|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ Estructura SS-31
Font: PubChem |
Seqüència: RXKF Fórmula molecular: 32CH 49N 9O5 Pes molecular: 639,8 g/mol Número CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinònims: Elamipretide |
▎ Recerca SS-31
Quins són els antecedents de recerca de SS-31?
SS-31 és un tetrapèptid catiònic aromàtic, soluble en aigua, orientat a mitocondris (Sabbah HN, 2022). La seva estructura química única li permet penetrar fàcilment i localitzar-se de manera transitòria a la membrana mitocondrial interna. Concretament, pot unir-se a la cardiolipina, un component important de la membrana mitocondrial interna, exercint així el seu efecte de millorar la funció mitocondrial.
Aquesta estructura química distintiva proporciona una base per a la seva aplicació en el tractament de diverses malalties. Moltes malalties estan associades a la disfunció mitocondrial, com la síndrome de Barth, insuficiència cardíaca, malalties neurodegeneratives, etc. Els mitocondris tenen un paper crucial en la producció d'energia cel·lular, la regulació de l'estrès oxidatiu i altres aspectes. Quan la funció mitocondrial està deteriorada, pot provocar problemes com ara una energia cel·lular insuficient, un augment de l'estrès oxidatiu i la neuroinflamació, que al seu torn desencadenen diverses malalties.
La investigació i el desenvolupament de SS-31 tenen com a objectiu dirigir-se a aquestes malalties relacionades amb els mitocondris, alleujar els símptomes de la malaltia millorant la funció mitocondrial i millorant la qualitat de vida i la taxa de supervivència dels pacients. Amb la contínua investigació en profunditat sobre la biologia mitocondrial, la gent ha reconegut gradualment la importància dels mitocondris en l'aparició i desenvolupament de malalties.
Els investigadors han descobert que la disfunció mitocondrial està estretament relacionada amb els processos fisiopatològics de diverses malalties. Per exemple, en les malalties neurodegeneratives, hi ha problemes com la disfunció mitocondrial neuronal, la neuroinflamació crònica, l'acumulació de proteïnes tòxiques i l'apoptosi neuronal [1] . Abans d'entrar a la investigació clínica, SS-31 es va sotmetre a amplis estudis preclínics. Aquests estudis van incloure experiments realitzats en models cel·lulars i models animals per avaluar la seguretat, l'eficàcia i les propietats farmacocinètiques del fàrmac. Per exemple, en l'estudi de la síndrome de Barth, SS-31 va demostrar la capacitat de millorar ràpidament la bioenergètica i la morfologia mitocondrials en models de cèl·lules mare pluripotents induïdes [2].
En la investigació sobre malalties neurodegeneratives, SS-31 ha demostrat efectes neuroprotectors en múltiples models animals, inclosa la millora de la respiració mitocondrial, la inhibició de la neuroinflamació i la prevenció de l'acumulació de proteïnes tòxiques [1] . SS-31 ja ha participat en diversos estudis clínics que cobreixen diferents àrees de la malaltia.
En el tractament de la insuficiència cardíaca, un assaig aleatoritzat i controlat amb placebo va demostrar que una única infusió de SS-31 és segura i ben tolerada, i una alta dosi de SS-31 pot millorar el volum ventricular esquerre, donant suport al seu paper potencial en el tractament de la insuficiència cardíaca [3].
Quins són els mecanismes d'acció específics de SS-31 en diferents models de malaltia?
1. Mecanisme d'acció en el model de xoc hemorràgic i oclusió de baló aòrtic
En el model de lesió per isquèmia-reperfusió (IRI) causada per xoc hemorràgic i oclusió del globus aòrtic (REBOA), el dany mitocondrial té un paper central. SS-31 pot reduir la demanda de líquid cristal·loide i protegir els ronyons i el cor. Concretament, pot reduir les concentracions de creatinina sèrica, troponina i interleucina-6, però no té cap efecte sobre la concentració de lactat plasmàtic final. SS-31 pot alleujar l'IRI protegint els mitocondris, obrint noves vies de tractament per als pacients que pateixen IRI després de l'hemorràgia [4].
