|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Zdroj: PubChem |
Sekvence: RXKF vzorec 32CHNO49Molekulární 9: 5 Molekulová hmotnost: 639,8 g/mol Číslo CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonyma: Elamipretide |
▎ Výzkum SS-31
Jaké je pozadí výzkumu SS-31?
SS-31 je ve vodě rozpustný aromatický kationtový tetrapeptid cílený na mitochondrie (Sabbah HN, 2022). Jeho jedinečná chemická struktura mu umožňuje snadno proniknout a přechodně se lokalizovat do vnitřní mitochondriální membrány. Konkrétně se může vázat na kardiolipin, hlavní složku vnitřní mitochondriální membrány, a tím uplatnit svůj účinek na zlepšení mitochondriální funkce.
Tato výrazná chemická struktura poskytuje základ pro jeho použití při léčbě různých onemocnění. S mitochondriální dysfunkcí je spojena řada onemocnění, např. Barthův syndrom, srdeční selhání, neurodegenerativní onemocnění atd. Mitochondrie hrají zásadní roli v produkci buněčné energie, regulaci oxidačního stresu a dalších aspektech. Když je mitochondriální funkce narušena, může to vést k problémům, jako je nedostatečná buněčná energie, zvýšený oxidační stres a neurozánět, které následně spouštějí různá onemocnění.
Výzkum a vývoj SS-31 se zaměřuje na tato onemocnění související s mitochondriemi, zmírňuje symptomy onemocnění zlepšením mitochondriální funkce a zvyšuje kvalitu života pacientů a míru přežití. Díky neustálému hloubkovému výzkumu mitochondriální biologie lidé postupně rozpoznali důležitost mitochondrií při výskytu a rozvoji nemocí.
Vědci zjistili, že mitochondriální dysfunkce úzce souvisí s patofyziologickými procesy různých onemocnění. Například u neurodegenerativních onemocnění existují problémy, jako je neuronální mitochondriální dysfunkce, chronický neurozánět, akumulace toxických proteinů a neuronální apoptóza [1] . Před vstupem do klinického výzkumu prošel SS-31 rozsáhlými preklinickými studiemi. Tyto studie zahrnovaly experimenty prováděné na buněčných modelech a zvířecích modelech pro hodnocení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetických vlastností léčiva. Například při studii Barthova syndromu prokázal SS-31 schopnost rychle zlepšit mitochondriální bioenergetiku a morfologii v modelech indukovaných pluripotentních kmenových buněk [2]..
Ve výzkumu neurodegenerativních onemocnění prokázal SS-31 neuroprotektivní účinky na mnoha zvířecích modelech, včetně posílení mitochondriálního dýchání, inhibice neurozánětu a zabránění akumulaci toxických proteinů [1] . SS-31 již byl zapojen do několika klinických studií pokrývajících různé oblasti onemocnění.
V léčbě srdečního selhání randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ukázala, že jedna infuze SS-31 je bezpečná a dobře tolerovaná a vysoká dávka SS-31 může zlepšit objem levé komory, což podporuje jeho potenciální roli v léčbě srdečního selhání [3]..
Jaké jsou specifické mechanismy působení SS-31 v různých modelech onemocnění?
1. Mechanismus účinku v modelu hemoragického šoku a uzávěru aortálního balónku
V modelu ischemicko-reperfuzního poškození (IRI) způsobeného hemoragickým šokem a aortální balónkovou okluzí (REBOA) hraje mitochondriální poškození ústřední roli. SS-31 může snížit potřebu krystaloidní tekutiny a chránit ledviny a srdce. Konkrétně může snížit koncentrace sérového kreatininu, troponinu a interleukinu-6, ale nemá žádný vliv na konečnou koncentraci laktátu v plazmě. SS-31 může zmírnit IRI tím, že chrání mitochondrie a otevírá nové možnosti léčby pro pacienty trpící IRI po krvácení [4].
