Cagrilintide 5 mg

▎ Cagrilintide struktuur

▎ Cagrilintide uuring

Mis on Cagrilintide päritolu?

Cagrilintide - amüliini analoog:

Amüliin on hormoon, mida eritavad pankrease saarekeste β-rakud. Füsioloogilistes tingimustes teeb see koostööd insuliiniga ja tal on palju olulisi füsioloogilisi funktsioone.

Esiteks mängib amüliin keskset rolli küllastustunde tekitamisel ja toidutarbimise vähendamisel. Selle toimemehhanism hõlmab valdavalt neljanda vatsakese põhjas Area Postrema retseptorite aktiveerimist. Neuraalsed signaalid edastatakse üksildase trakti tuuma kaudu eesajusse. Samal ajal saab neid külgmise parabrahhiaalse tuuma kaudu edastada ka lateraalsesse hüpotalamuse piirkonda ja teistesse hüpotalamuse tuumarühmadesse. Amüliinil on võime stimuleerida organismi küllastustunde keskust ja pärssida loomade toidutarbimist ^[1].

Amüliin on võimeline reguleerima glükoosi homöostaasi, mis saavutatakse nii insuliini kui ka glükagooni sekretsiooni pärssimisega ^[2] . See funktsioon aitab märkimisväärselt kaasa vere glükoositaseme stabiilsuse säilitamisele ja omab suurt tähtsust selliste haiguste, nagu diabeet, ravis.

Lisaks avaldab amüliin oma mõju neurotransmitterite vabanemise mõjutamisele. Näiteks pärsib see dopamiini vabanemist rottide hüpotalamuses, avaldades samal ajal suhteliselt vähe mõju norepinefriinile ja serotoniinile ^[3] . Glükoosi homöostaasi kontekstis säilitab amüliin vere glükoosisisalduse stabiilsuse, pärssides insuliini ja glükagooni sekretsiooni. Selle mehhanismid hõlmavad otsest toimet pankrease saarekeste α-rakkudele ja glükagooni sekretsiooni kaudset reguleerimist neuraalse signaaliülekande kaudu hüpotalamuses. Diabeediga patsientidel põhjustab β-rakkude hävitamine mitte ainult insuliinipuudust, vaid põhjustab ka nii C-peptiidi kui ka amüliini sekretsiooni vähenemist. Amüliin osaleb ilmselt glükoosi homöostaasi reguleerimises, inhibeerides mao tühjenemist ja söögijärgset glükoosi tootmist maksas, vähendades lõppkokkuvõttes söögijärgseid vere glükoosisisalduse kõikumisi ^[4] . Lisaks võib amüliin aeglustada mao tühjenemist, pärssida seedetrakti peristaltikat kesknärvisüsteemi kaudu ja pikendada toidu viibimisaega seedetraktis, hoides sellega ära vere glükoosisisalduse kiire tõusu.

Sellest hoolimata on amüliinil suhteliselt lühike poolväärtusaeg, mis piirab selle kliinilist kasutamist. Uuringud näitavad, et olemasolev amüliini analoog pramlintiid kui adjuvantravim diabeedi raviks vajab manustamist kolm korda päevas. See mitte ainult ei põhjusta patsientidele ebamugavusi, vaid vähendab ka nende nõusolekut ^[5] . Loodusliku amüliini lühikese poolestusaja probleemi lahendamiseks on Cagrilintide välja töötatud pika toimeajaga analoogina. Cagrilintide väljatöötamine põhineb loodusliku amüliini füsioloogiliste funktsioonide põhjalikul mõistmisel. Selle eesmärk on simuleerida amüliini toimemehhanismi, suurendades samal ajal ravimi stabiilsust ja pikaajalise toimega omadusi, et see vastaks kliinilise ravi nõuetele.

Cagrilintide potentsiaalsed ja farmakoloogilised omadused

Cagrilintide on uudne pikatoimeline amüliini analoog, millel on märkimisväärne potentsiaal ja millel on märkimisväärne mõju rasvumise ja diabeedi ravis. See on lipiidistunud ja sellel on stabiilsed pikatoimelised omadused ^[5] . Amüliin on hormoon, mida vabastavad kõhunäärme β-rakud koos insuliiniga ja mis kutsub esile küllastustunde, toimides aju homöostaatilistele ja hedoonilistele piirkondadele. Amüliini analoogina võib Cagrilintide seda toimet jäljendada, tekitades küllastustunde ja aidates seega kaasa kehakaalu kontrollimisele. Lisaks on Cagrilintide kahekordne amüliini ja kaltsitoniini retseptori agonist, mis pärineb amüliini karkassist, andes sellele ainulaadse toimemehhanismi ainevahetuse reguleerimisel.

