Кагрілінтид 5 мг

▎ Структура кагрілінтиду

▎ Дослідження Cagrilintide

Яке походження Cagrilintide?

Кагрілінтид — аналог аміліну:

Амілін — гормон, що виділяється β-клітинами острівців підшлункової залози. У фізіологічних умовах він взаємодіє з інсуліном і виконує безліч важливих фізіологічних функцій.

По-перше, амілін відіграє ключову роль у викликанні насичення та зменшенні споживання їжі. Механізм його дії полягає переважно в активації рецепторів Area Postrema в основі четвертого шлуночка. Нервові сигнали передаються до переднього мозку через ядро ​​солітарного тракту. Одночасно вони також можуть транспортуватися до латеральної ділянки гіпоталамуса та інших ядерних груп гіпоталамуса через латеральне парабрахіальне ядро. Амілін має здатність стимулювати центр насичення організму і гальмувати споживання їжі тваринами ^[1].

Амілін здатний регулювати гомеостаз глюкози, що досягається шляхом пригнічення секреції як інсуліну, так і глюкагону ^[2] . Ця функція значною мірою сприяє підтримці стабільного рівня глюкози в крові та має велике значення для лікування таких захворювань, як діабет.

Крім того, амілін надає свою дію, впливаючи на вивільнення нейромедіаторів. Наприклад, він пригнічує вивільнення дофаміну в гіпоталамусі щурів, маючи відносно незначний вплив на норадреналін і серотонін ^[3] . У контексті гомеостазу глюкози амілін підтримує стабільність рівня глюкози в крові шляхом пригнічення секреції інсуліну та глюкагону. Його механізми включають безпосередню дію на α-клітини острівців підшлункової залози та непряму регуляцію секреції глюкагону через передачу нейронних сигналів у гіпоталамусі. У хворих на цукровий діабет руйнування β-клітин призводить не тільки до дефіциту інсуліну, але також призводить до зниження секреції як С-пептиду, так і аміліну. Амілін, очевидно, бере участь у регуляції гомеостазу глюкози шляхом інгібування спорожнення шлунка та постпрандіального виробництва глюкози в печінці, в кінцевому підсумку зменшуючи постпрандіальні коливання глюкози в крові ^[4] . Крім того, амілін може затримувати спорожнення шлунка, гальмувати перистальтику шлунково-кишкового тракту через центральну нервову систему та подовжувати час перебування їжі в шлунково-кишковому тракті, тим самим запобігаючи швидкому підвищенню рівня глюкози в крові.

Тим не менш, амілін має відносно короткий період напіввиведення, що обмежує його клінічне застосування. Дослідження показують, що існуючий аналог аміліну, прамлінтид, як допоміжний препарат для лікування діабету, потребує прийому тричі на день. Це не тільки створює незручності для пацієнтів, але й знижує їх комплаєнс ^[5] . Щоб вирішити проблему короткого періоду напіврозпаду природного аміліну, Кагрілінтид був розроблений як аналог тривалої дії. Розробка Cagrilintide ґрунтується на глибокому розумінні фізіологічних функцій природного аміліну. Він спрямований на імітацію механізму дії аміліну з одночасним підвищенням стабільності та довготривалих властивостей препарату для задоволення вимог клінічного лікування.

Потенціал і фармакологічні властивості кагрілінтиду

Кагрілінтид — це новий аналог аміліну тривалої дії зі значним потенціалом, який демонструє чудові ефекти при лікуванні ожиріння та діабету. Він ліпідований і володіє стабільними характеристиками тривалої дії ^[5] . Амілін — це гормон, який виділяється β-клітинами підшлункової залози разом з інсуліном, який викликає насичення, впливаючи на гомеостатичні та гедонічні області мозку. Як аналог аміліну, Cagrilintide може імітувати цей ефект, викликаючи відчуття ситості та таким чином допомагаючи контролювати вагу. Крім того, кагрілінтид є подвійним агоністом рецепторів аміліну та кальцитоніну, отриманим з амілінового скелета, що наділяє його унікальним механізмом дії в регуляції метаболізму.

