Autor: Cocer Peptides 
1 kuu tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
(1) Astma ja kroonilise bronhiidi praegune seisund ja riskid
Astma on levinud krooniline põletikuline hingamisteede haigus, mis on levinud kogu maailmas. Selle peamised tunnused hõlmavad kroonilist hingamisteede põletikku, hingamisteede ülitundlikkust ja pöörduvat õhuvoolu piiramist. Patsientidel tekivad sageli sellised sümptomid nagu vilistav hingamine, õhupuudus, pigistustunne rinnus ja köha, mis oluliselt halvendavad elukvaliteeti ja võivad isegi elu ohtu seada. Kroonilist bronhiiti iseloomustab eelkõige krooniline mittespetsiifiline bronhide põletik, mille peamisteks kliinilisteks sümptomiteks on köha ja rögaeritus. Seisund püsib vähemalt kolm kuud aastas kahe järjestikuse aasta jooksul või kauem.
(2) Hingamisteede põletiku keskne roll astma ja kroonilise bronhiidi korral
Hingamisteede põletik astma korral
Astma väljakujunemise ajal värvatakse hingamisteedesse mitmesuguseid põletikurakke, nagu eosinofiilid, nuumrakud ja T-lümfotsüüdid, vabastades mitmeid põletikumediaatoreid ja tsütokiine, sealhulgas interleukiin-4 (IL-4), interleukiin-5 (IL-5) ja interleukiin-13 (IL-13), mis põhjustavad hingamisteede põletikku. Need põletikulised reaktsioonid põhjustavad hingamisteede epiteeli kahjustusi, suurenenud lima sekretsiooni, hingamisteede silelihaste kokkutõmbumist ja ümberkujunemist, mis põhjustab hingamisteede ülitundlikkust ja õhuvoolu piiramist.
Joonis 1 Hingamisteede epiteel toimib esmase liidesena keskkonna ja kopsu vahel.
Hingamisteede põletik kroonilise bronhiidi korral
Kroonilise bronhiidi hingamisteede põletikku vahendavad peamiselt neutrofiilid, makrofaagid ja muud rakud. Põletikulise protsessi käigus vabanevad proteaasid, reaktiivsed hapnikuliigid ja muud ained kahjustavad hingamisteede struktuuri ja funktsiooni, põhjustades hingamisteede seinte paksenemist ja luumeni ahenemist, mis kahjustab gaasivahetust. Pikaajaline põletikuline stimulatsioon võib samuti soodustada haiguse progresseerumist ja suurendada selliste komplikatsioonide riski nagu kopsufunktsiooni kahjustus ja südame-veresoonkonna haigused.
(4) Bronchogeni kui potentsiaalse terapeutilise toimeaine uurimistöö taust
Arvestades astma ja kroonilise bronhiidi hingamisteede põletiku ravi praegust olukorda, on uudsete, ohutute ja tõhusate raviainete tuvastamisel oluline kliiniline tähtsus. Bronhogeen võib moduleerida põletikulisi reaktsioone mitmel viisil, potentsiaalselt inhibeerides astma ja kroonilise bronhiidiga patsientidel hingamisteede põletikku, aidates seeläbi kaasa nende seisundite ravile.
Bronhogeeni pärssiv toime hingamisteede põletikule astmahaigetel
(1) Regulatiivne mõju põletikulistele rakkudele
Eosinofiilid
Eosinofiilid mängivad astma korral hingamisteede põletikus võtmerolli. Nendest vabanevad toksilised ained, nagu eosinofiilne katioonne valk, võivad kahjustada hingamisteede epiteelirakke ja süvendada põletikulisi reaktsioone. Bronhogeen võib pärssida eosinofiilide kemotaksist ja aktivatsiooni, vähendades nende infiltratsiooni hingamisteedesse. Reguleerides kemokiini retseptorite, täpsemalt CC kemokiini retseptori 3 (CCR3) ekspressiooni, blokeerib see adhesiooni eosinofiilide ja hingamisteede epiteelirakkude ning endoteelirakkude vahel, vähendades seeläbi nende agregatsiooni hingamisteede kudedes.
