Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Apžvalga
(1) Dabartinė astmos ir lėtinio bronchito būklė ir rizika
Astma yra dažna lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, plačiai paplitusi visame pasaulyje. Pagrindinės jo savybės yra lėtinis kvėpavimo takų uždegimas, padidėjęs kvėpavimo takų jautrumas ir grįžtamas oro srauto apribojimas. Pacientai dažnai jaučia tokius simptomus kaip švokštimas, dusulys, spaudimas krūtinėje ir kosulys, kurie labai pablogina gyvenimo kokybę ir netgi gali kelti grėsmę gyvybei. Lėtiniam bronchitui pirmiausia būdingas lėtinis nespecifinis bronchų uždegimas, kurio pagrindiniai klinikiniai simptomai yra kosulys ir skreplių išsiskyrimas. Būklė išlieka mažiausiai tris mėnesius kasmet dvejus metus iš eilės ar ilgiau.
(2) Pagrindinis kvėpavimo takų uždegimo vaidmuo sergant astma ir lėtiniu bronchitu
Kvėpavimo takų uždegimas sergant astma
Astmos vystymosi metu įvairios uždegiminės ląstelės, tokios kaip eozinofilai, putliosios ląstelės ir T limfocitai, patenka į kvėpavimo takus, išskiriant uždegimo mediatorių ir citokinų seriją, įskaitant interleukiną-4 (IL-4), interleukiną-5 (IL-5) ir interleukiną-13 (IL-13). Dėl šių uždegiminių reakcijų pažeidžiamas kvėpavimo takų epitelis, padidėja gleivių sekrecija, susitraukia kvėpavimo takų lygiieji raumenys ir atsiranda remodeliavimasis, dėl to padidėja kvėpavimo takų jautrumas ir ribojamas oro srautas.
1 pav. Kvėpavimo takų epitelis yra pagrindinė aplinkos ir plaučių sąsaja.
Kvėpavimo takų uždegimas sergant lėtiniu bronchitu
Kvėpavimo takų uždegimą sergant lėtiniu bronchitu pirmiausia sukelia neutrofilai, makrofagai ir kitos ląstelės. Uždegiminio proceso metu išsiskiriančios proteazės, reaktyviosios deguonies rūšys ir kitos medžiagos pažeidžia kvėpavimo takų struktūrą ir funkciją, todėl sustorėja kvėpavimo takų sienelės ir susiaurėja spindis, todėl sutrinka dujų mainai. Ilgalaikis uždegiminis stimuliavimas taip pat gali paskatinti ligos progresavimą ir padidinti komplikacijų, tokių kaip plaučių funkcijos sutrikimas ir širdies ir kraujagyslių ligos, riziką.
(4) Bronchogeno, kaip potencialaus terapinio agento, tyrimo pagrindas
Atsižvelgiant į dabartinę astmos ir lėtinio bronchito kvėpavimo takų uždegimo gydymo būklę, naujų, saugių ir veiksmingų gydymo priemonių nustatymas turi didelę klinikinę reikšmę. Bronchogenas gali moduliuoti uždegiminius atsakus keliais būdais, potencialiai slopindamas kvėpavimo takų uždegimą pacientams, sergantiems astma ir lėtiniu bronchitu, ir taip padėti gydyti šias sąlygas.
Bronchogeno slopinamasis poveikis kvėpavimo takų uždegimui astma sergantiems pacientams
(1) Reguliavimo poveikis uždegiminėms ląstelėms
Eozinofilai
Eozinofilai vaidina pagrindinį vaidmenį kvėpavimo takų uždegimuose sergant astma. Toksiškos medžiagos, kurias jie išskiria, pavyzdžiui, eozinofilų katijoninis baltymas, gali pažeisti kvėpavimo takų epitelio ląsteles ir sustiprinti uždegimines reakcijas. Bronchogenas gali slopinti chemotaksį ir eozinofilų aktyvavimą, sumažindamas jų infiltraciją į kvėpavimo takus. Reguliuodamas chemokino receptorių, ypač CC chemokino receptorių 3 (CCR3), ekspresiją, jis blokuoja adheziją tarp eozinofilų ir kvėpavimo takų epitelio ląstelių, taip pat endotelio ląstelių, taip sumažindamas jų agregaciją kvėpavimo takų audinyje.
