מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
(1) מצב נוכחי וסיכונים של אסטמה וברונכיטיס כרונית
אסטמה היא מחלה כרונית דלקתית בדרכי הנשימה שכיחה בשכיחות גבוהה ברחבי העולם. המאפיינים העיקריים שלו כוללים דלקת כרונית בדרכי הנשימה, היענות יתר של דרכי הנשימה והגבלת זרימת אוויר הפיכה. מטופלים חווים פעמים רבות תסמינים כמו צפצופים, קוצר נשימה, לחץ בחזה ושיעול, הפוגעים באופן משמעותי באיכות החיים ואף עלולים לאיים על החיים. ברונכיטיס כרונית מאופיינת בעיקר בדלקת כרונית לא ספציפית של הסימפונות, כאשר שיעול וייצור כיח הם התסמינים הקליניים העיקריים. המצב נמשך לפחות שלושה חודשים בשנה במשך שנתיים רצופות או יותר.
(2) התפקיד המרכזי של דלקת בדרכי הנשימה באסטמה ובברונכיטיס כרונית
דלקת בדרכי הנשימה באסתמה
במהלך התפתחות אסתמה, תאים דלקתיים שונים כגון אאוזינופילים, תאי פיטום ולימפוציטים T מגוייסים לדרכי הנשימה, ומשחררים סדרה של מתווכים וציטוקינים דלקתיים, כולל אינטרלוקין-4 (IL-4), אינטרלוקין-5 (IL-5), ואינטרלוקין-13 (IL-13 בדלקת), אשר מעוררת דרכי אוויר. תגובות דלקתיות אלו גורמות לפגיעה באפיתל דרכי הנשימה, הפרשת ריר מוגברת, התכווצות שריר חלק בדרכי הנשימה ועיצוב מחדש, מה שמוביל לתגובתיות יתר של דרכי הנשימה ולהגבלת זרימת האוויר.
איור 1 אפיתל דרכי הנשימה משמש כממשק העיקרי בין הסביבה לריאה.
דלקת בדרכי הנשימה בברונכיטיס כרונית
דלקת בדרכי הנשימה בברונכיטיס כרונית מתווכת בעיקר על ידי נויטרופילים, מקרופאגים ותאים אחרים. הפרוטאזות, מיני חמצן תגובתיים וחומרים אחרים המשתחררים בתהליך הדלקתי פוגעים במבנה ובתפקוד דרכי הנשימה, מה שמוביל לעיבוי של דפנות דרכי הנשימה ולהיצרות הלומן, ובכך פוגעים בחילופי הגזים. גירוי דלקתי ממושך יכול גם לקדם את התקדמות המחלה ולהגביר את הסיכון לסיבוכים כגון פגיעה בתפקוד ריאות ומחלות לב וכלי דם.
(4) רקע מחקר של ברונכוגן כסוכן טיפולי פוטנציאלי
בהתחשב במצב הנוכחי של הטיפול בדלקת בדרכי הנשימה באסתמה ובברונכיטיס כרונית, לזיהוי חומרים טיפוליים חדשים, בטוחים ויעילים יש חשיבות קלינית משמעותית. ברונכוגן יכול לווסת תגובות דלקתיות דרך מסלולים מרובים, ועלול לעכב דלקת בדרכי הנשימה בחולים עם אסטמה וברונכיטיס כרונית, ובכך לסייע בטיפול במצבים אלה.
ההשפעה המעכבת של ברונכוגן על דלקת בדרכי הנשימה בחולי אסטמה
(1) השפעות רגולטוריות על תאים דלקתיים
אאוזינופילים
אאוזינופילים ממלאים תפקיד מפתח בדלקת בדרכי הנשימה באסתמה. החומרים הרעילים שהם משחררים, כמו חלבון קטיוני אאוזינופיל, עלולים לפגוע בתאי אפיתל בדרכי הנשימה ולהחמיר תגובות דלקתיות. ברונכוגן יכול לעכב את הכימותקסיס ואת ההפעלה של אאוזינופילים, להפחית את חדירתם לדרכי הנשימה. על ידי ויסות הביטוי של קולטני כימוקין, במיוחד קולטן כימוקין CC 3 (CCR3), הוא חוסם את ההיצמדות בין אאוזינופילים ותאי אפיתל בדרכי הנשימה וכן תאי אנדותל, ובכך מפחית את הצטברותם ברקמת דרכי הנשימה.