T-lümfotsüüdid
Th2-rakud on astmapõletikus olulised immuunrakud, mis sekreteerivad tsütokiine nagu IL-4, IL-5 ja IL-13, soodustades eosinofiilide aktivatsiooni ja hingamisteede hüperreaktiivsust. Bronhogeen pärsib Th2 rakkude diferentseerumist ja funktsiooni, vähendades nende tsütokiinide tootmist. Bronhogeen reguleerib ka regulatoorsete T-rakkude (Treg-rakkude) arvu ja funktsiooni, suurendades Tregide pärssivat toimet Th2-rakkudele, säilitades immuunsüsteemi tasakaalu ja leevendades hingamisteede põletikku.
Nuumrakud
Nuumrakud vabastavad astmahoo ajal kiiresti põletikulised vahendajad, nagu histamiin ja leukotrieenid, käivitades hingamisteede silelihaste kontraktsiooni ja suurendades veresoonte läbilaskvust. Bronhogeen stabiliseerib nuumrakkude membraane, pärsib degranulatsiooni ja vähendab põletikuliste vahendajate vabanemist, leevendades seeläbi ägedat hingamisteede põletikku.
(2) Mõju põletikumediaatoritele ja tsütokiinidele
Põletikuliste vahendajate vabanemise vähendamine
Lisaks histamiini ja leukotrieenide vabanemise pärssimisele nuumrakkudest vähendab Bronchogen ka teiste põletikuliste vahendajate, nagu prostaglandiin D2 (PGD2) ja tromboksaan A2 (TXA2) taset. Need põletikumediaatorid võivad põhjustada bronhide silelihaste kontraktsiooni, suurenenud lima sekretsiooni ja vasodilatatsiooni, süvendades bronhide põletikku. Inhibeerides ensüümide, nagu tsüklooksügenaas (COX) aktiivsust, vähendab Bronchogen PGD2 ja TXA2 sünteesi, leevendades seeläbi bronhide põletikulisi reaktsioone.
Tsütokiinivõrgustiku reguleerimine
Nagu varem mainitud, ilmnevad astmahaigetel erinevate tsütokiinide tasakaaluhäired hingamisteedes, Th2-tüüpi tsütokiinide, nagu IL-4, IL-5 ja IL-13, kõrgenenud tase, samas kui põletikuvastased tsütokiinid, nagu IL-10, on vähenenud. Bronhogeen võib ülesreguleerida põletikuvastaste tsütokiinide, nagu IL-10, ekspressiooni, inhibeerides samal ajal põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-4, IL-5 ja IL-13, tootmist, korrigeerides seeläbi tsütokiinide võrgu tasakaalustamatust ja vähendades hingamisteede põletikku. Bronhogeen inhibeerib ka tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor-α (TNF-α) ja interferoon-γ (IFN-γ) aktiivsust, mis samuti mängivad olulist rolli astma hingamisteede põletikus ja hingamisteede remodelleerumises.
Joonis fig 2 Astmat, kroonilist põletikulist hingamisteede haigust, iseloomustab eosinofiilne põletik, lima hüpersekretsioon, pokaalrakkude hüperplaasia, hingamisteede ülitundlikkus ja õhupuudus.
(3) Kaitsev toime hingamisteede epiteelirakkudele
Epiteelirakkude kahjustuse vähendamine
Astma hingamisteede põletik võib kahjustada hingamisteede epiteelirakke, kahjustades hingamisteede barjääri funktsiooni. Bronhogeen soodustab hingamisteede epiteelirakkude paranemist ja taastumist, tugevdades nende barjäärifunktsiooni. Bronhogeen reguleerib üles tihedate ühendusvalkude nagu okludiini ja tiheda ühendusvalgu 1 (ZO-1) ekspressiooni, säilitades tihedad ühendused epiteelirakkude vahel ning vähendades põletikuliste vahendajate ja allergeenide sissevoolu.
Lima liigse sekretsiooni pärssimine
Liigne limaeritus hingamisteedes on astma üks peamisi patoloogilisi tunnuseid. Liigne lima võib takistada hingamisteid ja süvendada õhuvoolu piiramist. Bronhogeen vähendab lima sünteesi ja sekretsiooni, pärssides mütsiini (MUC) geenide ekspressiooni hingamisteede epiteelirakkudes. Lisaks reguleerib see mukotsiliaarse kliirensi funktsiooni, soodustades lima eemaldamist hingamisteedest ja säilitades hingamisteede läbilaskvuse.
