Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
(1) Huidige status en risico's van astma en chronische bronchitis
Astma is een veel voorkomende chronische inflammatoire luchtwegziekte met een hoge prevalentie wereldwijd. De belangrijkste kenmerken zijn chronische luchtwegontsteking, hyperreactiviteit van de luchtwegen en omkeerbare beperking van de luchtstroom. Patiënten ervaren vaak symptomen zoals piepende ademhaling, kortademigheid, benauwdheid op de borst en hoesten, die de kwaliteit van leven aanzienlijk aantasten en zelfs het leven kunnen bedreigen. Chronische bronchitis wordt voornamelijk gekenmerkt door chronische niet-specifieke ontsteking van de bronchiën, waarbij hoesten en sputumproductie de belangrijkste klinische symptomen zijn. De aandoening duurt minimaal drie maanden per jaar gedurende twee opeenvolgende jaren of langer.
(2) De centrale rol van luchtwegontsteking bij astma en chronische bronchitis
Luchtwegontsteking bij astma
Tijdens de ontwikkeling van astma worden verschillende ontstekingscellen zoals eosinofielen, mestcellen en T-lymfocyten naar de luchtwegen gerekruteerd, waardoor een reeks ontstekingsmediatoren en cytokines vrijkomt, waaronder interleukine-4 (IL-4), interleukine-5 (IL-5) en interleukine-13 (IL-13), die luchtwegontsteking veroorzaken. Deze ontstekingsreacties resulteren in schade aan het epitheel van de luchtwegen, verhoogde slijmafscheiding, samentrekking en hermodellering van de gladde spieren van de luchtwegen, wat leidt tot hyperreactiviteit van de luchtwegen en beperking van de luchtstroom.
Figuur 1 Het luchtwegepitheel fungeert als het primaire grensvlak tussen de omgeving en de long.
Luchtwegontsteking bij chronische bronchitis
Luchtwegontsteking bij chronische bronchitis wordt voornamelijk gemedieerd door neutrofielen, macrofagen en andere cellen. De proteasen, reactieve zuurstofsoorten en andere stoffen die vrijkomen tijdens het ontstekingsproces beschadigen de structuur en functie van de luchtwegen, wat leidt tot verdikking van de luchtwegwanden en vernauwing van het lumen, waardoor de gasuitwisseling wordt belemmerd. Langdurige ontstekingsstimulatie kan ook de ziekteprogressie bevorderen en het risico op complicaties vergroten, zoals een verminderde longfunctie en hart- en vaatziekten.
(4) Onderzoeksachtergrond van Bronchogen als potentieel therapeutisch middel
Gezien de huidige stand van de behandeling van luchtwegontsteking bij astma en chronische bronchitis, is het identificeren van nieuwe, veilige en effectieve therapeutische middelen van groot klinisch belang. Bronchogen kan ontstekingsreacties via meerdere routes moduleren, waardoor mogelijk de luchtwegontsteking wordt geremd bij patiënten met astma en chronische bronchitis, waardoor het helpt bij de behandeling van deze aandoeningen.
Het remmende effect van bronchogen op luchtwegontsteking bij astmapatiënten
(1) Regulerende effecten op ontstekingscellen
Eosinofielen
Eosinofielen spelen een sleutelrol bij luchtwegontsteking bij astma. De giftige stoffen die ze vrijgeven, zoals eosinofiel kationisch eiwit, kunnen de epitheelcellen van de luchtwegen beschadigen en ontstekingsreacties verergeren. Bronchogen kan de chemotaxis en activering van eosinofielen remmen, waardoor hun infiltratie in de luchtwegen wordt verminderd. Door de expressie van chemokinereceptoren te reguleren, met name CC chemokinereceptor 3 (CCR3), blokkeert het de adhesie tussen eosinofielen en epitheelcellen van de luchtwegen, evenals endotheelcellen, waardoor hun aggregatie in luchtwegweefsel wordt verminderd.
