|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Struktur SS-31
Sumber: PubChem |
Urutan: RXKF Rumus Molekul: C 32H 49N 9O5 Berat Molekul: 639,8g/mol Nomor CAS: 736992-21-5 ID PubChem: 11764719 Sinonim: Elamipretida |
▎ Penelitian SS-31
Apa latar belakang penelitian SS-31?
SS-31 adalah tetrapeptida bertarget mitokondria, kationik aromatik, dan larut dalam air (Sabbah HN, 2022). Struktur kimianya yang unik memungkinkannya dengan mudah menembus dan secara sementara melokalisasi ke membran dalam mitokondria. Secara khusus, ia dapat berikatan dengan kardiolipin, komponen utama membran mitokondria bagian dalam, sehingga memberikan efek meningkatkan fungsi mitokondria.
Struktur kimia yang khas ini memberikan landasan bagi penerapannya dalam pengobatan berbagai penyakit. Banyak penyakit yang berhubungan dengan disfungsi mitokondria, seperti sindrom Barth, gagal jantung, penyakit neurodegeneratif, dll. Mitokondria memainkan peran penting dalam produksi energi seluler, pengaturan stres oksidatif, dan aspek lainnya. Fungsi mitokondria yang terganggu dapat menimbulkan masalah seperti kekurangan energi seluler, peningkatan stres oksidatif, dan peradangan saraf yang pada akhirnya memicu berbagai penyakit.
Penelitian dan pengembangan SS-31 bertujuan untuk menyasar penyakit terkait mitokondria ini, mengurangi gejala penyakit dengan meningkatkan fungsi mitokondria dan meningkatkan kualitas hidup dan tingkat kelangsungan hidup pasien. Dengan penelitian mendalam yang berkelanjutan mengenai biologi mitokondria, masyarakat secara bertahap menyadari pentingnya mitokondria dalam kemunculan dan perkembangan penyakit.
Para peneliti telah menemukan bahwa disfungsi mitokondria berkaitan erat dengan proses patofisiologi berbagai penyakit. Misalnya, pada penyakit neurodegeneratif, terdapat masalah seperti disfungsi mitokondria saraf, peradangan saraf kronis, akumulasi protein beracun, dan apoptosis saraf [1] . Sebelum memasuki penelitian klinis, SS-31 menjalani studi praklinis yang ekstensif. Studi-studi ini mencakup eksperimen yang dilakukan pada model sel dan model hewan untuk mengevaluasi keamanan, kemanjuran, dan sifat farmakokinetik obat. Misalnya, dalam studi sindrom Barth, SS-31 menunjukkan kemampuan untuk secara cepat meningkatkan bioenergi dan morfologi mitokondria dalam model sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi [2].
Dalam penelitian tentang penyakit neurodegeneratif, SS-31 telah menunjukkan efek neuroprotektif pada beberapa model hewan, termasuk meningkatkan respirasi mitokondria, menghambat peradangan saraf, dan mencegah akumulasi protein beracun [1] . SS-31 telah terlibat dalam beberapa studi klinis yang mencakup berbagai bidang penyakit.
Dalam pengobatan gagal jantung, uji coba acak terkontrol plasebo menunjukkan bahwa infus tunggal SS-31 aman dan dapat ditoleransi dengan baik, dan SS-31 dosis tinggi dapat meningkatkan volume ventrikel kiri, mendukung potensi perannya dalam pengobatan gagal jantung [3].
Apa mekanisme kerja spesifik SS-31 pada model penyakit yang berbeda?
1. Mekanisme kerja pada model syok hemoragik dan oklusi balon aorta
Dalam model cedera reperfusi iskemia (IRI) yang disebabkan oleh syok hemoragik dan oklusi balon aorta (REBOA), kerusakan mitokondria memainkan peran sentral. SS-31 dapat mengurangi kebutuhan cairan kristaloid dan melindungi ginjal dan jantung. Secara khusus, obat ini dapat menurunkan konsentrasi kreatinin serum, troponin, dan interleukin-6, namun tidak berpengaruh pada konsentrasi akhir laktat plasma. SS-31 dapat meringankan IRI dengan melindungi mitokondria, membuka jalur pengobatan baru bagi pasien yang menderita IRI setelah pendarahan [4].