Хід клінічних досліджень кагрілінтиду

Під час клінічних випробувань Cagrilintide дав багатообіцяючі результати щодо зниження ваги. Наприклад, у багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому та активно-контрольованому дослідженні фази 2 визначення дози учасники, які отримували Кагрілінтид, продемонстрували більш виражену втрату ваги порівняно з тими, хто отримував плацебо. Середній відсоток зниження маси тіла від вихідного рівня для всіх доз кагрілінтиду (0,3–4,5 мг) був вищим (6,0%–10,8%), ніж у групі плацебо (3,0%). Зниження ваги в групі, яка отримувала 4,5 мг кагрілінтиду, також було більшим, ніж у групі, яка отримувала 3,0 мг ліраглутиду (10,8% проти 9,0%). Ці результати свідчать про те, що кагрілінтид може бути ефективним варіантом контролю ваги ^[6].

Кагрілінтид і агоніст рецептора GLP-1 семаглутид мають різні, але взаємопов’язані механізми дії. Семаглутид впливає на рецептори GLP-1 у гіпоталамусі, що призводить до зниження апетиту, збільшення секреції інсуліну та затримки випорожнення шлунка. І навпаки, кагрілінтид додатково пригнічує апетит шляхом активації амілінових рецепторів. Комбіноване введення цих двох агентів викликає накладений ефект на апетит за допомогою багатьох механізмів, значно підвищуючи ефективність втрати ваги ^[7] . Враховуючи складну природу ожиріння, комбінована терапія, спрямована на численні патофізіологічні кінцеві точки, є раціональною та ефективною стратегією.

Крім того, Cagrilintide також продемонстрував багатообіцяючі можливості контролю рівня глюкози в крові у пацієнтів з діабетом 2 типу. Клінічні дослідження показали, що Cagrilintide демонструє сприятливу стабільність і ефективність у лікуванні як ожиріння, так і діабету 2 типу. Наприклад, у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з діабетом 2 типу комбінація кагрілінтиду та агоніста рецептора GLP-1 семаглутиду показала чудовий контроль рівня глюкози в крові та ефект зниження ваги. Це свідчить про те, що кагрілінтид зберігає високий рівень стабільності в клінічній практиці та здатний надавати тривалий терапевтичний ефект. В іншому клінічному дослідженні Cagrilintide, незалежно від того, застосовувався окремо або в комбінації з семаглутидом, продемонстрував добру переносимість і безпеку ^[8] . Це додатково підтверджує стабільність Кагрілінтиду, оскільки в клінічних застосуваннях стабільність препарату тісно пов’язана з його переносимістю та безпекою.

Нарешті, під час клінічних випробувань лікування кагрілінтидом добре переносилося. У фазі 2 дослідження визначення дози частота остаточного припинення лікування була порівнянною в різних групах лікування, переважно через побічні ефекти. Незважаючи на це, найпоширенішими побічними явищами були шлунково-кишкові розлади та реакції у місці ін’єкції, причому більшість із них були легкого або середнього ступеня тяжкості. У рандомізованому контрольованому дослідженні фази 1b одночасне лікування кагрілінтидом і 2,4 мг семаглутиду також продемонструвало добру переносимість і прийнятний профіль безпеки ^[9]. Для комплексної оцінки ефективності та безпеки цієї комбінованої терапії в майбутньому виправдані більш масштабні та тривалі випробування.

Структурна модель Cagrinlintide

Джерело: PubMed ^[5]

Значення використання Кагрілінтіду

Поява Cagrilintide принесла нову надію в лікування ожиріння та діабету 2 типу. Незважаючи на зростаючу гостроту глобальної проблеми ожиріння, наразі схвалені варіанти фармацевтичного лікування залишаються обмеженими. Як новий аналог аміліну тривалої дії Кагрілінтид забезпечує новий терапевтичний варіант для пацієнтів із ожирінням, особливо тих, хто погано реагує на втручання у спосіб життя та не підходить для баріатричної хірургії. Він забезпечує управління вагою за допомогою унікального механізму дії, пропонуючи нові ідеї та методи лікування ожиріння, і він може демонструвати кращу ефективність і безпеку порівняно з традиційними препаратами проти ожиріння ^[7] . Крім того, успішний випадок комбінації кагрілінтиду та семаглутиду (CagriSema) демонструє, що комбінована терапія, націлена на численні патофізіологічні цілі, є ефективною стратегією для посилення відповіді на лікування ожиріння ^[8] . Ця багатоцільова модель лікування не тільки забезпечує нову парадигму для лікування ожиріння, але також приносить значні метаболічні покращення пацієнтам з діабетом 2 типу.