לימפוציטים מסוג T
תאי Th2 הם תאי חיסון חשובים בדלקת אסתמה, מפרישים ציטוקינים כגון IL-4, IL-5 ו-IL-13, מקדמים הפעלת אאוזינופילים ותגובתיות יתר של דרכי הנשימה. ברונכוגן מעכב התמיינות ותפקוד תאי Th2, ומפחית את ייצור הציטוקינים הללו. ברונכוגן מווסת גם את מספר ותפקודם של תאי T מווסתים (Tregs), מגביר את ההשפעה המעכבת של Tregs על תאי Th2, שומר על איזון חיסוני ומקל על דלקת בדרכי הנשימה.
תאי מאסט
תאי מאסט משחררים במהירות מתווכים דלקתיים כמו היסטמין וליקוטריאנים במהלך התקפי אסטמה, מה שמעורר התכווצות שרירים חלקים בדרכי הנשימה והגברת החדירות של כלי הדם. ברונכוגן מייצב את ממברנות תאי הפיטום, מעכב דה-גרנולציה ומפחית את שחרור של מתווכים דלקתיים, ובכך מקל על דלקת חריפה בדרכי הנשימה.
(2) השפעות על מתווכים דלקתיים וציטוקינים
הפחתת שחרור של מתווכים דלקתיים
בנוסף לעיכוב שחרור היסטמין וליקוטריאנים מתאי הפיטום, ברונכוגן גם מפחית את רמות המתווכים הדלקתיים האחרים, כגון פרוסטגלנדין D₂ (PGD₂) וטרומבוקסן A₂ (TXA₂). מתווכים דלקתיים אלו יכולים לגרום להתכווצות שריר חלק בסימפונות, הפרשת ריר מוגברת והרחבת כלי דם, מה שמגביר את הדלקת הסימפונות. על ידי עיכוב פעילותם של אנזימים כגון cyclooxygenase (COX), ברונכוגן מפחית את הסינתזה של PGD₂ ו-TXA₂, ובכך מקל על תגובות דלקתיות של הסימפונות.
רגולציה של רשת הציטוקינים
כפי שהוזכר קודם לכן, חולי אסטמה מפגינים חוסר איזון בציטוקינים שונים בדרכי הנשימה, עם רמות גבוהות של ציטוקינים מסוג Th2 כגון IL-4, IL-5 ו-IL-13, בעוד ציטוקינים אנטי דלקתיים כמו IL-10 מופחתים. ברונכוגן יכול להגביר את הביטוי של ציטוקינים אנטי דלקתיים כגון IL-10, תוך עיכוב ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-4, IL-5 ו-IL-13, ובכך לתקן חוסר איזון ברשת הציטוקינים ולהפחית את הדלקת בדרכי הנשימה. ברונכוגן גם מעכב את פעילותם של ציטוקינים כמו גורם נמק גידולי-α (TNF-α) ואינטרפרון-γ (IFN-γ), שגם הם ממלאים תפקידים חשובים בדלקת אסטמה בדרכי הנשימה ובעיצוב מחדש של דרכי הנשימה.
איור 2 אסטמה, מחלת דרכי אוויר דלקתית כרונית, מאופיינת בדלקת אאוזינופילית, הפרשת יתר של ריר, היפרפלזיה של תאי גביע, היענות יתר של דרכי הנשימה וקוצר נשימה.
(3) השפעות הגנה על תאי אפיתל בדרכי הנשימה
הפחתת נזק לתאי אפיתל
דלקת אסתמה בדרכי הנשימה עלולה להוביל לפגיעה בתאי אפיתל דרכי הנשימה, ולפגוע בתפקוד מחסום דרכי הנשימה. ברונכוגן מקדם את התיקון וההתחדשות של תאי אפיתל בדרכי הנשימה, ומשפר את תפקוד המחסום שלהם. ברונכוגן מגביר את הביטוי של חלבוני ה-tight junction כגון occludin ו-tight junction protein-1 (ZO-1), שומר על חיבורים הדוקים בין תאי אפיתל ומפחית את זרימתם של מתווכים דלקתיים ואלרגנים.
עיכוב של הפרשת ריר מוגזמת
הפרשת ריר מוגזמת בדרכי הנשימה היא אחד המאפיינים הפתולוגיים המרכזיים של אסתמה. ריר מוגזם עלול לחסום את דרכי הנשימה ולהחמיר את הגבלת זרימת האוויר. ברונכוגן מפחית סינתזה והפרשת ריר על ידי עיכוב הביטוי של גנים של mucin (MUC) בתאי אפיתל בדרכי הנשימה. בנוסף, הוא מסדיר את תפקוד הפינוי הרירי, מקדם את הסרת הריר מדרכי הנשימה ושמירה על סבילות דרכי הנשימה.