(4) Mõju hingamisteede ümberkujundamisele
Inhibeerib silelihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni
Hingamisteede remodelleerimine on astma oluline patoloogiline muutus, sealhulgas hingamisteede silelihaste paksenemine ja rakuvälise maatriksi ladestumine. Bronhogeen pärsib hingamisteede silelihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni, vähendades nende arvu ja mahtu. Reguleerides rakutsükliga seotud valkude, tsükliin-sõltuvate kinaaside (CDK) ja tsükliinide ekspressiooni, põhjustab Bronchogen hingamisteede silelihasrakkude seiskumise rakutsükli teatud etappides, pärssides seeläbi nende proliferatsiooni.
Rakuvälise maatriksi ladestumise vähendamine
Astma hingamisteede remodelleerumise käigus sünteesivad ja eritavad fibroblastid liigses koguses rakuväliseid maatriksi komponente, nagu kollageen ja fibronektiin, mis põhjustab hingamisteede seinte paksenemist. Bronhogeen võib pärssida fibroblastide aktivatsiooni ja proliferatsiooni, vähendades rakuvälise maatriksi komponentide sünteesi ja ladestumist. Samuti võib see reguleerida tasakaalu maatriksi metalloproteinaaside (MMP) ja nende koe inhibiitorite (TIMP) vahel, soodustades rakuvälise maatriksi lagunemist ja leevendades hingamisteede ümberkujunemise ulatust.
Bronhogeeni inhibeeriv toime hingamisteede põletikule kroonilise bronhiidiga patsientidel
(1) Põletikuliste rakkude värbamise ja aktiveerimise reguleerimine
Neutrofiilid
Neutrofiilid domineerivad kroonilise bronhiidi korral hingamisteede põletikul ja nendest vabanevad proteaasid, nagu elastaas, võivad kahjustada hingamisteede struktuuri. Bronhogeen võib pärssida neutrofiilide kemotaksist ja aktivatsiooni, vähendades nende kogunemist hingamisteedesse. Inhibeerides integriinide, näiteks β2-integriini ekspressiooni neutrofiilide pinnal, vähendab see neutrofiilide adhesiooni endoteelirakkudega, vähendades seeläbi nende migratsiooni hingamisteede kudedesse.
Makrofaagid
Makrofaagid mitte ainult ei osale kroonilise bronhiidi põletikulise protsessi käigus patogeeni eemaldamises, vaid vabastavad ka erinevaid põletikumediaatoreid. Bronhogeen võib reguleerida makrofaagide polarisatsiooniseisundit, soodustades nende muutumist põletikuvastasteks (M2-tüüpi) makrofaagideks, vähendades seeläbi põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-1β ja TNF-α, vabanemist, suurendades samal ajal põletikuvastaste tsütokiinide, nagu IL-10, sekretsiooni, leevendades seeläbi hingamisteede põletikku.
(2) Mõju põletikulistele vahendajatele ja proteaasidele
Põletikulise vahendaja taseme vähendamine
Kroonilise bronhiidiga patsientidel on hingamisteedes kõrgenenud mitmesugused põletikulised vahendajad, nagu IL-8 ja leukotrieen B4 (LTB4). Need põletikumediaatorid tõmbavad ligi neutrofiile ja teisi põletikulisi rakke, süvendades põletikulist vastust. Bronhogeen võib pärssida nende põletikuliste vahendajate tootmist ja vabanemist, pärssides põletikuliste signaaliradade, näiteks tuumafaktor-κB (NF-κB) aktivatsiooni, vähendades seeläbi geenide transkriptsiooni ja põletikuliste vahendajate sünteesi.
Proteaasi aktiivsuse pärssimine
Neutrofiilide poolt vabastatud proteaasid, nagu elastaas ja katepsiin, võivad lagundada elastseid kiude ja kollageeni hingamisteedes, põhjustades hingamisteede seinte kahjustamist. Bronhogeenil on proteaasi inhibeeriv toime, mis pärsib otseselt nende proteaaside aktiivsust ja vähendab hingamisteede kudede kahjustusi. Samuti võib see reguleerida tasakaalu proteaaside ja nende inhibiitorite vahel, suurendades proteaasi inhibiitorite, nagu α1-antitrüpsiini taset, leevendades veelgi proteaasi poolt põhjustatud hingamisteede kahjustusi.