T-lymfocyten
Th2-cellen zijn belangrijke immuuncellen bij astma-ontstekingen en scheiden cytokinen zoals IL-4, IL-5 en IL-13 af, waardoor de activering van eosinofielen en de hyperreactiviteit van de luchtwegen worden bevorderd. Bronchogen remt de differentiatie en functie van Th2-cellen, waardoor de productie van deze cytokinen wordt verminderd. Bronchogen reguleert ook het aantal en de functie van regulerende T-cellen (Tregs), waardoor het remmende effect van Tregs op Th2-cellen wordt versterkt, het immuunsysteem in evenwicht wordt gehouden en luchtwegontsteking wordt verlicht.
Mestcellen
Mestcellen geven tijdens astma-aanvallen snel ontstekingsmediatoren zoals histamine en leukotriënen af, waardoor de gladde spieren van de luchtwegen samentrekken en de vasculaire permeabiliteit toeneemt. Bronchogen stabiliseert mestcelmembranen, remt degranulatie en vermindert de afgifte van ontstekingsmediatoren, waardoor acute luchtwegontsteking wordt verlicht.
(2) Effecten op ontstekingsmediatoren en cytokinen
Vermindering van de afgifte van ontstekingsmediatoren
Naast het remmen van de afgifte van histamine en leukotriënen uit mestcellen, verlaagt Bronchogen ook de niveaus van andere ontstekingsmediatoren, zoals prostaglandine D₂ (PGD₂) en tromboxaan A₂ (TXA₂). Deze ontstekingsmediatoren kunnen samentrekking van het gladde spierweefsel van de bronchiën, verhoogde slijmafscheiding en vasodilatatie veroorzaken, waardoor de bronchiale ontsteking verergert. Door de activiteit van enzymen zoals cyclo-oxygenase (COX) te remmen, vermindert Bronchogen de synthese van PGD₂ en TXA₂, waardoor bronchiale ontstekingsreacties worden verlicht.
Regulering van het cytokinenetwerk
Zoals eerder vermeld, vertonen astmapatiënten onevenwichtigheden in verschillende cytokines in de luchtwegen, met verhoogde niveaus van cytokines van het Th2-type zoals IL-4, IL-5 en IL-13, terwijl ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10 verminderd zijn. Bronchogen kan de expressie van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10 opreguleren, terwijl het de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-4, IL-5 en IL-13 remt, waardoor onevenwichtigheden in het cytokinenetwerk worden gecorrigeerd en luchtwegontsteking wordt verminderd. Bronchogen remt ook de activiteit van cytokines zoals tumornecrosefactor-α (TNF-α) en interferon-γ (IFN-γ), die ook een belangrijke rol spelen bij astma-luchtwegontsteking en remodellering van de luchtwegen.
Figuur 2 Astma, een chronische inflammatoire luchtwegziekte, wordt gekenmerkt door eosinofiele ontsteking, hypersecretie van slijm, hyperplasie van slijmbekercellen, hyperreactiviteit van de luchtwegen en kortademigheid.
(3) Beschermende effecten op epitheelcellen van de luchtwegen
Vermindering van schade aan epitheelcellen
Astma-luchtwegontsteking kan leiden tot schade aan epitheelcellen van de luchtwegen, waardoor de luchtwegbarrièrefunctie wordt aangetast. Bronchogen bevordert het herstel en de regeneratie van epitheelcellen van de luchtwegen, waardoor hun barrièrefunctie wordt versterkt. Bronchogen reguleert de expressie van tight-junction-eiwitten zoals occludine en tight-junction-eiwit-1 (ZO-1), waardoor tight-junctions tussen epitheelcellen in stand worden gehouden en de instroom van ontstekingsmediatoren en allergenen wordt verminderd.
Remming van overmatige slijmafscheiding
Overmatige slijmafscheiding in de luchtwegen is een van de belangrijkste pathologische kenmerken van astma. Overmatig slijm kan de luchtwegen belemmeren en de luchtstroombeperking verergeren. Bronchogen vermindert de synthese en secretie van slijm door de expressie van mucinegenen (MUC) in epitheelcellen van de luchtwegen te remmen. Bovendien reguleert het de mucociliaire klaringsfunctie, waardoor de verwijdering van slijm uit de luchtwegen wordt bevorderd en de luchtwegen open blijven.