(4) השפעות על שיפוץ דרכי הנשימה
עיכוב שגשוג ונדידה של תאי שריר חלק
שיפוץ דרכי הנשימה הוא שינוי פתולוגי חשוב באסתמה, כולל עיבוי של השריר החלק של דרכי הנשימה ושקיעה של מטריצה חוץ-תאית. ברונכוגן מעכב את השגשוג והנדידה של תאי שריר חלקים בדרכי הנשימה, ומפחית את מספרם ונפחם. על ידי ויסות הביטוי של חלבונים הקשורים למחזור התא, קינאזות תלויות ציקלין (CDK) וציקלינים, ברונכוגן גורם לתאי שריר חלק בדרכי הנשימה לעצור בשלבים ספציפיים של מחזור התא, ובכך מעכב את התפשטותם.
הפחתת שקיעת מטריקס חוץ תאית
במהלך שיפוץ דרכי הנשימה של אסטמה, הפיברובלסטים מסנתזים ומפרישים כמויות מוגזמות של רכיבי מטריצה חוץ-תאית כמו קולגן ופיברונקטין, מה שמוביל לעיבוי של דפנות דרכי הנשימה. ברונכוגן יכול לעכב את ההפעלה והשגשוג של פיברובלסטים, להפחית את הסינתזה וההשקעה של מרכיבי המטריצה החוץ-תאיים. זה גם יכול לווסת את האיזון בין מטריצת מטלופרוטאינזים (MMPs) ומעכבי הרקמה שלהם (TIMPs), לקדם את השפלה של המטריצה החוץ תאית ולהקל על היקף שיפוץ דרכי הנשימה.
ההשפעה המעכבת של ברונכוגן על דלקת בדרכי הנשימה בחולים עם ברונכיטיס כרונית
(1) ויסות גיוס והפעלה של תאים דלקתיים
נויטרופילים
נויטרופילים שולטים בדלקת בדרכי הנשימה בברונכיטיס כרונית, והפרוטאזות שהם משחררים, כמו אלסטאז, עלולים לפגוע במבנה דרכי הנשימה. ברונכוגן יכול לעכב כימוטקסיס והפעלה של נויטרופילים, להפחית את הצטברותם בדרכי הנשימה. על ידי עיכוב הביטוי של אינטגרינים על פני השטח של נויטרופילים, כגון β₂ integrin, הוא מפחית את הידבקותם של נויטרופילים לתאי האנדותל, ובכך מקטין את נדידתם לרקמות דרכי הנשימה.
מקרופאגים
מקרופאגים לא רק משתתפים בפינוי פתוגנים במהלך התהליך הדלקתי של ברונכיטיס כרונית, אלא גם משחררים מתווכים דלקתיים שונים. ברונכוגן יכול לווסת את מצב הקיטוב של מקרופאגים, לקדם את הפיכתם למקרופאגים אנטי דלקתיים (סוג M2), ובכך להפחית את שחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-1β ו-TNF-α תוך הגברת הפרשת ציטוקינים אנטי דלקתיים כגון IL-10, ובכך להקל על דרכי הנשימה בדלקת.
(2) השפעות על מתווכים דלקתיים ופרוטאזות
הפחתת רמות המתווך הדלקתי
בחולים עם ברונכיטיס כרונית, מתווכים דלקתיים שונים מוגברים בדרכי הנשימה, כגון IL-8 ו- leukotriene B₄ (LTB₄). מתווכים דלקתיים אלה מושכים נויטרופילים ותאי דלקת אחרים, ומחריפים את התגובה הדלקתית. ברונכוגן יכול לעכב את הייצור והשחרור של מתווכים דלקתיים אלה על ידי דיכוי ההפעלה של מסלולי איתות דלקתיים כגון גורם גרעיני-κB (NF-κB), ובכך להפחית את שעתוק הגנים והסינתזה של מתווכים דלקתיים.