2. Mechanismus účinku u Barthova syndromu
Barthův syndrom je vzácná X-vázaná porucha charakterizovaná kardiomyopatií, slabostí kosterního svalstva, zpomalením růstu a cyklickou neutropenií. SS-31 je ve vodě rozpustný aromatický kationtový tetrapeptid zaměřený na mitochondrie, který může proniknout vnější mitochondriální membránou a vázat se na kardiolipin. Podporuje zdraví buněk zlepšením produkce energie a inhibicí nadměrné tvorby reaktivních forem kyslíku, čímž snižuje oxidační stres. U indukovaných pluripotentních kmenových buněk Barthova syndromu a dalších geneticky příbuzných onemocnění charakterizovaných dětskou kardiomyopatií může SS-31 rychle zlepšit mitochondriální bioenergetiku a morfologii. Výsledky mnoha studií podporují použití SS-31 jako potenciální léčby u pacientů s Barthovým syndromem, zejména v případech, kdy byla diagnostikována kardiomyopatie [2].
3. Mechanismus účinku u autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin (ADPKD)
Těhotenství je považováno za exacerbaci progrese cyst u autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin (ADPKD). Tolvaptan, jediný lék schválený FDA pro dospělé ADPKD, se však nedoporučuje těhotným pacientkám s ADPKD kvůli potenciálnímu poškození plodu. SS-31 je mitochondriální ochranný tetrapeptid, u kterého bylo zjištěno, že zlepšuje progresi onemocnění ledvin u březích myší Pkd1RC/RC, přičemž snižuje fosforylaci ERK1/2 a zlepšuje tvorbu mitochondriálních superkomplexů. Kromě toho může SS-31 procházet placentou a mateřským mlékem, čímž zlepšuje agresivní dětskou polycystickou chorobu ledvin bez jakýchkoli pozorovaných teratogenních nebo škodlivých účinků. Tyto preklinické studie podporují potenciální klinické studie SS-31 [5].
4. Mechanismus účinku při srdečním selhání
U srdečního selhání (HF) je známo, že dochází k negativním změnám v mitochondriích. SS-31 má pozitivní vliv na mitochondriální a superkomplexní funkce lidského srdečního selhání. Může významně zvýšit tok kyslíku, komplexní I a komplexní IV aktivity a komplexní IV aktivitu spojenou se superkomplexy v oslabených lidských srdečních mitochondriích, což významně zlepšuje selhání lidské mitochondriální funkce [6].
U dětí s vrozenou srdeční vadou (SV ICHS) klinické indikace transplantace srdce naznačují přítomnost mitochondriální dysfunkce. SS-31 je pentapeptid zaměřující se na kardiolipin, který může zlepšit interakci mitochondriálních superkomplexů (komplex I, III, IV). V srdcích dětí s SV CHD může SS-31 zlepšit aktivitu komplexu I a maximální dýchání (MR), což naznačuje, že svůj účinek uplatňuje hlavně zlepšením mitochondriálních superkomplexů [7]..
5. Mechanismus účinku u diabetické nefropatie
V db/db myším modelu diabetu 2. typu je diabetická nefropatie (DKD) spojena se snížením hladin renálního a srdečního superoxidu. Prostředek SS-31 chránící mitochondrie (také známý jako MTP-131, SS-31 nebo Bendavia) může významně inhibovat nárůst proteinurie, akumulace H22O₂ v moči a glomerulární mesangiální matrix u db/db myší a zcela zachovat hladiny renální produkce superoxidu u těchto myší. SS-31 může také snížit celkový renální lysokardiolipin a hlavní lysokardiolipinové podtřídy u db/db myší a zachovat expresi lysokardiolipin acyltransferázy 1. Tyto výsledky naznačují, že u diabetu 2. typu je DKD spojena se snížením hladin renálního a srdečního superoxidu a SS-31 může chránit fyziologickou ochranu před remodelací a DKdiopinem. [8].
Předpokládaný diagram shrnuje neuroprotektivní účinky elamipretidu na kontrolu kvality nervových mitochondrií.