T limfocitai
Th2 ląstelės yra svarbios imuninės ląstelės sergant astmos uždegimu, išskiriančios citokinus, tokius kaip IL-4, IL-5 ir IL-13, skatinančios eozinofilų aktyvavimą ir kvėpavimo takų hiperreaktyvumą. Bronchogenas slopina Th2 ląstelių diferenciaciją ir funkciją, sumažindamas šių citokinų gamybą. Bronchogenas taip pat reguliuoja reguliuojančių T ląstelių (Tregs) skaičių ir funkciją, sustiprindamas Tregs slopinamąjį poveikį Th2 ląstelėms, palaikydamas imuninę pusiausvyrą ir palengvindamas kvėpavimo takų uždegimą.
Stiklo ląstelės
Astmos priepuolių metu stiebo ląstelės greitai išskiria uždegiminius mediatorius, tokius kaip histaminas ir leukotrienai, sukeldamos kvėpavimo takų lygiųjų raumenų susitraukimą ir padidindamos kraujagyslių pralaidumą. Bronchogenas stabilizuoja putliųjų ląstelių membranas, slopina degranuliaciją ir mažina uždegiminių mediatorių išsiskyrimą, taip palengvindamas ūminį kvėpavimo takų uždegimą.
(2) Poveikis uždegimo mediatoriams ir citokinams
Sumažinti uždegiminių mediatorių išsiskyrimą
Bronchogenas ne tik slopina histamino ir leukotrienų išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių, bet ir mažina kitų uždegiminių mediatorių, tokių kaip prostaglandino D2 (PGD2) ir tromboksano A2 (TXA2), kiekį. Šie uždegimo mediatoriai gali sukelti bronchų lygiųjų raumenų susitraukimą, padidėjusį gleivių sekreciją ir vazodilataciją, paaštrindami bronchų uždegimą. Slopindamas fermentų, tokių kaip ciklooksigenazės (COX) aktyvumą, Bronchogen sumažina PGD₂ ir TXA2 sintezę ir taip palengvina bronchų uždegiminius atsakus.
Citokinų tinklo reguliavimas
Kaip minėta anksčiau, astma sergantiems pacientams pasireiškia įvairių kvėpavimo takų citokinų pusiausvyros sutrikimas, kai yra padidėjęs Th2 tipo citokinų, tokių kaip IL-4, IL-5 ir IL-13, kiekis, o priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-10, kiekis sumažėja. Bronchogenas gali reguliuoti priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-10, ekspresiją, tuo pačiu slopindamas uždegimą skatinančių citokinų, tokių kaip IL-4, IL-5 ir IL-13, gamybą, taip ištaisydamas citokinų tinklo disbalansą ir sumažindamas kvėpavimo takų uždegimą. Bronchogenas taip pat slopina citokinų, tokių kaip naviko nekrozės faktorius-α (TNF-α) ir interferonas-γ (IFN-γ), aktyvumą, kurie taip pat atlieka svarbų vaidmenį astmos kvėpavimo takų uždegime ir kvėpavimo takų remodeliavime.
2 pav. Astma, lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, pasižymi eozinofiliniu uždegimu, gleivių hipersekrecija, taurelių ląstelių hiperplazija, kvėpavimo takų padidėjusiu reagavimu ir dusuliu.
(3) Apsauginis poveikis kvėpavimo takų epitelio ląstelėms
Sumažinti epitelio ląstelių pažeidimą
Astmos kvėpavimo takų uždegimas gali pažeisti kvėpavimo takų epitelio ląsteles, pabloginti kvėpavimo takų barjero funkciją. Bronchogenas skatina kvėpavimo takų epitelio ląstelių atstatymą ir regeneraciją, sustiprindamas jų barjerinę funkciją. Bronchogenas padidina sandarių jungčių baltymų, tokių kaip okliudinas ir sandarus jungties baltymas-1 (ZO-1), ekspresiją, palaikydamas sandarias jungtis tarp epitelio ląstelių ir sumažindamas uždegiminių mediatorių bei alergenų antplūdį.
Pernelyg didelės gleivių sekrecijos slopinimas
Pernelyg didelis gleivių išsiskyrimas kvėpavimo takuose yra vienas iš pagrindinių patologinių astmos požymių. Per didelis gleivių kiekis gali užkimšti kvėpavimo takus ir sustiprinti oro srauto apribojimą. Bronchogenas sumažina gleivių sintezę ir sekreciją slopindamas mucino (MUC) genų ekspresiją kvėpavimo takų epitelio ląstelėse. Be to, jis reguliuoja mukociliarinio klirenso funkciją, skatina gleivių pasišalinimą iš kvėpavimo takų ir palaiko kvėpavimo takų praeinamumą.