(3) Hingamisteede lima hüpersekretsiooni ja tsiliaarse funktsiooni parandamine
Lima sekretsiooni vähendamine
Kroonilise bronhiidiga patsientidel suureneb sageli limaeritus hingamisteedes, mis süvendab köhimist ja rögaeritust. Bronhogeen võib vähendada lima sünteesi ja sekretsiooni, inhibeerides MUC geeni ekspressiooni hingamisteede epiteelirakkudes. Samuti võib see reguleerida hingamisteede lima füüsikalis-keemilisi omadusi, vähendades selle viskoossust ja hõlbustades selle väljutamist.
Tsiliaarse funktsiooni tugevdamine
Tavaline tsiliaarne liikumine hingamisteedes on peamine mehhanism hingamisteede sekretsiooni puhastamiseks. Kroonilise bronhiidiga patsientidel põhjustab tsiliaarfunktsiooni kahjustus lima eemaldamist. Bronhogeen soodustab hingamisteede ripsmeliste rakkude paranemist ja regenereerimist, suurendades tsiliaarsete löökide sagedust ja amplituudi, parandades seeläbi mukotsiliaarse kliirensi funktsiooni. See aitab hingamisteedest väljutada eritist ja patogeene, leevendades hingamisteede põletikku.
(4) Hingamisteede struktuuri ja funktsioonide kaitse
Hingamisteede seinte paksenemise vähendamine
Krooniline hingamisteede põletik võib kroonilise bronhiidiga patsientidel põhjustada hingamisteede seinte paksenemist ja luumenuse ahenemist. Bronhogeen vähendab hingamisteede seina paksenemise ulatust, inhibeerides põletikurakkude infiltratsiooni, vähendades põletikumediaatorite ja proteaaside kahjustusi ning reguleerides rakuvälise maatriksi metabolismi, säilitades seeläbi hingamisteede normaalse struktuuri ja läbilaskvuse.
Kopsufunktsiooni parandamine
Vähendades hingamisteede põletikku, vähendades lima sekretsiooni, parandades tsiliaarfunktsiooni ja kaitstes hingamisteede struktuuri, aitab Bronchogen parandada kroonilise bronhiidiga patsientide kopsufunktsiooni. Uuringud on näidanud, et pärast ravi Bronchogeniga paranesid oluliselt patsientide kopsufunktsiooni parameetrid, nagu forsseeritud väljahingamise maht ühes sekundis (FEV₁) ja forsseeritud elutähtsus (FVC), ning sümptomid, nagu hingeldus, leevenesid märkimisväärselt.
Järeldus
Kokkuvõtteks võib öelda, et Bronchogenil kui potentsiaalsel ravimil hingamisteede põletiku raviks astma ja kroonilise bronhiidi korral on mitmesuunaline ja mitmerajaline põletikuvastane toimemehhanism. Reguleerides põletikurakke, põletikumediaatoreid, hingamisteede epiteelirakke ja hingamisteede ümberkujunemist, pärsib Bronchogen tõhusalt astma ja kroonilise bronhiidiga patsientidel hingamisteede põletikku, parandab hingamisteede struktuuri ja funktsiooni ning tõstab patsientide elukvaliteeti.
Allikad
[1] Poeg JW, Lim S. Glükagoonilaadsed peptiid-1-põhised ravimeetodid: uus horisont rasvumise juhtimises[J]. Endocrinology and Metabolism, 2024,39(2):206-221.DOI:10.3803/EnM.2024.1940.
[2] Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ jt. Hingamisteede ümberkujundamine astma korral[J]. Frontiers in Medicine, 2020, 7. köide.DOI:org/10.3389/fmed.2020.00191.
[3] Athari S S. Rakusignaalide sihtimine allergilise astma korral[J]. Signaali ülekandmine ja sihtteraapia, 2019, 4(1):45.DOI:10.1038/s41392-019-0079-0.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
