Kod starijih pacova, lipopolisaharid može izazvati sistemsku upalu i neuroinflamaciju, a SS-31 se može koristiti za liječenje. Studije su pokazale da inhibicija neuroinflamacije hipokampusa može ne samo smanjiti upalni odgovor u hipokampusu, već i poboljšati funkcionalnu povezanost mozga u regijama povezanim s hipokampusom. Rani protuupalni tretman sa SS-31 ima trajni učinak na smanjenje utjecaja neuroinflamacije uzrokovane lipopolisaharidima [12].
Autosomno dominantna policistična bolest bubrega:
Smatra se da trudnoća pogoršava napredovanje cista kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Utvrđeno je da tetrapeptid SS-31 koji štiti mitohondrije može poboljšati napredovanje bubrežne bolesti kod trudnih Pkd1^{RC/RC} miševa, dok smanjuje fosforilaciju ERK1/2 i poboljšava formiranje mitohondrijskih superkompleksa. SS-31 može proći kroz placentu i majčino mlijeko, poboljšavajući tešku infantilnu bolest policističnih bubrega bez ikakvih uočenih teratogenih ili štetnih efekata [5].
Neurodegenerativne bolesti:
SS-31 je tetrapeptid malih molekula usmjeren na mitohondrije koji je pokazao terapeutske efekte i sigurnost kod različitih bolesti povezanih s mitohondrijama. U neurodegenerativnim bolestima, SS-31 može poboljšati disanje mitohondrija, aktivirati biogenezu neurona mitohondrija putem regulatora mitohondrijalne biogeneze i faktora translokacije, poboljšati fuziju mitohondrija, inhibirati fisiju mitohondrija, povećati mitofagiju, smanjiti neuronski oksidativni stres, spriječiti neurotoksični oksidativni stres proteina i neuroinfla. apoptozu i poboljšavaju neuronske puteve preživljavanja. Stoga, SS-31 može spriječiti progresiju neurodegenerativnih bolesti poboljšanjem mitohondrijalnog disanja, biogeneze, fuzije i neuronskih puteva preživljavanja, kao i inhibiranjem mitohondrijske fisije, oksidativnog stresa, neuroinflamacije, akumulacije toksičnih proteina i neuronske apoptoze [1].
Sarkopenija: Utvrđeno je da 8 tjedana liječenja sa SS-31 može djelomično preokrenuti starosne promjene u fosforilaciji proteina u skeletnim mišićima ostarjelih ženki miševa, što je u skladu s poboljšanjem funkcije skeletnih mišića i obnavljanjem promjena u protein S-glutationilaciji [13].
Kao lijek usmjeren na mitohondrije, SS-31 pruža inovativnu strategiju za liječenje mitohondrijalnih bolesti. Zaštitom strukture i funkcije mitohondrija, pokazao je kliničku vrijednost kod bolesti kao što su LHON i Barthov sindrom, posebno pokazujući značajnu efikasnost kod akutne optičke neuropatije. Ima terapeutski učinak na različite bolesti povezane s mitohondrijskom disfunkcijom, kao što su zatajenje srca i neurodegenerativne bolesti, te može ublažiti simptome i odgoditi napredovanje bolesti.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Daneshgar N je uticajni naučnik u akademskoj zajednici, a njegova akademska karijera je usko povezana sa Univerzitetom Iowa i Oregon State University. Njegova istraživačka polja su opsežna i dubina, pokrivajući više disciplina kao što su gerijatrija i gerontologija, kardiovaskularni sistem i kardiologija, biohemija i molekularna biologija, ćelijska biologija i onkologija. U oblasti gerijatrije i gerontologije, Daneshgar N je posvećen istraživanju bioloških mehanizama starenja i efikasnim intervencijama za bolesti povezane sa starenjem, nadajući se da će kroz istraživanja poboljšati kvalitet života i nivo zdravlja starijih osoba.
U aspektu kardiovaskularnog sistema i kardiologije, bavi se dubinskim istraživanjem patogeneze, dijagnostičkih metoda i strategija liječenja kardiovaskularnih bolesti, doprinoseći prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. U području biohemije i molekularne biologije, fokusira se na strukturu, funkciju i interakcije biomolekula, otkrivajući misterije životnih aktivnosti na molekularnom nivou i pružajući teorijsku osnovu za razumijevanje i liječenje bolesti. U polju ćelijske biologije, Daneshgar N se fokusira na strukturu, funkciju i zakone životnih aktivnosti ćelija, proučavajući ključne procese kao što su transdukcija ćelijskog signala i regulacija ćelijskog ciklusa, dajući važne tragove za proučavanje ćelijskih mehanizama bolesti. U oblasti onkologije posvećen je istraživanju o nastanku i mehanizmima razvoja tumora, kao i dijagnostici i liječenju tumora, istražujući markere za rano otkrivanje i nove terapijske ciljeve za tumore, donoseći novu nadu tumorskim pacijentima. Daneshgar N je naveden u citiranju [5].