(4) Poveikis kvėpavimo takų remodeliavimui
Slopina lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir migraciją
Kvėpavimo takų remodeliavimas yra svarbus patologinis astmos pokytis, įskaitant kvėpavimo takų lygiųjų raumenų sustorėjimą ir tarpląstelinės matricos nusėdimą. Bronchogenas slopina kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir migraciją, mažina jų skaičių ir tūrį. Reguliuodamas su ląstelių ciklu susijusių baltymų, nuo ciklino priklausomų kinazių (CDK) ir ciklinų ekspresiją, Bronchogen priverčia kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląsteles sustoti tam tikruose ląstelių ciklo etapuose, taip slopindamas jų dauginimąsi.
Mažina ekstraląstelinės matricos nusėdimą
Astmos kvėpavimo takų rekonstrukcijos metu fibroblastai sintezuoja ir išskiria per daug ekstraląstelinės matricos komponentų, tokių kaip kolagenas ir fibronektinas, todėl kvėpavimo takų sienelės sustorėja. Bronchogenas gali slopinti fibroblastų aktyvaciją ir dauginimąsi, sumažindamas ekstraląstelinės matricos komponentų sintezę ir nusėdimą. Jis taip pat gali reguliuoti pusiausvyrą tarp matricos metaloproteinazių (MMP) ir jų audinių inhibitorių (TIMP), skatindamas tarpląstelinės matricos irimą ir palengvindamas kvėpavimo takų remodeliavimo mastą.
Bronchogeno slopinamasis poveikis kvėpavimo takų uždegimui pacientams, sergantiems lėtiniu bronchitu
(1) Uždegiminių ląstelių pritraukimo ir aktyvavimo reguliavimas
Neutrofilai
Lėtinio bronchito metu kvėpavimo takų uždegimuose dominuoja neutrofilai, o jų išskiriamos proteazės, tokios kaip elastazė, gali pažeisti kvėpavimo takų struktūrą. Bronchogenas gali slopinti neutrofilų chemotaksę ir aktyvaciją, sumažindamas jų kaupimąsi kvėpavimo takuose. Slopindamas integrinų, pvz., β2 integrino, ekspresiją neutrofilų paviršiuje, jis sumažina neutrofilų adheziją prie endotelio ląstelių, taip sumažindamas jų migraciją į kvėpavimo takų audinius.
Makrofagai
Makrofagai ne tik dalyvauja patogenų pašalinime lėtinio bronchito uždegiminio proceso metu, bet ir išskiria įvairius uždegimo mediatorius. Bronchogenas gali reguliuoti makrofagų poliarizacijos būseną, skatindamas jų virsmą priešuždegiminiais (M2 tipo) makrofagais, taip sumažindamas priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-1β ir TNF-α, išsiskyrimą, tuo pačiu padidindamas priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-10, sekreciją, taip palengvindamas kvėpavimo takų uždegimą.
(2) Poveikis uždegimo mediatoriams ir proteazėms
Uždegiminių mediatorių lygio mažinimas
Lėtiniu bronchitu sergančių pacientų kvėpavimo takuose padaugėja įvairių uždegiminių mediatorių, tokių kaip IL-8 ir leukotrieno B4 (LTB4). Šie uždegimo mediatoriai pritraukia neutrofilus ir kitas uždegimines ląsteles, sustiprindami uždegiminį atsaką. Bronchogenas gali slopinti šių uždegiminių mediatorių gamybą ir išsiskyrimą, slopindamas uždegiminių signalizacijos takų, tokių kaip branduolinis faktorius-κB (NF-κB), aktyvavimą, taip sumažindamas genų transkripciją ir uždegiminių mediatorių sintezę.
Proteazės aktyvumo slopinimas
Proteazės, kurias išskiria neutrofilai, pvz., elastazė ir katepsinas, gali suardyti elastines skaidulas ir kolageną kvėpavimo takuose, todėl gali pažeisti kvėpavimo takų sienelės. Bronchogenas turi proteazę slopinantį aktyvumą, tiesiogiai slopindamas šių proteazių aktyvumą ir sumažindamas kvėpavimo takų audinių pažeidimus. Jis taip pat gali reguliuoti pusiausvyrą tarp proteazių ir jų inhibitorių, padidindamas proteazės inhibitorių, tokių kaip α₁-antitripsinas, kiekį ir dar labiau sumažindamas proteazės sukeltą kvėpavimo takų pažeidimą.