2. Mekanisme kerja pada sindrom Barth
Sindrom Barth adalah kelainan terkait X langka yang ditandai dengan kardiomiopati, kelemahan otot rangka, keterbelakangan pertumbuhan, dan neutropenia siklik. SS-31 adalah tetrapeptida bertarget mitokondria yang larut dalam air, kationik aromatik, yang dapat menembus membran luar mitokondria dan berikatan dengan kardiolipin. Ini meningkatkan kesehatan sel dengan meningkatkan produksi energi dan menghambat pembentukan spesies oksigen reaktif yang berlebihan, sehingga mengurangi stres oksidatif. Dalam sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi dari sindrom Barth dan penyakit terkait genetik lainnya yang ditandai dengan kardiomiopati masa kanak-kanak, SS-31 dapat dengan cepat meningkatkan bioenergi dan morfologi mitokondria. Hasil dari berbagai penelitian mendukung penggunaan SS-31 sebagai pengobatan potensial untuk pasien dengan sindrom Barth, terutama pada kasus di mana kardiomiopati telah didiagnosis [2].
3. Mekanisme kerja penyakit ginjal polikistik autosomal dominan (ADPKD)
Kehamilan dianggap memperburuk perkembangan kista pada penyakit ginjal polikistik autosomal dominan (ADPKD). Namun, tolvaptan, satu-satunya obat yang disetujui FDA untuk ADPKD dewasa, tidak dianjurkan untuk pasien ADPKD hamil karena berpotensi membahayakan janin. SS-31 adalah tetrapeptida pelindung mitokondria yang terbukti meningkatkan perkembangan penyakit ginjal pada tikus hamil Pkd1RC/RC, sekaligus mengurangi fosforilasi ERK1/2 dan meningkatkan pembentukan superkompleks mitokondria. Selain itu, SS-31 dapat melewati plasenta dan ASI, memperbaiki penyakit ginjal polikistik infantil yang agresif tanpa adanya efek teratogenik atau berbahaya. Studi praklinis ini mendukung uji klinis potensial SS-31 [5].
4. Mekanisme kerja pada gagal jantung
Pada gagal jantung (HF), perubahan negatif pada mitokondria diketahui terjadi. SS-31 mempunyai dampak positif pada fungsi mitokondria dan superkompleks gagal jantung manusia. Ini dapat secara signifikan meningkatkan fluks oksigen, aktivitas kompleks I dan IV kompleks, dan aktivitas IV kompleks yang terkait dengan superkompleks dalam mitokondria jantung manusia yang melemah, secara signifikan meningkatkan kegagalan fungsi mitokondria manusia [6].
Pada anak-anak dengan penyakit jantung bawaan ventrikel tunggal (SV CHD), indikasi klinis untuk transplantasi jantung menunjukkan adanya disfungsi mitokondria. SS-31 merupakan pentapeptida yang menargetkan kardiolipin yang dapat meningkatkan interaksi superkompleks mitokondria (kompleks I, III, IV). Pada jantung anak-anak dengan SV CHD, SS-31 dapat meningkatkan aktivitas kompleks I dan pernapasan maksimum (MR), menunjukkan bahwa efeknya terutama diberikan dengan meningkatkan superkompleks mitokondria [7].
5. Mekanisme kerja pada nefropati diabetik
Dalam model tikus db/db diabetes tipe 2, nefropati diabetik (DKD) dikaitkan dengan penurunan kadar superoksida ginjal dan jantung. Agen pelindung mitokondria SS-31 (juga dikenal sebagai MTP-131, SS-31, atau Bendavia) dapat secara signifikan menghambat peningkatan proteinuria, H₂O₂ urin, dan akumulasi matriks mesangial glomerulus pada tikus db/db, dan sepenuhnya mempertahankan tingkat produksi superoksida ginjal pada tikus ini. SS-31 juga dapat mengurangi total lisokardiolipin ginjal dan subkelas lisokardiolipin utama pada tikus db/db, dan mempertahankan ekspresi lisokardiolipin asiltransferase 1. Hasil ini menunjukkan bahwa pada diabetes tipe 2, DKD dikaitkan dengan penurunan kadar superoksida ginjal dan jantung, dan SS-31 dapat melindungi terhadap DKD dan mempertahankan kadar superoksida fisiologis dengan mengatur remodeling kardiolipin [8].
Diagram yang dihipotesiskan merangkum efek neuroprotektif elamipretide pada kontrol kualitas mitokondria saraf.