Cagrilintide kliiniliste uuringute edenemine

Kliinilistes uuringutes on Cagrilintide andnud paljulubavaid tulemusi kaalulanguse esilekutsumisel. Näiteks mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud ja aktiivse kontrolliga 2. faasi annuse leidmise uuringus näitasid Cagrilintide'iga ravitud osalejad rohkem kaalulangust kui platseebot saanud osalejad. Cagrilintide kõigi annuste (0,3–4,5 mg) keskmine kaalulanguse protsent algväärtusest oli suurem (6,0–10,8%) kui platseeborühmas (3,0%). Kaalulangus 4,5 mg Cagrilintide'iga ravitud rühmas oli samuti suurem kui 3,0 mg liraglutiidiga ravitud rühmas (10,8% vs. 9,0%). Need tulemused viitavad sellele, et Cagrilintide võib olla tõhus kaalujälgimise võimalus ^[6].

Kagrilintiidil ja GLP-1 retseptori agonistil semaglutiidil on erinevad, kuid omavahel seotud toimemehhanismid. Semaglutiid avaldab oma toimet, toimides hüpotalamuse GLP-1 retseptoritele, mis põhjustab söögiisu vähenemist, insuliini sekretsiooni suurenemist ja mao tühjenemise hilinemist. Cagrilintide aga pärsib söögiisu veelgi, aktiveerides amüliini retseptoreid. Nende kahe aine kombineeritud manustamine avaldab mitmete mehhanismide kaudu kaasmõju söögiisule, suurendades märkimisväärselt kehakaalu langetamise efektiivsust ^[7] . Arvestades rasvumise keerulist olemust, on mitmele patofüsioloogilisele lõpp-punktile suunatud kombineeritud ravi ratsionaalne ja tõhus strateegia.

Lisaks on Cagrilintide näidanud paljulubavat veresuhkru kontrollivõimet II tüüpi diabeediga patsientidel. Kliinilised uuringud on näidanud, et Cagrilintide omab soodsat stabiilsust ja efektiivsust nii rasvumise kui ka II tüüpi diabeedi ravis. Näiteks kliinilises uuringus, milles osalesid II tüüpi diabeediga patsiendid, näitas Cagrilintide ja GLP-1 retseptori agonisti semaglutiidi kombinatsioon märkimisväärset veresuhkru kontrolli ja kehakaalu langust. See viitab sellele, et Cagrilintide säilitab kliinilises praktikas kõrge stabiilsuse ja on võimeline avaldama püsivat ravitoimet. Teises kliinilises uuringus näitas Cagrilintide, kas manustatuna üksinda või kombinatsioonis semaglutiidiga, head talutavust ja ohutust ^[8] . See kinnitab veelgi Cagrilintide stabiilsust, kuna kliinilistes rakendustes on ravimi stabiilsus keeruliselt seotud selle taluvuse ja ohutusega.

Lõpuks on kliinilistes uuringutes ravi kagrilintiidiga hästi talutav. 2. faasi annuse leidmise uuringus oli ravi püsiva katkestamise määr erinevates ravirühmades võrreldav, peamiselt tingitud kõrvaltoimetest. Sellele vaatamata olid kõige levinumad kõrvalnähud seedetrakti häired ja süstekoha reaktsioonid, millest enamik olid kerge kuni mõõduka raskusega. Randomiseeritud kontrollitud faasi 1b uuringus näitas samaaegne ravi kagrilintiidi ja 2,4 mg semaglutiidiga samuti head taluvust ja vastuvõetavat ohutusprofiili ^[9]. Selle kombineeritud ravi tõhususe ja ohutuse igakülgseks hindamiseks on tulevikus õigustatud suuremahulised ja pikemaajalised uuringud.

Cagrinlintide struktuurimudel

Allikas: PubMed ^[5]

Cagrilintide kasutamise tähtsus

Cagrilintide ilmumine on toonud uut lootust ülekaalulisuse ja 2. tüüpi diabeedi ravis. Hoolimata ülemaailmse rasvumisprobleemi suurenemisest, on praegu heakskiidetud farmaatsiaravi võimalused piiratud. Uudse pikatoimelise amüliini analoogina pakub Cagrilintide uut ravivõimalust rasvunud patsientidele, eriti neile, kes reageerivad halvasti elustiili sekkumistele ja ei sobi bariaatriliseks kirurgiaks. See saavutab kaalujälgimise ainulaadse toimemehhanismi kaudu, pakkudes uusi ideid ja meetodeid rasvumise raviks, ning see võib olla tõhusam ja ohutum võrreldes traditsiooniliste rasvumisvastaste ravimitega ^[7] . Lisaks näitab Cagrilintide ja semaglutiidi (CagriSema) kombinatsiooni edukas juhtum, et mitmele patofüsioloogilisele sihtmärgile suunatud kombineeritud ravi on tõhus strateegia rasvumise ravivastuse suurendamiseks ^[8] . See mitut sihtmärki hõlmav ravimudel ei paku mitte ainult uut paradigmat rasvumise ohjamiseks, vaid toob kaasa ka olulise metaboolse paranemise II tüüpi diabeediga patsientidele.

