Cagrilintide 5 mg

▎ Cagrilintide struktūra

▎ Cagrilintide tyrimai

Kokia yra Cagrilintide kilmė?

Cagrilintide - amilino analogas:

Amilinas yra hormonas, kurį išskiria kasos salelių β ląstelės. Fiziologinėmis sąlygomis jis bendradarbiauja su insulinu ir atlieka daugybę reikšmingų fiziologinių funkcijų.

Pirma, amilinas atlieka pagrindinį vaidmenį skatinant sotumo jausmą ir mažinant suvartojamo maisto kiekį. Jo veikimo mechanizmas daugiausia susijęs su receptorių aktyvavimu Area Postrema ketvirtojo skilvelio apačioje. Neuroniniai signalai perduodami į priekinę smegenis per vienišo trakto branduolį. Tuo pačiu metu jie taip pat gali būti perduodami į šoninę pagumburio sritį ir kitas pagumburio branduolines grupes per šoninį parabrachialinį branduolį. Amilinas turi savybę stimuliuoti organizmo sotumo centrą ir slopinti gyvūnų maisto suvartojimą ^[1].

Amilinas gali reguliuoti gliukozės homeostazę, kuri pasiekiama slopinant tiek insulino, tiek gliukagono sekreciją ^[2] . Ši funkcija labai padeda palaikyti stabilų gliukozės kiekį kraujyje ir turi didelę reikšmę gydant tokias ligas kaip diabetas.

Be to, amilinas daro poveikį darydamas neurotransmiterių išsiskyrimą. Pavyzdžiui, jis slopina dopamino išsiskyrimą žiurkių pagumburyje, o norepinefrinui ir serotoninui daro santykinai nedidelį poveikį ^[3] . Gliukozės homeostazės kontekste amilinas palaiko gliukozės stabilumą kraujyje, slopindamas insulino ir gliukagono sekreciją. Jo mechanizmai apima tiesioginį kasos salelių α ląstelių veikimą ir netiesioginį gliukagono sekrecijos reguliavimą per nervinio signalo perdavimą pagumburyje. Sergantiesiems cukriniu diabetu β ląstelių sunaikinimas ne tik sukelia insulino trūkumą, bet ir sumažina C-peptido ir amilino sekreciją. Akivaizdu, kad amilinas dalyvauja reguliuojant gliukozės homeostazę, nes slopina skrandžio ištuštinimą ir gliukozės gamybą kepenyse po valgio, galiausiai sumažindamas gliukozės kiekio kraujyje svyravimus po valgio ^[4] . Be to, amilinas gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą, slopinti virškinimo trakto peristaltiką per centrinę nervų sistemą ir pailginti maisto buvimo virškinimo trakte laiką, taip užkertant kelią greitam gliukozės kiekio kraujyje padidėjimui.

Nepaisant to, amilino pusinės eliminacijos laikas yra palyginti trumpas, o tai riboja jo klinikinį taikymą. Tyrimai rodo, kad esamą amilino analogą, pramlintidą, kaip pagalbinį vaistą diabetui gydyti, reikia vartoti tris kartus per dieną. Tai ne tik sukelia nepatogumų pacientams, bet ir sumažina jų sutikimą ^[5] . Siekiant išspręsti trumpo natūralaus amilino pusinės eliminacijos periodo problemą, Cagrilintide buvo sukurtas kaip ilgai veikiantis analogas. Cagrilintide kūrimas pagrįstas giliu natūralaus amilino fiziologinių funkcijų supratimu. Juo siekiama imituoti amilino veikimo mechanizmą, kartu didinant vaisto stabilumą ir ilgai veikiančias savybes, kad atitiktų klinikinio gydymo reikalavimus.

Galimos ir farmakologinės Cagrilintide savybės

Cagrilintide yra naujas ilgai veikiantis amilino analogas, turintis didelį potencialą ir pasižymintis nepaprastu poveikiu gydant nutukimą ir diabetą. Jis yra lipiduotas ir pasižymi stabiliomis ilgai veikiančiomis savybėmis ^[5] . Amilinas yra hormonas, kurį kartu su insulinu išskiria kasos β ląstelės, kuris, veikdamas homeostatinius ir hedoninius smegenų regionus, sukelia sotumo jausmą. Kaip amilino analogas, Cagrilintide gali imituoti šį poveikį, sukelti sotumo jausmą ir taip padėti kontroliuoti svorį. Be to, Cagrilintide yra dvigubas amilino ir kalcitonino receptorių agonistas, gaunamas iš amilino pagrindo ir suteikia jam unikalų metabolizmo reguliavimo veikimo mechanizmą.

