Բրոնխոգենի հակաբորբոքային ազդեցությունը ասթմայով և քրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների շնչուղիների բորբոքման վրա

Cocer Peptides-ի կողմից       1 ամիս առաջ

ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐԸ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:  

Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե սպասքի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:

Ընդհանուր ակնարկ  

(1) Ասթմայի և քրոնիկ բրոնխիտի ներկայիս կարգավիճակը և ռիսկերը  

Ասթման շնչուղիների տարածված քրոնիկ բորբոքային հիվանդություն է, որը բարձր տարածվածություն ունի ամբողջ աշխարհում: Դրա հիմնական բնութագրերը ներառում են շնչուղիների քրոնիկական բորբոքում, շնչուղիների գերարձագանքողականություն և հետադարձելի օդային հոսքի սահմանափակում: Հիվանդները հաճախ ունենում են այնպիսի ախտանիշներ, ինչպիսիք են սուլոցը, շնչահեղձությունը, կրծքավանդակի սեղմվածությունը և հազը, որոնք զգալիորեն վատթարացնում են կյանքի որակը և նույնիսկ կարող են սպառնալ կյանքին: Քրոնիկ բրոնխիտը հիմնականում բնութագրվում է բրոնխների քրոնիկ ոչ սպեցիֆիկ բորբոքումով, որի հիմնական կլինիկական ախտանիշներն են հազը և խորխի արտադրությունը: Վիճակը պահպանվում է տարեկան առնվազն երեք ամիս երկու կամ ավելի տարի անընդմեջ:

(2) Շնչուղիների բորբոքման կենտրոնական դերը ասթմայի և քրոնիկ բրոնխիտի մեջ

Շնչուղիների բորբոքում ասթմայում

Ասթմայի զարգացման ընթացքում տարբեր բորբոքային բջիջներ, ինչպիսիք են էոզինոֆիլները, մաստ բջիջները և T լիմֆոցիտները, ներգրավվում են շնչուղիներ՝ ազատելով մի շարք բորբոքային միջնորդներ և ցիտոկիններ, այդ թվում՝ ինտերլեյկին-4 (IL-4), ինտերլեյկին-5 (IL-5) և ինտերլեյկին-13 բորբոքում, որը (IL-13): Այս բորբոքային արձագանքները հանգեցնում են շնչուղիների էպիթելի վնասմանը, լորձի արտազատման ավելացմանը, օդուղիների հարթ մկանների կծկմանը և վերափոխմանը, ինչը հանգեցնում է շնչուղիների գերարձագանքման և օդի հոսքի սահմանափակմանը:

Նկար 1 Շնչուղիների էպիթելիումը ծառայում է որպես առաջնային միջերես շրջակա միջավայրի և թոքերի միջև:

Շնչուղիների բորբոքում քրոնիկ բրոնխիտում

Շնչուղիների բորբոքումը քրոնիկ բրոնխիտում հիմնականում պայմանավորված է նեյտրոֆիլներով, մակրոֆագներով և այլ բջիջներով: Պրոտեազները, ռեակտիվ թթվածնի տեսակները և այլ նյութեր, որոնք թողարկվում են բորբոքային պրոցեսի ընթացքում, վնասում են շնչուղիների կառուցվածքը և գործառույթը, ինչը հանգեցնում է շնչուղիների պատերի խտացման և լույսի նեղացման՝ դրանով իսկ խաթարելով գազափոխանակությունը: Երկարատև բորբոքային խթանումը կարող է նաև նպաստել հիվանդության առաջընթացին և մեծացնել այնպիսի բարդությունների վտանգը, ինչպիսիք են թոքերի ֆունկցիայի խանգարումը և սրտանոթային հիվանդությունները:

(4) Բրոնխոգենի որպես պոտենցիալ թերապևտիկ գործակալի հետազոտական ​​նախադրյալներ

Հաշվի առնելով ասթմայի և քրոնիկ բրոնխիտի դեպքում շնչուղիների բորբոքման բուժման ներկա վիճակը, նոր, անվտանգ և արդյունավետ բուժական միջոցների հայտնաբերումը նշանակալի կլինիկական նշանակություն ունի: Բրոնխոգենը կարող է փոփոխել բորբոքային պատասխանները բազմաթիվ ուղիների միջոցով՝ պոտենցիալ արգելակելով շնչուղիների բորբոքումը ասթմայով և քրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ՝ դրանով իսկ օգնելով այս պայմանների բուժմանը:

Բրոնխոգենի արգելակող ազդեցությունը ասթմայով հիվանդների շնչուղիների բորբոքման վրա

(1) Կարգավորող ազդեցություն բորբոքային բջիջների վրա

Էոզինոֆիլներ  

Էոզինոֆիլները առանցքային դեր են խաղում ասթմայի դեպքում շնչուղիների բորբոքման մեջ: Նրանց արձակած թունավոր նյութերը, ինչպիսիք են էոզինոֆիլ կատիոնային սպիտակուցը, կարող են վնասել շնչուղիների էպիթելի բջիջները և սրել բորբոքային ռեակցիաները: Բրոնխոգենը կարող է արգելակել էոզինոֆիլների քիմոտաքսիսը և ակտիվացումը՝ նվազեցնելով նրանց ներթափանցումը շնչուղիներ։ Կարգավորելով քիմոկինային ընկալիչների, մասնավորապես CC քիմոկինային ընկալիչ 3-ի (CCR3) էքսպրեսիան, այն արգելափակում է էոզինոֆիլների և շնչուղիների էպիթելի բջիջների, ինչպես նաև էնդոթելի բջիջների միջև կպչունությունը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով դրանց ագրեգացումը շնչուղիների հյուսվածքում:

T լիմֆոցիտներ

Th2 բջիջները կարևոր իմունային բջիջներ են ասթմայի բորբոքման ժամանակ՝ արտազատելով ցիտոկիններ, ինչպիսիք են IL-4-ը, IL-5-ը և IL-13-ը, ինչը նպաստում է էոզինոֆիլների ակտիվացմանը և շնչուղիների գերարագ արձագանքմանը: Բրոնխոգենն արգելակում է Th2 բջիջների տարբերակումը և գործառույթը՝ նվազեցնելով այդ ցիտոկինների արտադրությունը։ Բրոնխոգենը նաև կարգավորում է կարգավորող T բջիջների քանակը և գործառույթը (Tregs), ուժեղացնելով Tregs-ի արգելակող ազդեցությունը Th2 բջիջների վրա, պահպանելով իմունային հավասարակշռությունը և թեթևացնելով շնչուղիների բորբոքումը:

Կայմ բջիջներ

Մաստ բջիջները ասթմայի նոպաների ժամանակ արագորեն ազատում են բորբոքային միջնորդներ, ինչպիսիք են հիստամինը և լեյկոտրիենները, որոնք առաջ են բերում շնչուղիների հարթ մկանների կծկում և անոթային թափանցելիության բարձրացում: Բրոնխոգենը կայունացնում է մաստ բջջային թաղանթները, արգելակում է դեգրանուլյացիան և նվազեցնում բորբոքային միջնորդների արտազատումը, դրանով իսկ թեթևացնելով շնչուղիների սուր բորբոքումը:

(2) Ազդեցություն բորբոքային միջնորդների և ցիտոկինների վրա

Նվազեցնելով բորբոքային միջնորդների արտազատումը

Ի հավելումն կայմ բջիջներից հիստամինի և լեյկոտրիենների արտազատման արգելակմանը, Բրոնխոգենը նաև նվազեցնում է այլ բորբոքային միջնորդների մակարդակը, ինչպիսիք են պրոստագլանդին D2 (PGD2) և թրոմբոքսան A2 (TXA2): Այս բորբոքային միջնորդները կարող են առաջացնել բրոնխի հարթ մկանների կծկում, լորձի սեկրեցիայի ավելացում և անոթների լայնացում՝ սրելով բրոնխի բորբոքումը: Արգելակելով այնպիսի ֆերմենտների ակտիվությունը, ինչպիսին է ցիկլօքսիգենազը (COX), բրոնխոգենը նվազեցնում է PGD2-ի և TXA2-ի սինթեզը՝ դրանով իսկ մեղմելով բրոնխի բորբոքային պատասխանները:

Ցիտոկինային ցանցի կարգավորումը

Ինչպես նշվեց ավելի վաղ, ասթմայով հիվանդները ցուցադրում են շնչուղիների տարբեր ցիտոկինների անհավասարակշռություն՝ Th2 տիպի ցիտոկինների բարձր մակարդակով, ինչպիսիք են IL-4, IL-5 և IL-13, մինչդեռ հակաբորբոքային ցիտոկինները, ինչպիսիք են IL-10-ը, նվազում են: Բրոնխոգենը կարող է վերկարգավորել հակաբորբոքային ցիտոկինների արտահայտումը, ինչպիսին է IL-10-ը, միաժամանակ արգելակելով պրոբորբոքային ցիտոկինների արտադրությունը, ինչպիսիք են IL-4, IL-5 և IL-13, դրանով իսկ շտկելով ցիտոկինային ցանցի անհավասարակշռությունը և նվազեցնելով շնչուղիների բորբոքումը: Բրոնխոգենը նաև արգելակում է ցիտոկինների ակտիվությունը, ինչպիսիք են ուռուցքային նեկրոզային գործոն-α (TNF-α) և ինտերֆերոն-γ (IFN-γ), որոնք նույնպես կարևոր դեր են խաղում ասթմայի շնչուղիների բորբոքման և շնչուղիների վերափոխման գործում:

Նկար 2 Ասթման՝ շնչուղիների քրոնիկ բորբոքային հիվանդությունը, բնութագրվում է էոզինոֆիլ բորբոքումով, լորձի հիպերսեկրեցիայով, գավաթային բջիջների հիպերպլազիայով, շնչուղիների հիպերարձագանքմամբ և շնչահեղձությամբ:

(3) Պաշտպանիչ ազդեցություն օդուղիների էպիթելի բջիջների վրա

Էպիթելային բջիջների վնասման նվազեցում

Ասթմայի շնչուղիների բորբոքումը կարող է հանգեցնել շնչուղիների էպիթելի բջիջների վնասմանը, ինչը խանգարում է շնչուղիների արգելքի գործառույթը: Բրոնխոգենը նպաստում է շնչուղիների էպիթելային բջիջների վերականգնմանը և վերականգնմանը՝ ուժեղացնելով նրանց արգելքի գործառույթը: Բրոնխոգենը վերկարգավորում է ամուր միացման սպիտակուցների արտահայտումը, ինչպիսիք են օկլուդինը և ամուր միացման պրոտեին-1-ը (ZO-1), պահպանելով ամուր կապեր էպիթելի բջիջների միջև և նվազեցնելով բորբոքային միջնորդների և ալերգենների ներհոսքը:

Ավելորդ լորձի սեկրեցիայի արգելակում

Շնչուղիներում լորձի ավելցուկ արտազատումը ասթմայի հիմնական պաթոլոգիական առանձնահատկություններից մեկն է: Ավելորդ լորձը կարող է խանգարել շնչուղիները և խորացնել օդի հոսքի սահմանափակումը: Բրոնխոգենը նվազեցնում է լորձի սինթեզը և սեկրեցումը` արգելակելով մուկինի (MUC) գեների արտահայտումը շնչուղիների էպիթելի բջիջներում: Բացի այդ, այն կարգավորում է լորձաթաղանթի մաքրման ֆունկցիան՝ նպաստելով լորձի հեռացմանը շնչուղիներից և պահպանելով շնչուղիների անցանելիությունը:

(4) Ազդեցություն շնչուղիների վերափոխման վրա

Հարթ մկանային բջիջների տարածման և միգրացիայի արգելակում

Շնչուղիների վերափոխումը ասթմայի կարևոր պաթոլոգիական փոփոխություն է, ներառյալ շնչուղիների հարթ մկանների խտացումը և արտաբջջային մատրիցայի նստեցումը: Բրոնխոգենը արգելակում է շնչուղիների հարթ մկանային բջիջների բազմացումը և միգրացիան՝ նվազեցնելով դրանց քանակը և ծավալը: Կարգավորելով բջջային ցիկլի հետ կապված սպիտակուցների, ցիկլին-կախյալ կինազների (CDKs) և ցիկլինների էքսպրեսիան՝ Bronchogen-ը ստիպում է շնչուղիների հարթ մկանային բջիջները դադարեցնել բջջային ցիկլի որոշակի փուլերում՝ դրանով իսկ արգելակելով դրանց տարածումը:

Նվազեցնելով արտաբջջային մատրիցային նստվածքը

Ասթմայի շնչուղիների վերափոխման ժամանակ ֆիբրոբլաստները սինթեզում և արտազատում են արտաբջջային մատրիցային բաղադրիչներ, ինչպիսիք են կոլագենը և ֆիբրոնեկտինը, ինչը հանգեցնում է շնչուղիների պատերի խտացմանը: Բրոնխոգենը կարող է արգելակել ֆիբրոբլաստների ակտիվացումը և տարածումը, նվազեցնելով արտաբջջային մատրիցային բաղադրիչների սինթեզը և նստեցումը: Այն կարող է նաև կարգավորել մատրիցային մետալոպրոտեինազների (MMPs) և դրանց հյուսվածքային ինհիբիտորների (TIMPs) միջև հավասարակշռությունը՝ նպաստելով արտաբջջային մատրիցայի քայքայմանը և թեթեւացնելով շնչուղիների վերափոխման աստիճանը:

Բրոնխոգենի արգելակող ազդեցությունը շնչուղիների բորբոքման վրա քրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ

(1) Բորբոքային բջիջների հավաքագրման և ակտիվացման կարգավորում

Նեյտրոֆիլներ

Նեյտրոֆիլները գերակշռում են շնչուղիների բորբոքմանը քրոնիկական բրոնխիտի դեպքում, և նրանց թողարկած պրոթեզերոնները, ինչպիսիք են էլաստազը, կարող են վնասել շնչուղիների կառուցվածքը: Բրոնխոգենը կարող է արգելակել նեյտրոֆիլների քիմոտաքսիսը և ակտիվացումը՝ նվազեցնելով դրանց կուտակումը շնչուղիներում։ Արգելակելով ինտեգրինների արտահայտումը նեյտրոֆիլների մակերեսին, ինչպիսին է β2 ինտեգրինը, այն նվազեցնում է նեյտրոֆիլների կպչունությունը էնդոթելային բջիջներին՝ դրանով իսկ նվազեցնելով նրանց միգրացիան դեպի շնչուղիների հյուսվածքներ։  

Մակրոֆագներ

Մակրոֆագները ոչ միայն մասնակցում են պաթոգենների մաքրմանը քրոնիկ բրոնխիտի բորբոքային պրոցեսի ժամանակ, այլև ազատում են տարբեր բորբոքային միջնորդներ: Բրոնխոգենը կարող է կարգավորել մակրոֆագների բևեռացման վիճակը՝ նպաստելով նրանց փոխակերպմանը հակաբորբոքային (M2 տիպի) մակրոֆագների՝ դրանով իսկ նվազեցնելով պրոբորբոքային ցիտոկինների թողարկումը, ինչպիսիք են IL-1β և TNF-α՝ միաժամանակ մեծացնելով հակաբորբոքային ցիտոկինների սեկրեցումը, ինչպիսիք են IL-10-ը, դրանով իսկ բորբոքելով օդը:

(2) Ազդեցություն բորբոքային միջնորդների և պրոթեզերոնի վրա

Բորբոքային հաշտարարի մակարդակների նվազեցում

Խրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ շնչուղիներում բարձրանում են տարբեր բորբոքային միջնորդներ, ինչպիսիք են IL-8-ը և լեյկոտրիեն B4-ը (LTB4): Այս բորբոքային միջնորդները գրավում են նեյտրոֆիլները և այլ բորբոքային բջիջները՝ սրելով բորբոքային պատասխանը: Բրոնխոգենը կարող է արգելակել այս բորբոքային միջնորդների արտադրությունն ու թողարկումը՝ ճնշելով բորբոքային ազդանշանային ուղիների ակտիվացումը, ինչպիսին է միջուկային գործոն-κB (NF-κB), դրանով իսկ նվազեցնելով գեների տրանսկրիպցիան և բորբոքային միջնորդների սինթեզը:

Պրոթեզերոնի ակտիվության արգելակում

Նեյտրոֆիլների կողմից թողարկված պրոթեզերոնները, ինչպիսիք են էլաստազը և կաթեպսինը, կարող են քայքայել շնչուղիների առաձգական մանրաթելերը և կոլագենը, ինչը հանգեցնում է շնչուղիների պատերի վնասմանը: Բրոնխոգենն ունի պրոթեզերոնի արգելակման ակտիվություն՝ ուղղակիորեն արգելակելով այդ պրոթեզերոնի ակտիվությունը և նվազեցնելով շնչուղիների հյուսվածքների վնասը: Այն կարող է նաև կարգավորել պրոթեզերոնի և դրանց ինհիբիտորների միջև հավասարակշռությունը՝ բարձրացնելով պրոթեզերոնի ինհիբիտորների մակարդակը, ինչպիսին է α1-անտիտրիպսինը, հետագայում նվազեցնելով շնչուղիների պրոթեզերոնի հետևանքով առաջացած վնասը:

(3) Շնչուղիների լորձի հիպերսեկրեցիայի և թարթիչային ֆունկցիայի բարելավում

Լորձի սեկրեցիայի նվազեցում

Խրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ հաճախ նկատվում է շնչուղիներում լորձի արտազատման ավելացում, ինչը սրում է հազը և խորխի արտադրությունը: Բրոնխոգենը կարող է նվազեցնել լորձի սինթեզը և սեկրեցումը` արգելակելով MUC գենի արտահայտումը շնչուղիների էպիթելային բջիջներում: Այն կարող է նաև կարգավորել շնչուղիների լորձի ֆիզիկաքիմիական հատկությունները՝ նվազեցնելով դրա մածուցիկությունը և հեշտացնելով արտաքսումը։

Թարթիչների ֆունկցիայի բարելավում

Շնչուղիներում նորմալ թարթիչային շարժումը շնչուղիների սեկրեցները մաքրելու հիմնական մեխանիզմն է: Խրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ թարթիչային ֆունկցիայի խանգարումը հանգեցնում է լորձի մաքրման: Բրոնխոգենը նպաստում է շնչուղիների թարթիչավոր բջիջների վերականգնմանը և վերականգնմանը, ուժեղացնելով թարթիչային բաբախման հաճախականությունը և ամպլիտուդը, դրանով իսկ բարելավելով լորձաթաղանթի մաքրման գործառույթը: Սա օգնում է արտանետումների և պաթոգենների արտանետմանը շնչուղիներից՝ մեղմելով շնչուղիների բորբոքումը:

(4) Շնչուղիների կառուցվածքի և ֆունկցիայի պաշտպանություն

Շնչուղիների պատերի խտության նվազեցում

Շնչուղիների քրոնիկ բորբոքումը կարող է հանգեցնել շնչուղիների պատերի խտացման և լույսի նեղացման քրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ: Բրոնխոգենը նվազեցնում է շնչուղիների պատի խտացումը՝ արգելակելով բորբոքային բջիջների ներթափանցումը, նվազեցնելով բորբոքային միջնորդների և պրոթեզերոնի վնասը և կարգավորելով արտաբջջային մատրիցայի նյութափոխանակությունը՝ դրանով իսկ պահպանելով շնչուղիների նորմալ կառուցվածքը և անցանելիությունը:

Թոքերի ֆունկցիայի բարելավում

Նվազեցնելով շնչուղիների բորբոքումը, նվազեցնելով լորձի արտազատումը, ուժեղացնելով թարթիչային ֆունկցիան և պաշտպանելով շնչուղիների կառուցվածքը՝ Բրոնխոգենը օգնում է բարելավել թոքերի աշխատանքը քրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ Bronchogen-ով բուժումից հետո հիվանդների թոքերի ֆունկցիայի պարամետրերը, ինչպիսիք են հարկադիր արտաշնչման ծավալը մեկ վայրկյանում (FEV1) և հարկադիր կենսական հզորությունը (FVC) զգալիորեն բարելավվել են, և ախտանշանները, ինչպիսիք են շնչառությունը, զգալիորեն մեղմացել են:

Եզրակացություն

Ամփոփելով, Bronchogen-ը, որպես ասթմայի և քրոնիկ բրոնխիտի դեպքում շնչուղիների բորբոքումները բուժելու պոտենցիալ դեղամիջոց, ունի բազմակողմանի նպատակային, բազմակողմ հակաբորբոքային մեխանիզմ: Կարգավորելով բորբոքային բջիջները, բորբոքային միջնորդները, շնչուղիների էպիթելի բջիջները և շնչուղիների վերափոխումը, Bronchogen-ը արդյունավետ կերպով ճնշում է շնչուղիների բորբոքումը ասթմայով և քրոնիկ բրոնխիտով հիվանդների մոտ, բարելավում է շնչուղիների կառուցվածքն ու գործառույթը և բարձրացնում հիվանդների կյանքի որակը:

Աղբյուրներ

[1] Son JW, Lim S. Գլյուկագոնի նման պեպտիդ-1-ի վրա հիմնված թերապիա. նոր հորիզոն գիրության կառավարման մեջ [J]: Էնդոկրինոլոգիա և շաքարախտ, 2024,39 (2):206-221.DOI:10.3803/EnM.2024.1940:

[2] Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ, et al. Շնչուղիների վերափոխում ասթմայում [J]. Սահմանները բժշկության մեջ, 2020, հատոր 7.DOI:org/10.3389/fmed.2020.00191:

[3] Athari S S. Բջջային ազդանշանային թիրախ ալերգիկ ասթմայի ժամանակ [J]: Ազդանշանի փոխանցում և նպատակային թերապիա, 2019, 4(1):45.DOI:10.1038/s41392-019-0079-0:

Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական ​​օգտագործման համար.