(4) Effecten op de remodellering van de luchtwegen
Remming van de proliferatie en migratie van gladde spiercellen
Remodellering van de luchtwegen is een belangrijke pathologische verandering bij astma, waaronder verdikking van de gladde spieren van de luchtwegen en afzetting van extracellulaire matrix. Bronchogen remt de proliferatie en migratie van gladde spiercellen in de luchtwegen, waardoor hun aantal en volume afnemen. Door de expressie van celcyclusgerelateerde eiwitten, cycline-afhankelijke kinasen (CDK's) en cyclinen te reguleren, zorgt Bronchogen ervoor dat gladde spiercellen van de luchtwegen in specifieke stadia van de celcyclus tot stilstand komen, waardoor hun proliferatie wordt geremd.
Vermindering van de afzetting van extracellulaire matrix
Tijdens het remodelleren van de luchtwegen bij astma synthetiseren en scheiden fibroblasten overmatige hoeveelheden extracellulaire matrixcomponenten zoals collageen en fibronectine af, wat leidt tot verdikking van de luchtwegwanden. Bronchogen kan de activering en proliferatie van fibroblasten remmen, waardoor de synthese en afzetting van extracellulaire matrixcomponenten wordt verminderd. Het kan ook de balans reguleren tussen matrixmetalloproteïnasen (MMP's) en hun weefselremmers (TIMP's), waardoor de afbraak van extracellulaire matrix wordt bevorderd en de mate van hermodellering van de luchtwegen wordt verlicht.
Het remmende effect van Bronchogen op luchtwegontsteking bij patiënten met chronische bronchitis
(1) Regulatie van rekrutering en activering van ontstekingscellen
Neutrofielen
Neutrofielen domineren de luchtwegontsteking bij chronische bronchitis, en de proteasen die ze vrijgeven, zoals elastase, kunnen de structuur van de luchtwegen beschadigen. Bronchogen kan de chemotaxis en activering van neutrofielen remmen, waardoor de accumulatie ervan in de luchtwegen wordt verminderd. Door de expressie van integrinen op het oppervlak van neutrofielen, zoals β₂-integrine, te remmen, vermindert het de adhesie van neutrofielen aan endotheelcellen, waardoor hun migratie naar luchtwegweefsels wordt verminderd.
Macrofagen
Macrofagen nemen niet alleen deel aan de klaring van pathogenen tijdens het ontstekingsproces van chronische bronchitis, maar geven ook verschillende ontstekingsmediatoren vrij. Bronchogen kan de polarisatietoestand van macrofagen reguleren, waardoor hun transformatie in ontstekingsremmende (M2-type) macrofagen wordt bevorderd, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1β en TNF-α wordt verminderd, terwijl de secretie van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10 wordt verhoogd, waardoor luchtwegontsteking wordt verlicht.
(2) Effecten op ontstekingsmediatoren en proteasen
Vermindering van ontstekingsmediatorniveaus
Bij patiënten met chronische bronchitis zijn verschillende ontstekingsmediatoren in de luchtwegen verhoogd, zoals IL-8 en leukotriene B₄ (LTB₄). Deze ontstekingsmediatoren trekken neutrofielen en andere ontstekingscellen aan, waardoor de ontstekingsreactie wordt verergerd. Bronchogen kan de productie en afgifte van deze ontstekingsmediatoren remmen door de activering van ontstekingssignaleringsroutes zoals nucleaire factor-KB (NF-KB) te onderdrukken, waardoor de gentranscriptie en synthese van ontstekingsmediatoren wordt verminderd.
Remmen van proteaseactiviteit
Proteasen die vrijkomen door neutrofielen, zoals elastase en cathepsine, kunnen elastische vezels en collageen in de luchtwegen afbreken, wat leidt tot schade aan de luchtwegwanden. Bronchogen heeft een proteaseremmende activiteit, waardoor de activiteit van deze proteasen direct wordt geremd en schade aan luchtwegweefsel wordt verminderd. Het kan ook de balans tussen proteasen en hun remmers reguleren, waardoor de niveaus van proteaseremmers zoals α₁-antitrypsine toenemen, waardoor door protease geïnduceerde schade aan de luchtwegen verder wordt verlicht.