Cagrilintide klinikinių tyrimų pažanga

Klinikinių tyrimų metu Cagrilintide davė daug žadančių svorio metimo rezultatų. Pavyzdžiui, daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo ir aktyviai kontroliuojamo 2 fazės dozės nustatymo tyrime Cagrilintide gydytiems dalyviams svoris sumažėjo labiau nei vartojusiems placebą. Vidutinis svorio sumažėjimo procentas nuo pradinio, vartojant visas Cagrilintide dozes (0,3–4,5 mg), buvo didesnis (6,0–10,8 %) nei placebo grupėje (3,0 %). Svoris sumažėjo grupėje, gydytoje 4,5 mg Cagrilintide, nei grupėje, gydytoje 3,0 mg liragliutido (10,8 %, palyginti su 9,0 %). Šie rezultatai rodo, kad Cagrilintide gali būti veiksminga svorio valdymo priemonė ^[6].

Cagrilintide ir GLP-1 receptorių agonistas semaglutidas turi skirtingus, tačiau tarpusavyje susijusius veikimo mechanizmus. Semagliutidas veikia veikdamas pagumburio GLP-1 receptorius, todėl sumažėja apetitas, padidėja insulino sekrecija ir sulėtėja skrandžio ištuštinimas. Priešingai, Cagrilintide dar labiau slopina apetitą, aktyvindamas amilino receptorius. Kartu vartojant šias dvi medžiagas, dėl kelių mechanizmų atsiranda vienas kito poveikis apetitui, o tai žymiai padidina svorio metimo veiksmingumą ^[7] . Atsižvelgiant į sudėtingą nutukimo pobūdį, kombinuota terapija, nukreipta į kelis patofiziologinius galutinius taškus, yra racionali ir veiksminga strategija.

Be to, Cagrilintide taip pat parodė daug žadančias gliukozės kiekio kraujyje kontrolės galimybes pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Klinikiniai tyrimai parodė, kad Cagrilintide pasižymi palankiu stabilumu ir veiksmingumu gydant nutukimą ir 2 tipo diabetą. Pavyzdžiui, klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, Cagrilintide ir GLP-1 receptorių agonisto semaglutido derinys parodė puikų gliukozės kiekio kraujyje kontrolę ir svorio netekimą. Tai rodo, kad Cagrilintide klinikinėje praktikoje išlaiko aukštą stabilumo lygį ir gali turėti ilgalaikį gydomąjį poveikį. Kito klinikinio tyrimo metu Cagrilintide, vartojamas vienas arba kartu su semaglutidu, parodė gerą toleravimą ir saugumą ^[8] . Tai dar labiau patvirtina Cagrilintide stabilumą, nes klinikinio naudojimo atveju vaisto stabilumas yra sudėtingai susijęs su jo toleravimu ir saugumu.

Galiausiai, klinikinių tyrimų metu gydymas kagrilintidu buvo gerai toleruojamas. 2 fazės dozės nustatymo tyrime nuolatinio gydymo nutraukimo dažnis įvairiose gydymo grupėse buvo panašus, daugiausia dėl nepageidaujamų reiškinių. Nepaisant to, dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai buvo virškinimo trakto sutrikimai ir reakcijos injekcijos vietoje, kurių dauguma buvo lengvo ar vidutinio sunkumo. Atsitiktinių imčių, kontroliuojamo 1b fazės tyrimo metu gydymas kagrilintidu ir 2,4 mg semaglutido taip pat parodė gerą toleravimą ir priimtiną saugumo profilį ^[9]. Ateityje būtina atlikti didesnio masto ir ilgesnės trukmės tyrimus, siekiant visapusiškai įvertinti šio kombinuoto gydymo veiksmingumą ir saugumą.

Cagrinlintide struktūrinis modelis

Šaltinis: PubMed ^[5]

Cagrilintide vartojimo reikšmė

Cagrilintide atsiradimas suteikė naujų vilčių nutukimo ir 2 tipo diabeto gydymui. Nepaisant vis didėjančios pasaulinės nutukimo problemos, šiuo metu patvirtintų vaistų gydymo galimybės tebėra ribotos. Kaip naujas ilgai veikiančio amilino analogas, Cagrilintide yra nauja gydymo galimybė nutukusiems pacientams, ypač tiems, kurie blogai reaguoja į gyvenimo būdo intervencijas ir nėra tinkami bariatrinei chirurgijai. Svorio valdymas pasiekiamas naudojant unikalų veikimo mechanizmą, siūlant naujas nutukimo gydymo idėjas ir metodus, be to, jis gali būti veiksmingesnis ir saugesnis, palyginti su tradiciniais vaistais nuo nutukimo ^[7] . Be to, sėkmingas Cagrilintide ir semaglutido (CagriSema) derinio atvejis rodo, kad kombinuota terapija, nukreipta į kelis patofiziologinius taikinius, yra veiksminga strategija, skirta pagerinti atsaką į nutukimo gydymą ^[8] . Šis kelių tikslų gydymo modelis ne tik suteikia naują nutukimo valdymo paradigmą, bet ir žymiai pagerina medžiagų apykaitą pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu.