Zdroj:PubMed [1]
Jaké jsou související aplikace SS-31?
Kardiomyopatie u Barthova syndromu: Barthův syndrom je vzácná a potenciálně život ohrožující X-vázaná porucha charakterizovaná kardiomyopatií, slabostí kosterního svalstva, zpomalením růstu a cyklickou neutropenií. Pacienti mají vysoké riziko úmrtí v kojeneckém věku a jsou náchylní k rozvoji kardiomyopatie doprovázené závažným oslabením imunitního systému. SS-31 představuje výzvy i příležitosti pro léčbu kardiomyopatie u pacientů s Barthovým syndromem. Výsledky četných studií podporují jeho použití jako potenciální léčby pro pacienty s Barthovým syndromem, zejména pokud je diagnostikována kardiomyopatie. Může mít trvalý dopad na progresi kardiomyopatie a postupně a strukturálně zvrátit remodelaci selhávající levé komory na globální, buněčné a molekulární úrovni [2]..
Vrozená srdeční vada jedné komory:
Vrozená srdeční vada je nejčastější vrozenou vadou a těžká vrozená srdeční vada jedné komory je hlavní indikací pro transplantaci srdce kojenců, přičemž v současnosti je k dispozici jen velmi málo možností lékařské léčby. Bylo zjištěno, že v srdcích dětí s vrozenou srdeční vadou jedné komory existuje mitochondriální dysfunkce a peptid SS-31 cílený na mitochondrie může zlepšit mitochondriální funkci srdce. Je nutný další výzkum schopnosti tohoto léku zlepšit funkci myokardu a oddálit progresi transplantace [7].
Leberova dědičná neuropatie zrakového nervu:
Studie hodnotila bezpečnost, snášenlivost a potenciální účinnost topického použití SS-31 při léčbě pacientů s Leberovou hereditární neuropatií zrakového nervu. Výsledky ukázaly, že SS-31 byl dobře tolerován, ale nedosáhl primárního koncového bodu zrakové účinnosti. Hodnocení zrakové funkce během otevřeného prodloužení a post-hoc analýza však ukázaly povzbudivé zlepšení střední odchylky centrálního zorného pole, což vyžaduje další zkoumání [9]..
Traumatická neuropatie zrakového nervu:
Bylo zjištěno, že SS-31 (MTP-131), tetrapeptid s malou molekulou cílený na mitochondrie, pokud je použit v kombinaci s inhibitorem tumor nekrotizujícího faktoru etanerceptem, může sloužit jako neuroprotektivum pro gangliové buňky sítnice po traumatu zrakového nervu u myší. Subkutánní etanercept nebo MTP-131 samostatně a jejich kombinace mohou všechny zvýšit míru přežití gangliových buněk sítnice, ale nebyl pozorován žádný synergický účinek, když byly použity v kombinaci [10].
Poranění míchy: SS-31 (SS-31) je nový aromatický kationtový peptid, který může volně procházet hematoencefalickou bariérou. Studie ukázaly, že SS-31 podporuje funkční zotavení po poranění míchy tím, že inhibuje autofagické poškození zprostředkované cPLA2, zabraňuje zvýšení permeability lysozomální membrány a inhibuje pyroptózu, a má potenciální klinickou aplikační hodnotu [11]..
Neurozánět a kognitivní poruchy:
U starých potkanů může lipopolysacharid vyvolat systémový zánět a neurozánět a k léčbě lze použít SS-31. Studie ukázaly, že inhibice hipokampálního neurozánětu může nejen snížit zánětlivou reakci v hipokampu, ale také zlepšit funkční konektivitu mozku v oblastech souvisejících s hipokampem. Včasná protizánětlivá léčba SS-31 má trvalý účinek na snížení dopadu neurozánětu vyvolaného lipopolysacharidy [12].
Autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin:
Těhotenství je považováno za exacerbaci progrese cyst u autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. Bylo zjištěno, že mitochondriální ochranný tetrapeptid SS-31 může zlepšit progresi onemocnění ledvin u březích myší Pkd1^{RC/RC} a zároveň snížit fosforylaci ERK1/2 a zlepšit tvorbu mitochondriálních superkomplexů. SS-31 může procházet placentou a mateřským mlékem, čímž zlepšuje těžké dětské polycystické onemocnění ledvin bez jakýchkoli pozorovaných teratogenních nebo škodlivých účinků [5]..
Neurodegenerativní onemocnění:
SS-31 je tetrapeptid s malou molekulou cílený na mitochondrie, který prokázal terapeutické účinky a bezpečnost u různých onemocnění souvisejících s mitochondriemi. U neurodegenerativních onemocnění může SS-31 zesílit mitochondriální dýchání, aktivovat neuronovou mitochondriální biogenezi prostřednictvím mitochondriálních regulátorů biogeneze a translokačních faktorů, posílit mitochondriální fúzi, inhibovat mitochondriální štěpení, zvýšit mitofágii, snížit neuronální oxidační stres, neurozánět a akumulaci toxických proteinů, zabránit přežití neuronů a poptóze. Proto SS-31 může zabránit progresi neurodegenerativních onemocnění posílením mitochondriální respirace, biogeneze, fúze a drah přežití neuronů, stejně jako inhibicí mitochondriálního štěpení, oxidačního stresu, neurozánětu, akumulace toxických proteinů a neuronální apoptózy [1].
Sarkopenie: Bylo zjištěno, že 8týdenní léčba SS-31 může částečně zvrátit změny fosforylace proteinů v kosterních svalech starých myších samic související s věkem, což je v souladu se zlepšením funkce kosterního svalstva a obnovením změn v S-glutathionylaci proteinu [13].
Jako lék cílený na mitochondrie poskytuje SS-31 inovativní strategii pro léčbu mitochondriálních onemocnění. Tím, že chrání strukturu a funkci mitochondrií, prokázal klinickou hodnotu u nemocí, jako je LHON a Barthův syndrom, zejména vykazuje významnou účinnost u akutní neuropatie zrakového nervu. Má terapeutický účinek na různá onemocnění spojená s mitochondriální dysfunkcí, jako je srdeční selhání a neurodegenerativní onemocnění, a může zmírnit příznaky a oddálit progresi onemocnění.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Daneshgar N je vlivný vědec v akademické obci a jeho akademická kariéra je úzce spjata s University of Iowa a Oregon State University. Jeho výzkumné oblasti jsou rozsáhlé a do hloubky pokrývají různé obory, jako je geriatrie a gerontologie, kardiovaskulární systém a kardiologie, biochemie a molekulární biologie, buněčná biologie a onkologie. V oblasti geriatrie a gerontologie se Daneshgar N zavázal zkoumat biologické mechanismy stárnutí a účinné intervence u nemocí souvisejících se stárnutím a doufat, že prostřednictvím výzkumu zlepší kvalitu života a úroveň zdraví seniorů.
V oblasti kardiovaskulárního systému a kardiologie provádí hloubkový výzkum v oblasti patogeneze, diagnostických metod a léčebných strategií kardiovaskulárních onemocnění, přispívá k prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění. V oblasti biochemie a molekulární biologie se zaměřuje na strukturu, funkci a interakce biomolekul, odhaluje záhady životních aktivit na molekulární úrovni a poskytuje teoretický základ pro pochopení a léčbu nemocí. V oblasti buněčné biologie se Daneshgar N zaměřuje na strukturu, funkci a zákonitosti životních aktivit buněk, studuje klíčové procesy, jako je transdukce buněčného signálu a regulace buněčného cyklu, což poskytuje důležitá vodítka pro studium buněčných mechanismů nemocí. V oblasti onkologie se věnuje výzkumu mechanismů výskytu a vývoje nádorů, diagnostice a léčbě nádorů, zkoumání markerů včasné detekce a nových terapeutických cílů pro nádory, přinášející novou naději pacientům s nádory. Daneshgar N je uveden v odkazu na citaci [5].