Sumber: PubMed [1]
Apa saja aplikasi terkait SS-31?
Kardiomiopati pada sindrom Barth: Sindrom Barth adalah kelainan terkait X yang langka dan berpotensi mengancam jiwa yang ditandai dengan kardiomiopati, kelemahan otot rangka, keterbelakangan pertumbuhan, dan neutropenia siklik. Pasien memiliki risiko kematian yang tinggi pada masa bayi dan rentan mengalami kardiomiopati disertai melemahnya sistem kekebalan tubuh. SS-31 menghadirkan tantangan dan peluang dalam pengobatan kardiomiopati pada pasien dengan sindrom Barth. Hasil berbagai penelitian mendukung penggunaannya sebagai pengobatan potensial untuk pasien dengan sindrom Barth, terutama ketika kardiomiopati didiagnosis. Hal ini mungkin memiliki dampak jangka panjang terhadap perkembangan kardiomiopati dan secara bertahap dan struktural membalikkan remodeling ventrikel kiri yang gagal pada tingkat global, seluler, dan molekuler [2].
Penyakit jantung bawaan ventrikel tunggal:
Penyakit jantung bawaan adalah cacat lahir yang paling umum, dan penyakit jantung bawaan ventrikel tunggal yang parah merupakan indikasi utama untuk transplantasi jantung bayi, dengan hanya sedikit pilihan perawatan medis yang tersedia saat ini. Telah ditemukan bahwa terdapat disfungsi mitokondria pada jantung anak-anak dengan penyakit jantung bawaan ventrikel tunggal, dan peptida SS-31 yang ditargetkan pada mitokondria dapat meningkatkan fungsi mitokondria jantung. Penelitian lebih lanjut mengenai kemampuan obat ini untuk meningkatkan fungsi miokard dan menunda perkembangan transplantasi diperlukan [7].
Neuropati optik herediter Leber:
Sebuah penelitian mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan potensi kemanjuran penggunaan topikal SS-31 dalam pengobatan pasien dengan neuropati optik herediter Leber. Hasilnya menunjukkan bahwa SS-31 dapat ditoleransi dengan baik, namun tidak mencapai titik akhir efikasi visual primer. Namun, evaluasi fungsi visual selama periode ekstensi label terbuka dan analisis post-hoc menunjukkan peningkatan yang menggembirakan dalam deviasi rata-rata bidang visual sentral, yang memerlukan eksplorasi lebih lanjut [9].
Neuropati optik traumatis:
Telah ditemukan bahwa SS-31 (MTP-131), suatu molekul tetrapeptida kecil yang menargetkan mitokondria, bila digunakan dalam kombinasi dengan penghambat faktor nekrosis tumor etanercept, dapat berfungsi sebagai pelindung saraf untuk sel ganglion retina setelah trauma saraf optik pada tikus. Etanercept subkutan atau MTP-131 saja dan kombinasi keduanya dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup sel ganglion retina, namun tidak ada efek sinergis yang diamati ketika digunakan dalam kombinasi [10].
Cedera sumsum tulang belakang: SS-31 (SS-31) adalah peptida kationik aromatik baru yang dapat dengan bebas melewati sawar darah-otak. Penelitian telah menunjukkan bahwa SS-31 mendorong pemulihan fungsional setelah cedera tulang belakang dengan menghambat kerusakan autofagik yang dimediasi cPLA2, mencegah peningkatan permeabilitas membran lisosom, dan menghambat piroptosis, dan memiliki nilai aplikasi klinis yang potensial [11].
Peradangan saraf dan gangguan kognitif:
Pada tikus tua, lipopolisakarida dapat menyebabkan peradangan sistemik dan peradangan saraf, dan SS-31 dapat digunakan untuk pengobatan. Penelitian telah menunjukkan bahwa menghambat peradangan saraf hipokampus tidak hanya dapat mengurangi respons peradangan di hipokampus tetapi juga meningkatkan konektivitas fungsional otak di wilayah terkait hipokampus. Pengobatan anti-inflamasi dini dengan SS-31 memiliki efek jangka panjang dalam mengurangi dampak peradangan saraf yang diinduksi lipopolisakarida [12].