Apibendrinant galima pasakyti, kad Cagrilintide, kaip naujas ilgai veikiantis amilino analogas, turi puikų svorio mažinimo ir gliukozės kiekio kraujyje kontrolės potencialą. Jis suaktyvina sotumo signalizacijos kelią, imituodamas amilino veikimą, ir reguliuoja metabolizmą kaip dviejų receptorių agonistas. Klinikiniai tyrimai parodė, kad Cagrilintide, vartojamas vienas arba kartu su semaglutidu, gali žymiai sumažinti kūno svorį ir yra gerai toleruojamas. Be to, jis taip pat parodė geras gliukozės kiekio kraujyje kontrolės galimybes pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, suteikdamas naują pasirinkimą nutukimo ir diabeto gydymui ir užpildydamas esamų gydymo schemų spragą, ypač tiems pacientams, kurių reakcija į gyvenimo būdo intervencijas yra bloga ir kuriems netinka operacija. Daugiaplanė gydymo strategija suteikia naujų įžvalgų, kaip valdyti medžiagų apykaitos ligas.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Dr. DCW Lau yra Cumming medicinos mokyklos, Kalgario universiteto, Kanados profesorius. Jo mokslinių tyrimų sritys apima endokrinologiją ir medžiagų apykaitą, bendrąją ir vidaus ligą, širdies ir kraujagyslių sistemą bei kardiologiją, visuomenės sveikatą, aplinkos ir profesinę sveikatą, taip pat onkologiją. Jis taip pat eina pareigas Alberta Health Services (AHS) ir Obesity Canada bei dirba Julia McFarlane diabeto tyrimų centre. Dr. Lau turi didelę patirtį diabeto ir nutukimo tyrimų srityse, jo darbai publikuoti akademiniuose žurnaluose, tokiuose kaip Canadian Journal of Diabetes. Dr. DCW yra nurodyta citatos nuorodoje [6].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Hansen KE, Murali S, Chaves IZ, Suen G, Ney DM. Glikomakropeptidas veikia amilino sukeltą sotumą, gliukozės homeostazės po valgio žymenis ir išmatų mikrobiomą nutukusioms moterims po menopauzės. J NUTR 2023; 153(7): 1915-29. DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014.

[2] Ling W, Huang Y, Qiao Y, Zhang X, Zhao H. Žmogaus amilinas: nuo patologijos iki fiziologijos ir farmakologijos. CURR PROTEIN PEPT SC 2019; 20(9): 944-57. DOI: 10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Brunetti L, Recinella L, Orlando G, Michelotto B, Di Nisio C, Vacca M. Grelino ir amilino poveikis dopamino, norepinefrino ir serotonino išsiskyrimui pagumburyje. EUR J PHARMACOL 2002; 454(2-3): 189-92. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02552-9.

[4] Gedulin BR, Jodka CM, Herrmann K, Young AA. Endogeninio amilino vaidmuo gliukagono sekrecijoje ir skrandžio ištuštinimas žiurkėms įrodytas naudojant selektyvų antagonistą AC187. Reguliavimo peptidai 2006; 137(3): 121-7. DOI:10.1016/j.regpep.2006.06.004.

[5] Kruse T, Hansen JL, Dahl K ir kt. Cagrilintide, ilgai veikiančio amilino analogo, sukūrimas. J MED CHEM 2021; 64(15): 11183-94. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00565.

[6] Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM ir kt. Kartą per savaitę vartojamas kagrilintidas antsvorio ir nutukimo turinčių žmonių svorio kontrolei: daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas ir aktyviai kontroliuojamas, dozės nustatymo 2 fazės tyrimas. LANCET 2021; 398(10317): 2160-72. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01751-7.

[7] D'Ascanio AM, Mullally JA, Frishman WH. Cagrilintide: ilgai veikiantis amilino analogas, skirtas nutukimui gydyti. CARDIOL REV 2024; 32(1): 83-90. DOI: 10.1097/CRD.0000000000000513.

[8] Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L ir kt. Vieną kartą per savaitę vartojamo 2,4 mg kagrilintido ir 2,4 mg semaglutido veiksmingumas ir saugumas sergant 2 tipo cukriniu diabetu: daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, aktyviai kontroliuojamas, 2 fazės tyrimas. LANCET 2023; 402(10403): 720-30. DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7.

[9] Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M ir kt. Saugumas, toleravimas, farmakokinetika ir farmakodinamika, kai kartu vartojamos kartotinės kagrilintido ir 2,4 mg semaglutido dozės svorio kontrolei: atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, 1b fazės tyrimas. LANCET 2021; 397(10286): 1736-48. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.