На завершення, як новий аналог аміліну тривалої дії, Cagrilintide має чудовий потенціал для зниження ваги та контролю рівня глюкози в крові. Він активує сигнальний шлях насичення, імітуючи дію аміліну, і регулює метаболізм як подвійний агоніст рецепторів. Клінічні випробування показали, що Кагрілінтид, який використовується окремо або в комбінації з семаглутидом, може значно знизити масу тіла і добре переноситься. Крім того, він також продемонстрував хороші можливості контролю рівня глюкози в крові у пацієнтів з діабетом 2 типу, надаючи новий вибір для лікування ожиріння та діабету та заповнюючи прогалини в існуючих схемах лікування, особливо для тих пацієнтів, які погано реагують на втручання у спосіб життя та які не підходять для хірургічного втручання. Його багатоцільова стратегія лікування пропонує нові ідеї щодо лікування метаболічних захворювань.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Доктор DCW Lau є професором Медичної школи Каммінга Університету Калгарі, Канада. Його наукові інтереси охоплюють ендокринологію та обмін речовин, загальну та внутрішню медицину, серцево-судинну систему та кардіологію, охорону здоров’я, гігієну навколишнього середовища та праці, а також онкологію. Він також обіймає посади в Alberta Health Services (AHS) і Obesity Canada і працює в Центрі дослідження діабету Джулії Макфарлейн. Доктор Лау має великий досвід у галузі дослідження діабету та ожиріння, його роботи опубліковані в академічних журналах, таких як Canadian Journal of Diabetes. Доктор DCW зазначений у посиланні на цитування [6].

▎ Релевантні цитати

[1] Хансен К.Е., Муралі С., Чавес І.З., Суен Г., Ней Д.М. Глікомакропептид впливає на відчуття ситості, опосередковане аміліном, постпрандіальні маркери гомеостазу глюкози та фекальний мікробіом у жінок із ожирінням у постменопаузі. J NUTR 2023; 153 (7): 1915-29. DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014.

[2] Ling W, Huang Y, Qiao Y, Zhang X, Zhao H. Human Amylin: From Pathology to Physiology and Pharmacology. CURR PROTEIN PEPT SC 2019; 20(9): 944-57. DOI:10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Brunetti L, Recinella L, Orlando G, Michelotto B, Di Nisio C, Vacca M. Вплив греліну та аміліну на вивільнення дофаміну, норадреналіну та серотоніну в гіпоталамусі. EUR J PHARMACOL 2002; 454 (2-3): 189-92. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02552-9.

[4] Гедулін Б.Р., Йодка С.М., Херрманн К., Янг А.А. Роль ендогенного аміліну в секреції глюкагону та спорожненні шлунка у щурів, продемонстрована селективним антагоністом AC187. Регуляторні пептиди 2006; 137(3): 121-7. DOI:10.1016/j.regpep.2006.06.004.

[5] Kruse T, Hansen JL, Dahl K та ін. Розробка кагрілінтиду, аналога аміліну тривалої дії. J MED CHEM 2021; 64(15): 11183-94. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00565.

[6] Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM та ін. Кагрілінтид один раз на тиждень для контролю ваги у людей із надмірною вагою та ожирінням: багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване та активно-контрольоване дослідження фази 2 із визначенням дози. ЛАНЦЕТ 2021; 398 (10317): 2160-72. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01751-7.

[7] D'Ascanio AM, Mullally JA, Frishman WH. Кагрілінтид: аналог аміліну тривалої дії для лікування ожиріння. CARDIOL REV 2024; 32(1): 83-90. DOI:10.1097/CRD.0000000000000513.

[8] Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L, et al. Ефективність і безпека одночасного прийому кагрілінтиду 2,4 мг 1 раз на тиждень із семаглутидом 2,4 мг 1 раз на тиждень при цукровому діабеті 2 типу: багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, активно контрольоване дослідження 2 фази. ЛАНЦЕТ 2023; 402 (10403): 720-30. DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7.

[9] Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M та ін. Безпека, переносимість, фармакокінетика та фармакодинаміка одночасного прийому кількох доз кагрілінтиду та семаглутиду 2,4 мг для контролю ваги: ​​рандомізоване контрольоване дослідження фази 1b. ЛАНЦЕТ 2021; 397 (10286): 1736-48. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.