(3) Verbetering van de hypersecretie van slijm in de luchtwegen en van de ciliaire functie
Vermindering van slijmafscheiding
Patiënten met chronische bronchitis ervaren vaak een verhoogde slijmafscheiding in de luchtwegen, waardoor het hoesten en de sputumproductie verergeren. Bronchogen kan de slijmsynthese en -secretie verminderen door de expressie van het MUC-gen in epitheelcellen van de luchtwegen te remmen. Het kan ook de fysisch-chemische eigenschappen van luchtwegslijm reguleren, waardoor de viscositeit ervan wordt verminderd en het gemakkelijker wordt verwijderd.
Verbetering van de ciliaire functie
Normale ciliaire beweging in de luchtwegen is een sleutelmechanisme voor het opruimen van luchtwegsecreties. Bij patiënten met chronische bronchitis leidt een verminderde ciliaire functie tot slijmopruiming. Bronchogen bevordert het herstel en de regeneratie van trilharencellen in de luchtwegen, waardoor de ciliaire slagfrequentie en -amplitude worden verbeterd, waardoor de mucociliaire klaringsfunctie wordt verbeterd. Dit helpt bij de verdrijving van secreties en ziekteverwekkers uit de luchtwegen, waardoor luchtwegontsteking wordt verlicht.
(4) Bescherming van de structuur en functie van de luchtwegen
Vermindering van de verdikking van de luchtwegwand
Chronische luchtwegontsteking kan leiden tot verdikking van de luchtwegwanden en vernauwing van het lumen bij patiënten met chronische bronchitis. Bronchogen vermindert de mate van verdikking van de luchtwegwanden door de infiltratie van ontstekingscellen te remmen, de schade door ontstekingsmediatoren en proteasen te verminderen en het metabolisme van de extracellulaire matrix te reguleren, waardoor de normale structuur en openheid van de luchtwegen behouden blijft.
Verbetering van de longfunctie
Door luchtwegontsteking te verminderen, de slijmafscheiding te verminderen, de ciliaire functie te verbeteren en de luchtwegstructuur te beschermen, helpt Bronchogen de longfunctie te verbeteren bij patiënten met chronische bronchitis. Uit onderzoek is gebleken dat na behandeling met Bronchogen de longfunctieparameters van de patiënt, zoals het geforceerde uitademingsvolume in één seconde (FEV₁) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC), aanzienlijk verbeterden, en dat symptomen zoals kortademigheid aanzienlijk werden verlicht.
Conclusie
Samenvattend bezit Bronchogen, als een potentieel medicijn voor de behandeling van luchtwegontsteking bij astma en chronische bronchitis, een multi-gericht, multi-pathway ontstekingsremmend werkingsmechanisme. Door ontstekingscellen, ontstekingsmediatoren, epitheelcellen van de luchtwegen en hermodellering van de luchtwegen te reguleren, onderdrukt Bronchogen effectief de luchtwegontsteking bij astma- en chronische bronchitispatiënten, verbetert de structuur en functie van de luchtwegen en verbetert de kwaliteit van leven van patiënten.
Bronnen
[1] Zoon JW, Lim S. Glucagon-achtige peptide-1-gebaseerde therapieën: een nieuwe horizon in het beheer van obesitas [J]. Endocrinologie en metabolisme, 2024,39(2):206-221.DOI:10.3803/EnM.2024.1940.
[2] Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ, et al. Luchtwegremodellering bij astma[J]. Grenzen in de geneeskunde, 2020, deel 7.DOI:org/10.3389/fmed.2020.00191.
[3] Athari S S. Doelgerichte celsignalering bij allergisch astma [J]. Signaaltransductie en gerichte therapie, 2019,4(1):45.DOI:10.1038/s41392-019-0079-0.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