(3) Kvėpavimo takų gleivių hipersekrecijos ir ciliarinės funkcijos gerinimas
Gleivių sekrecijos mažinimas
Pacientams, sergantiems lėtiniu bronchitu, dažnai padidėja gleivių sekrecija kvėpavimo takuose, paūmėja kosulys ir skrepliavimas. Bronchogenas gali sumažinti gleivių sintezę ir sekreciją slopindamas MUC geno ekspresiją kvėpavimo takų epitelio ląstelėse. Jis taip pat gali reguliuoti kvėpavimo takų gleivių fizikines ir chemines savybes, sumažinti jų klampumą ir palengvinti jų pašalinimą.
Stiprina ciliarinę funkciją
Normalus ciliarinis judėjimas kvėpavimo takuose yra pagrindinis kvėpavimo takų sekreto valymo mechanizmas. Pacientams, sergantiems lėtiniu bronchitu, sutrikusi ciliarinė funkcija lemia gleivių pašalinimą. Bronchogenas skatina kvėpavimo takų blakstienų ląstelių atstatymą ir regeneraciją, padidindamas ciliarinio plakimo dažnį ir amplitudę, taip pagerindamas mukociliarinio klirenso funkciją. Tai padeda iš kvėpavimo takų pašalinti sekretą ir patogenus, palengvina kvėpavimo takų uždegimą.
(4) Kvėpavimo takų struktūros ir funkcijos apsauga
Sumažinti kvėpavimo takų sienelių sustorėjimą
Lėtinis kvėpavimo takų uždegimas pacientams, sergantiems lėtiniu bronchitu, gali sustorėti kvėpavimo takų sienelės ir susiaurėti spindis. Bronchogenas sumažina kvėpavimo takų sienelių sustorėjimą, slopindamas uždegiminių ląstelių infiltraciją, sumažindamas uždegimo mediatorių ir proteazių žalą bei reguliuodamas ekstraląstelinės matricos metabolizmą, taip išlaikydamas normalią kvėpavimo takų struktūrą ir praeinamumą.
Plaučių funkcijos gerinimas
Mažindamas kvėpavimo takų uždegimą, mažindamas gleivių sekreciją, sustiprindamas ciliarinę funkciją ir apsaugodamas kvėpavimo takų struktūrą, Bronchogen padeda pagerinti plaučių funkciją pacientams, sergantiems lėtiniu bronchitu. Tyrimai parodė, kad po gydymo Bronchogen žymiai pagerėjo pacientų plaučių funkcijos parametrai, tokie kaip priverstinio iškvėpimo tūris per vieną sekundę (FEV₁) ir priverstinis gyvybinis pajėgumas (FVC), o simptomai, tokie kaip dusulys, gerokai palengvėjo.
Išvada
Apibendrinant galima teigti, kad Bronchogen, kaip galimas vaistas kvėpavimo takų uždegimui gydyti sergant astma ir lėtiniu bronchitu, turi daugiafunkcinį, kelių takų priešuždegiminį veikimo mechanizmą. Reguliuodamas uždegimines ląsteles, uždegiminius mediatorius, kvėpavimo takų epitelio ląsteles ir kvėpavimo takų remodeliavimą, Bronchogen veiksmingai slopina kvėpavimo takų uždegimą sergant astma ir lėtiniu bronchitu, gerina kvėpavimo takų struktūrą ir funkciją bei pagerina pacientų gyvenimo kokybę.
Šaltiniai
[1] Sūnus JW, Limas S. Gliukagono tipo peptido-1 terapija: naujas nutukimo valdymo horizontas [J]. Endokrinologija ir metabolizmas, 2024, 39(2):206-221.DOI:10.3803/EnM.2024.1940.
[2] Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ ir kt. Kvėpavimo takų remodeliavimas sergant astma[J]. Medicinos sienos, 2020 m., 7 tomas.DOI:org/10.3389/fmed.2020.00191.
[3] Athari S S. Signalizacijos į ląsteles nukreipimas sergant alergine astma[J]. Signalų perdavimas ir tikslinė terapija, 2019, 4(1):45.DOI:10.1038/s41392-019-0079-0.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