2. Mecanisme d'acció en la síndrome de Barth
La síndrome de Barth és un trastorn rar lligat al cromosoma X caracteritzat per cardiomiopatia, debilitat muscular esquelètica, retard del creixement i neutropènia cíclica. SS-31 és un tetrapèptid catiònic aromàtic, soluble en aigua, orientat als mitocondris, que pot penetrar a la membrana mitocondrial externa i unir-se a la cardiolipina. Afavoreix la salut cel·lular millorant la producció d'energia i inhibint la formació excessiva d'espècies reactives d'oxigen, reduint així l'estrès oxidatiu. En cèl·lules mare pluripotents induïdes de la síndrome de Barth i altres malalties relacionades genèticament caracteritzades per miocardiopatia infantil, SS-31 pot millorar ràpidament la bioenergètica i la morfologia mitocondrials. Els resultats de múltiples estudis donen suport a l'ús de SS-31 com a tractament potencial per als pacients amb síndrome de Barth, especialment en els casos en què s'ha diagnosticat una miocardiopatia [2].
3. Mecanisme d'acció en la malaltia poliquística renal autosòmica dominant (APPKD)
Es considera que l'embaràs agreuja la progressió dels quists en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant (ADPKD). Tanmateix, el tolvaptan, l'únic medicament aprovat per la FDA per a l'ADPKD d'adults, no es recomana per a pacients embarassades amb ADPKD a causa del dany potencial per al fetus. SS-31 és un tetrapèptid protector de mitocondris que s'ha trobat que millora la progressió de la malaltia renal en ratolins Pkd1RC/RC embarassades, alhora que redueix la fosforilació ERK1/2 i millora la formació de supercomplexos mitocondrials. A més, SS-31 pot travessar la placenta i la llet materna, millorant la malaltia renal poliquística infantil agressiva sense cap efecte teratogènic o nociu observat. Aquests estudis preclínics donen suport als possibles assajos clínics de SS-31 [5].
4. Mecanisme d'acció en insuficiència cardíaca
En la insuficiència cardíaca (IC), se sap que es produeixen canvis negatius en els mitocondris. SS-31 té un impacte positiu en les funcions mitocondrials i supercomplexes de la insuficiència cardíaca humana. Pot augmentar significativament el flux d'oxigen, les activitats complexes I i complexes IV i l'activitat complexa IV associada amb supercomplexes en mitocondris del cor humà debilitat, millorant significativament la fallada de la funció mitocondrial humana [6].
En nens amb cardiopatia congènita de ventricle únic (SV CHD), les indicacions clíniques del trasplantament cardíac suggereixen la presència de disfunció mitocondrial. SS-31 és un pentapèptid dirigit a cardiolipina que pot millorar la interacció dels supercomplexes mitocondrials (complex I, III, IV). Al cor dels nens amb SV CHD, SS-31 pot millorar l'activitat del complex I i la respiració màxima (MR), cosa que suggereix que exerceix principalment el seu efecte millorant els supercomplexes mitocondrials [7].
5. Mecanisme d'acció en nefropatia diabètica
En el model de ratolí db/db de diabetis tipus 2, la nefropatia diabètica (DKD) s'associa amb una disminució dels nivells de superòxid renal i cardíac. L'agent protector de la mitocondria SS-31 (també conegut com MTP-131, SS-31 o Bendavia) pot inhibir significativament l'augment de la proteinúria, H₂O₂ urinària i l'acumulació de matriu mesangial glomerular en ratolins db/db, i preservar completament els nivells de producció de superòxid renal en aquests mitocondris. SS-31 també pot reduir la lisocardiolipina renal total i les principals subclasses de lisocardiolipina en ratolins db/db, i preservar l'expressió de la lisocardiolipina aciltransferasa 1. Aquests resultats indiquen que en la diabetis tipus 2, la DKD s'associa amb una disminució dels nivells de superòxid renal i cardíac, i SS-31 pot protegir el nivell de superòxid de cardiolipina mitjançant DKD. remodelació [8].
El diagrama hipotetitzat resumeix els efectes neuroprotectors de l'elamipretide sobre el control de qualitat dels mitocondris neuronals.
Font: PubMed [1]
Quines són les aplicacions relacionades de SS-31?