Penyakit ginjal polikistik autosomal dominan:
Kehamilan dianggap memperburuk perkembangan kista pada penyakit ginjal polikistik autosomal dominan. Telah ditemukan bahwa tetrapeptida SS-31 pelindung mitokondria dapat meningkatkan perkembangan penyakit ginjal pada tikus hamil Pkd1^{RC/RC}, sekaligus mengurangi fosforilasi ERK1/2 dan meningkatkan pembentukan superkompleks mitokondria. SS-31 dapat melewati plasenta dan ASI, memperbaiki penyakit ginjal polikistik infantil yang parah tanpa efek teratogenik atau berbahaya apa pun [5].
Penyakit neurodegeneratif:
SS-31 adalah tetrapeptida molekul kecil yang ditargetkan pada mitokondria yang telah menunjukkan efek terapeutik dan keamanan dalam berbagai penyakit terkait mitokondria. Pada penyakit neurodegeneratif, SS-31 dapat meningkatkan respirasi mitokondria, mengaktifkan biogenesis mitokondria neuron melalui regulator biogenesis mitokondria dan faktor translocator, meningkatkan fusi mitokondria, menghambat fisi mitokondria, meningkatkan mitofag, mengurangi stres oksidatif neuron, peradangan saraf, dan akumulasi protein beracun, mencegah apoptosis neuron, dan meningkatkan jalur kelangsungan hidup neuron. Oleh karena itu, SS-31 dapat mencegah perkembangan penyakit neurodegeneratif dengan meningkatkan respirasi mitokondria, biogenesis, fusi, dan jalur kelangsungan hidup saraf, serta menghambat fisi mitokondria, stres oksidatif, peradangan saraf, akumulasi protein beracun, dan apoptosis saraf [1].
Sarkopenia: Telah ditemukan bahwa pengobatan selama 8 minggu dengan SS-31 dapat membalikkan sebagian perubahan terkait usia pada fosforilasi protein pada otot rangka tikus betina berusia, yang konsisten dengan peningkatan fungsi otot rangka dan pemulihan perubahan protein S-glutathionylation [13].
Sebagai obat yang menargetkan mitokondria, SS-31 memberikan strategi inovatif untuk pengobatan penyakit mitokondria. Dengan melindungi struktur dan fungsi mitokondria, obat ini telah menunjukkan nilai klinis pada penyakit seperti LHON dan sindrom Barth, terutama menunjukkan kemanjuran yang signifikan pada neuropati optik akut. Ini memiliki efek terapeutik pada berbagai penyakit yang berhubungan dengan disfungsi mitokondria, seperti gagal jantung dan penyakit neurodegeneratif, serta dapat meringankan gejala dan menunda perkembangan penyakit.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Daneshgar N adalah seorang sarjana berpengaruh di komunitas akademis, dan karir akademisnya terkait erat dengan Universitas Iowa dan Universitas Negeri Oregon. Bidang penelitiannya luas dan mendalam, mencakup berbagai disiplin ilmu seperti geriatri dan gerontologi, sistem kardiovaskular dan kardiologi, biokimia dan biologi molekuler, biologi sel, dan onkologi. Di bidang geriatri dan gerontologi, Daneshgar N berkomitmen untuk mengeksplorasi mekanisme biologis penuaan dan intervensi efektif terhadap penyakit terkait penuaan, dengan harapan dapat meningkatkan kualitas hidup dan tingkat kesehatan lansia melalui penelitian.
Dalam aspek sistem kardiovaskular dan kardiologi, beliau melakukan penelitian mendalam tentang patogenesis, metode diagnostik, dan strategi pengobatan penyakit kardiovaskular, sehingga berkontribusi pada pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular. Di bidang biokimia dan biologi molekuler, ia berfokus pada struktur, fungsi, dan interaksi biomolekul, mengungkap misteri aktivitas kehidupan di tingkat molekuler dan memberikan landasan teori untuk pemahaman dan pengobatan penyakit. Di bidang biologi sel, Daneshgar N berfokus pada struktur, fungsi, dan hukum aktivitas kehidupan sel, mempelajari proses-proses penting seperti transduksi sinyal sel dan regulasi siklus sel, memberikan petunjuk penting untuk mempelajari mekanisme seluler penyakit. Di bidang onkologi, beliau berkomitmen pada penelitian tentang kemunculan dan mekanisme perkembangan tumor, serta diagnosis dan pengobatan tumor, mengeksplorasi penanda deteksi dini dan target terapi baru untuk tumor, sehingga membawa harapan baru bagi pasien tumor. Daneshgar N tercantum dalam referensi kutipan [5].