עיכוב פעילות פרוטאז
פרוטאזות המשתחררות על ידי נויטרופילים, כגון אלסטאז וקתפסין, עלולים לפרק סיבים אלסטיים וקולגן בדרכי הנשימה, ולהוביל לפגיעה בדפנות דרכי הנשימה. לברונכוגן פעילות מעכבת פרוטאז, המעכבת ישירות את פעילותם של פרוטאזות אלו ומפחיתה נזק לרקמות דרכי הנשימה. זה גם יכול לווסת את האיזון בין פרוטאזות והמעכבים שלהם, להגדיל את רמות מעכבי הפרוטאזות כגון α₁-אנטיטריפסין, ולהקל עוד יותר על הנזק שנגרם על ידי פרוטאז לדרכי הנשימה.
(3) שיפור הפרשת יתר של ריר בדרכי הנשימה ותפקוד ריסי
הפחתת הפרשת ריר
חולים עם ברונכיטיס כרונית חווים לעיתים קרובות הפרשת ריר מוגברת בדרכי הנשימה, מה שמגביר את השיעול וייצור כיח. ברונכוגן יכול להפחית סינתזה והפרשת ריר על ידי עיכוב הביטוי של הגן MUC בתאי אפיתל בדרכי הנשימה. זה יכול גם לווסת את התכונות הפיזיקוכימיות של ריר דרכי הנשימה, להפחית את צמיגותו ולהקל על הוצאתו.
שיפור תפקוד הציליארי
תנועה רגילה של ריסי בדרכי הנשימה היא מנגנון מפתח לניקוי הפרשות דרכי הנשימה. בחולים עם ברונכיטיס כרונית, פגיעה בתפקוד הריסי מוביל לפינוי ריר. ברונכוגן מקדם את התיקון וההתחדשות של תאים ריסים בדרכי הנשימה, משפר את תדירות הפעימה והמשרעת של ריסי, ובכך משפר את תפקוד הפינוי הרירי. זה מסייע בהוצאת הפרשות ופתוגנים מדרכי הנשימה, ומקל על דלקת בדרכי הנשימה.
(4) הגנה על מבנה ותפקוד דרכי הנשימה
הפחתת עיבוי דופן דרכי הנשימה
דלקת כרונית בדרכי הנשימה עלולה להוביל לעיבוי של דפנות דרכי הנשימה ולהיצרות של לומן בחולים עם ברונכיטיס כרונית. ברונכוגן מפחית את מידת התעבות דופן דרכי הנשימה על ידי עיכוב חדירת תאי דלקת, הפחתת נזקים מתווכי דלקת ופרוטאזות, וויסות חילוף החומרים של המטריצה החוץ-תאית, ובכך שומרים על המבנה הנורמלי של דרכי הנשימה.
שיפור תפקוד הריאות
על ידי הפחתת דלקת בדרכי הנשימה, הפחתת הפרשת ריר, שיפור תפקוד ריסי והגנה על מבנה דרכי הנשימה, ברונכוגן מסייע לשפר את תפקוד הריאות בחולים עם ברונכיטיס כרונית. מחקרים הראו כי לאחר טיפול ב-Bronchogen, פרמטרים של תפקודי ריאות של מטופלים כגון נפח נשיפה מאולץ בשנייה אחת (FEV₁) ויכולת חיונית מאולצת (FVC) השתפרו באופן משמעותי, ותסמינים כגון קוצר נשימה הוקלו באופן ניכר.
מַסְקָנָה
לסיכום, ברונכוגן, כתרופה פוטנציאלית לטיפול בדלקת בדרכי הנשימה באסתמה ובברונכיטיס כרונית, יש מנגנון פעולה אנטי-דלקתי רב-מטרות ורב-מסלולי. על ידי ויסות תאים דלקתיים, מתווכים דלקתיים, תאי אפיתל בדרכי הנשימה ועיצוב מחדש של דרכי הנשימה, ברונכוגן מדכא ביעילות דלקת בדרכי הנשימה בחולי אסטמה וברונכיטיס כרונית, משפר את המבנה והתפקוד של דרכי הנשימה ומשפר את איכות החיים של החולים.
מקורות
[1] Son JW, Lim S. Glucagon-Like Peptide-1 Therapies: A New Horizon in Obesity Management[J]. Endocrinology and Diabetes, 2024,39(2):206-221.DOI:10.3803/EnM.2024.1940.
[2] Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ, et al. שיפוץ דרכי אוויר באסטמה[J]. Frontiers in Medicine, 2020, Volume 7.DOI:org/10.3389/fmed.2020.00191.
[3] Athari S S. Signaling cell targeting in asthma אלרגית[J]. העברת אותות וטיפול ממוקד, 2019,4(1):45.DOI:10.1038/s41392-019-0079-0.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