Cardiomiopatia a la síndrome de Barth: la síndrome de Barth és un trastorn rar i potencialment mortal lligat a l'X caracteritzat per cardiomiopatia, debilitat muscular esquelètica, retard del creixement i neutropènia cíclica. Els pacients tenen un alt risc de mort en la infància i són propensos a desenvolupar miocardiopatia acompanyada d'un greu debilitament del sistema immunitari. SS-31 presenta tant reptes com oportunitats per al tractament de la miocardiopatia en pacients amb síndrome de Barth. Els resultats de múltiples estudis avalen el seu ús com a tractament potencial per als pacients amb síndrome de Barth, especialment quan es diagnostica una miocardiopatia. Pot tenir un impacte durador en la progressió de la miocardiopatia i revertir gradualment i estructuralment la remodelació del ventricle esquerre defectuós a nivell global, cel·lular i molecular [2].
Cardiopatia congènita de ventricle únic:
La cardiopatia congènita és el defecte de naixement més comú, i la cardiopatia congènita de ventricle únic greu és la principal indicació del trasplantament cardíac infantil, amb molt poques opcions de tractament mèdic disponibles actualment. S'ha trobat que hi ha una disfunció mitocondrial al cor dels nens amb cardiopatia congènita de ventricle únic, i el pèptid SS-31 orientat a mitocondris pot millorar la funció mitocondrial del cor. Es necessiten més investigacions sobre la capacitat d'aquest fàrmac per millorar la funció del miocardi i retardar la progressió del trasplantament [7].
Neuropatia òptica hereditària de Leber:
Un estudi va avaluar la seguretat, la tolerabilitat i l'eficàcia potencial de l'ús tòpic de SS-31 en el tractament de pacients amb neuropatia òptica hereditària de Leber. Els resultats van mostrar que SS-31 va ser ben tolerat, però no va assolir el punt final d'eficàcia visual principal. Tanmateix, l'avaluació de la funció visual durant el període d'extensió d'etiqueta oberta i l'anàlisi post-hoc van mostrar millores encoratjadores en la desviació mitjana del camp visual central, que requereix una exploració addicional [9].
Neuropatia òptica traumàtica:
S'ha trobat que SS-31 (MTP-131), un tetrapèptid de molècula petita dirigida a mitocondris, quan s'utilitza en combinació amb l'inhibidor del factor de necrosi tumoral etanercept, pot servir com a neuroprotector per a les cèl·lules ganglionars de la retina després d'un traumatisme del nervi òptic en ratolins. L'etanercept subcutani o MTP-131 sols i la seva combinació poden augmentar la taxa de supervivència de les cèl·lules ganglionars de la retina, però no es va observar cap efecte sinèrgic quan es van utilitzar en combinació [10].
Lesió medul·lar: SS-31 (SS-31) és un pèptid catiònic aromàtic nou que pot creuar lliurement la barrera hematoencefàlica. Els estudis han demostrat que SS-31 afavoreix la recuperació funcional després d'una lesió medul·lar mitjançant la inhibició del dany autofàgic mediat per cPLA2, la prevenció d'un augment de la permeabilitat de la membrana lisosomal i la inhibició de la piroptosi, i té un valor potencial d'aplicació clínica [11].
Neuroinflamació i deteriorament cognitiu:
En rates envellides, els lipopolisacàrids poden induir inflamació sistèmica i neuroinflamació, i SS-31 es pot utilitzar per al tractament. Els estudis han demostrat que la inhibició de la neuroinflamació de l'hipocamp no només pot reduir la resposta inflamatòria a l'hipocamp, sinó que també pot millorar la connectivitat funcional del cervell a les regions relacionades amb l'hipocamp. El tractament antiinflamatori precoç amb SS-31 té un efecte durador en la reducció de l'impacte de la neuroinflamació induïda per lipopolisacàrids [12].
Malaltia renal poliquística autosòmica dominant:
Es considera que l'embaràs agreuja la progressió dels quists en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. S'ha trobat que el tetrapèptid protector de mitocondris SS-31 pot millorar la progressió de la malaltia renal en ratolins Pkd1^{RC/RC} embarassades, alhora que redueix la fosforilació ERK1/2 i millora la formació de supercomplexes mitocondrials. SS-31 pot travessar la placenta i la llet materna, millorant la malaltia renal poliquística infantil greu sense cap efecte teratogènic o nociu observat [5].