Kokkuvõtteks võib öelda, et uudse pikatoimelise amüliini analoogina on Cagrilintidel märkimisväärne potentsiaal kehakaalu langetamiseks ja vere glükoosisisalduse kontrollimiseks. See aktiveerib küllastustunde signaaliraja, matkides amüliini toimet, ja reguleerib ainevahetust kahe retseptori agonistina. Kliinilised uuringud on näidanud, et Cagrilintide kas üksi või kombinatsioonis semaglutiidiga võib oluliselt vähendada kehakaalu ja on hästi talutav. Lisaks on see näidanud ka head veresuhkru kontrollivõimet II tüüpi diabeediga patsientidel, pakkudes uut valikut rasvumise ja diabeedi raviks ning täites lünga olemasolevates ravirežiimides, eriti nende patsientide puhul, kes reageerivad halvasti elustiiliga seotud sekkumistele ja kes ei sobi operatsiooniks. Selle mitme eesmärgiga ravistrateegia pakub uusi teadmisi metaboolsete haiguste ravis.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Dr DCW Lau on Kanada Calgary ülikooli Cummingi meditsiinikooli professor. Tema uurimisvaldkonnad hõlmavad endokrinoloogiat ja ainevahetust, üld- ja sisehaigust, kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogiat, rahvatervist, keskkonna- ja töötervishoidu, aga ka onkoloogiat. Ta on ka ametikohtadel Alberta Health Services (AHS) ja Obesity Canada ning töötab Julia McFarlane'i diabeediuuringute keskuses. Dr Lau omab laialdasi kogemusi diabeedi ja rasvumise uurimise valdkonnas ning tema tööd on avaldatud akadeemilistes ajakirjades, nagu Canadian Journal of Diabetes. Dr DCW on loetletud tsitaadi viites [6].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Hansen KE, Murali S, Chaves IZ, Suen G, Ney DM. Glükomakropeptiid mõjutab rasvunud postmenopausis naiste amüliini poolt vahendatud täiskõhutunnet, glükoosi homöostaasi söögijärgseid markereid ja väljaheite mikrobioomi. J NUTR 2023; 153(7): 1915-29. DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014.

[2] Ling W, Huang Y, Qiao Y, Zhang X, Zhao H. Human Amylin: From Pathology to Physiology and Pharmacology. CURR PROTEIN PEPT SC 2019; 20(9): 944-57. DOI:10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Brunetti L, Recinella L, Orlando G, Michelotto B, Di Nisio C, Vacca M. Greliini ja amüliini mõju dopamiini, norepinefriini ja serotoniini vabanemisele hüpotalamuses. EUR J PHARMACOL 2002; 454 (2-3): 189-92. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02552-9.

[4] Gedulin BR, Jodka CM, Herrmann K, Young AA. Endogeense amüliini rolli glükagooni sekretsioonis ja mao tühjendamisel rottidel demonstreeriti selektiivse antagonisti AC187 abil. Regulatory Peptides 2006; 137(3): 121-7. DOI:10.1016/j.regpep.2006.06.004.

[5] Kruse T, Hansen JL, Dahl K jt. Pikatoimelise amüliini analoogi Cagrilintide väljatöötamine. J MED CHEM 2021; 64(15): 11183-94. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00565.

[6] Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM jt. Üks kord nädalas manustatav kagrilintiid ülekaaluliste ja rasvunud inimeste kehakaalu kontrollimiseks: mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebo- ja aktiivse kontrolliga, annuse leidmise 2. faasi uuring. LANCET 2021; 398 (10317): 2160-72. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01751-7.

[7] D'Ascanio AM, Mullally JA, Frishman WH. Cagrilintide: pikatoimeline amüliini analoog rasvumise raviks. CARDIOL REV 2024; 32(1): 83-90. DOI:10.1097/CRD.0000000000000513.

[8] Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L jt. Üks kord nädalas manustatava 2,4 mg kagrilintiidi ja üks kord nädalas 2,4 mg semaglutiidi efektiivsus ja ohutus II tüüpi diabeedi korral: mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, aktiivse kontrolliga 2. faasi uuring. LANCET 2023; 402 (10403): 720-30. DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7.

[9] Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M jt. Kagrilintiidi korduvate annuste ja 2,4 mg semaglutiidi samaaegse manustamise ohutus, talutavus, farmakokineetika ja farmakodünaamika kehakaalu reguleerimiseks: randomiseeritud, kontrollitud, faasi 1b uuring. LANCET 2021; 397 (10286): 1736-48. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.