Malalties neurodegeneratives:
SS-31 és un tetrapèptid de molècula petita dirigit a mitocondris que ha demostrat efectes terapèutics i seguretat en diverses malalties relacionades amb els mitocondris. En malalties neurodegeneratives, SS-31 pot millorar la respiració mitocondrial, activar la biogènesi mitocondrial neuronal mitjançant reguladors de la biogènesi mitocondrial i factors translocadors, millorar la fusió mitocondrial, inhibir la fissió mitocondrial, augmentar la mitofàgia, reduir l'estrès oxidatiu neuronal, la neuroinflamació i prevenir l'acumulació de proteïnes tòxiques i la supervivència neuronal. Per tant, SS-31 pot prevenir la progressió de malalties neurodegeneratives millorant la respiració mitocondrial, la biogènesi, la fusió i les vies de supervivència neuronal, així com la inhibició de la fissió mitocondrial, l'estrès oxidatiu, la neuroinflamació, l'acumulació de proteïnes tòxiques i l'apoptosi neuronal [1].
Sarcopènia: s'ha trobat que 8 setmanes de tractament amb SS-31 poden revertir parcialment els canvis relacionats amb l'edat en la fosforilació de proteïnes en els músculs esquelètics de ratolins femelles d'edat avançada, cosa que és coherent amb la millora de la funció del múscul esquelètic i la restauració dels canvis en la glutationilació de la proteïna S [13].
Com a fàrmac dirigit a mitocondris, SS-31 proporciona una estratègia innovadora per al tractament de malalties mitocondrials. En protegir l'estructura i la funció dels mitocondris, ha demostrat valor clínic en malalties com la LHON i la síndrome de Barth, mostrant especialment una eficàcia significativa en la neuropatia òptica aguda. Té un efecte terapèutic en diverses malalties associades a la disfunció mitocondrial, com la insuficiència cardíaca i les malalties neurodegeneratives, i pot alleujar els símptomes i retardar la progressió de la malaltia.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Daneshgar N és un erudit influent a la comunitat acadèmica i la seva carrera acadèmica està estretament vinculada a la Universitat d'Iowa i a la Universitat Estatal d'Oregon. Els seus camps de recerca són amplis i profunds, i cobreixen múltiples disciplines com la geriatria i la gerontologia, sistema cardiovascular i cardiologia, bioquímica i biologia molecular, biologia cel·lular i oncologia. En l'àmbit de la geriatria i la gerontologia, Daneshgar N es compromet a explorar els mecanismes biològics de l'envelliment i les intervencions efectives per a les malalties relacionades amb l'envelliment, amb l'esperança de millorar la qualitat de vida i el nivell de salut de la gent gran mitjançant la investigació.
En l'aspecte del sistema cardiovascular i la cardiologia, porta a terme una investigació en profunditat sobre la patogènesi, els mètodes de diagnòstic i les estratègies de tractament de les malalties cardiovasculars, contribuint a la prevenció i tractament de les malalties cardiovasculars. En l'àmbit de la bioquímica i la biologia molecular, se centra en l'estructura, la funció i les interaccions de les biomolècules, revelant els misteris de les activitats de la vida a nivell molecular i proporcionant una base teòrica per a la comprensió i el tractament de les malalties. En l'àmbit de la biologia cel·lular, Daneshgar N se centra en l'estructura, la funció i les lleis de les activitats vitals de les cèl·lules, estudiant processos clau com la transducció del senyal cel·lular i la regulació del cicle cel·lular, proporcionant pistes importants per a l'estudi dels mecanismes cel·lulars de les malalties. En l'àmbit de l'oncologia, està compromès amb la investigació sobre els mecanismes d'aparició i desenvolupament dels tumors, així com el diagnòstic i tractament dels tumors, explorant marcadors de detecció precoç i noves dianes terapèutiques per als tumors, aportant noves esperances als pacients tumorals. Daneshgar N apareix a la referència de la citació [5].
