От Cocer Peptides 
1 месяц назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Обзор
(1) Текущее состояние и риски астмы и хронического бронхита
Астма – распространенное хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, широко распространенное во всем мире. Его основные характеристики включают хроническое воспаление дыхательных путей, гиперреактивность дыхательных путей и обратимое ограничение воздушного потока. Пациенты часто испытывают такие симптомы, как хрипы, одышка, стеснение в груди и кашель, которые значительно ухудшают качество жизни и могут даже угрожать жизни. Хронический бронхит преимущественно характеризуется хроническим неспецифическим воспалением бронхов, основными клиническими симптомами которого являются кашель и выделение мокроты. Состояние сохраняется не менее трех месяцев ежегодно в течение двух лет подряд или более.
(2) Центральная роль воспаления дыхательных путей при астме и хроническом бронхите.
Воспаление дыхательных путей при астме
Во время развития астмы различные воспалительные клетки, такие как эозинофилы, тучные клетки и Т-лимфоциты, рекрутируются в дыхательные пути, высвобождая ряд медиаторов воспаления и цитокинов, включая интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-5 (IL-5) и интерлейкин-13 (IL-13), которые вызывают воспаление дыхательных путей. Эти воспалительные реакции приводят к повреждению эпителия дыхательных путей, увеличению секреции слизи, сокращению и ремоделированию гладких мышц дыхательных путей, что приводит к гиперреактивности дыхательных путей и ограничению воздушного потока.
Рисунок 1. Эпителий дыхательных путей служит основным интерфейсом между окружающей средой и легкими.
Воспаление дыхательных путей при хроническом бронхите
Воспаление дыхательных путей при хроническом бронхите в первую очередь опосредовано нейтрофилами, макрофагами и другими клетками. Протеазы, активные формы кислорода и другие вещества, выделяющиеся при воспалительном процессе, повреждают структуру и функцию дыхательных путей, приводя к утолщению стенок дыхательных путей и сужению их просвета, тем самым ухудшая газообмен. Длительная стимуляция воспаления также может способствовать прогрессированию заболевания и увеличивать риск осложнений, таких как нарушение функции легких и сердечно-сосудистые заболевания.
(4) Предпосылки исследования бронхогена как потенциального терапевтического агента
Учитывая современное состояние лечения воспаления дыхательных путей при астме и хроническом бронхите, выявление новых, безопасных и эффективных терапевтических средств имеет важное клиническое значение. Бронхоген может модулировать воспалительные реакции несколькими путями, потенциально подавляя воспаление дыхательных путей у пациентов с астмой и хроническим бронхитом, тем самым помогая в лечении этих состояний.
Тормозное действие бронхогена на воспаление дыхательных путей у больных астмой
(1) Регуляторное воздействие на воспалительные клетки
Эозинофилы
Эозинофилы играют ключевую роль в воспалении дыхательных путей при астме. Выделяемые ими токсичные вещества, такие как катионный белок эозинофилов, могут повредить эпителиальные клетки дыхательных путей и усугубить воспалительные реакции. Бронхоген может ингибировать хемотаксис и активацию эозинофилов, уменьшая их инфильтрацию в дыхательные пути. Регулируя экспрессию хемокиновых рецепторов, в частности хемокинового рецептора 3 CC (CCR3), он блокирует адгезию между эозинофилами и эпителиальными клетками дыхательных путей, а также эндотелиальными клетками, тем самым уменьшая их агрегацию в ткани дыхательных путей.
Т-лимфоциты
Клетки Th2 являются важными иммунными клетками при воспалении астмы, секретируя цитокины, такие как IL-4, IL-5 и IL-13, способствуя активации эозинофилов и гиперреактивности дыхательных путей. Бронхоген ингибирует дифференцировку и функцию клеток Th2, снижая выработку этих цитокинов. Бронхоген также регулирует количество и функцию регуляторных Т-клеток (Treg), усиливая ингибирующее действие Tregs на клетки Th2, поддерживая иммунный баланс и облегчая воспаление дыхательных путей.
Тучные клетки
Тучные клетки быстро выделяют медиаторы воспаления, такие как гистамин и лейкотриены, во время приступов астмы, вызывая сокращение гладких мышц дыхательных путей и повышение проницаемости сосудов. Бронхоген стабилизирует мембраны тучных клеток, подавляет дегрануляцию и снижает высвобождение медиаторов воспаления, тем самым облегчая острое воспаление дыхательных путей.
(2) Влияние на медиаторы воспаления и цитокины
Снижение высвобождения медиаторов воспаления.
Помимо ингибирования высвобождения гистамина и лейкотриенов из тучных клеток, Бронхоген также снижает уровни других медиаторов воспаления, таких как простагландин D₂ (PGD₂) и тромбоксан A₂ (TXA₂). Эти медиаторы воспаления могут вызывать сокращение гладких мышц бронхов, повышенную секрецию слизи и расширение сосудов, усугубляя воспаление бронхов. Ингибируя активность таких ферментов, как циклооксигеназа (ЦОГ), Бронхоген снижает синтез PGD₂ и TXA₂, тем самым облегчая воспалительные реакции бронхов.
Регуляция цитокиновой сети
Как упоминалось ранее, у пациентов с астмой наблюдается дисбаланс различных цитокинов в дыхательных путях с повышенными уровнями цитокинов Th2-типа, таких как IL-4, IL-5 и IL-13, в то время как противовоспалительные цитокины, такие как IL-10, снижаются. Бронхоген может повышать экспрессию противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, одновременно ингибируя выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13, тем самым корректируя дисбаланс цитокиновой сети и уменьшая воспаление дыхательных путей. Бронхоген также ингибирует активность цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерферон-γ (IFN-γ), которые также играют важную роль в воспалении дыхательных путей при астме и ремоделировании дыхательных путей.
Рисунок 2. Астма, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризуется эозинофильным воспалением, гиперсекрецией слизи, гиперплазией бокаловидных клеток, гиперреактивностью дыхательных путей и одышкой.
(3) Защитное воздействие на эпителиальные клетки дыхательных путей.
Уменьшение повреждения эпителиальных клеток
Воспаление дыхательных путей при астме может привести к повреждению эпителиальных клеток дыхательных путей, нарушая барьерную функцию дыхательных путей. Бронхоген способствует восстановлению и регенерации эпителиальных клеток дыхательных путей, усиливая их барьерную функцию. Бронхоген усиливает экспрессию белков плотных соединений, таких как окклюдин и белок плотных соединений-1 (ZO-1), поддерживая плотные соединения между эпителиальными клетками и уменьшая приток медиаторов воспаления и аллергенов.
Подавление чрезмерной секреции слизи
Избыточное выделение слизи в дыхательных путях является одним из ключевых патологических признаков астмы. Избыток слизи может закупорить дыхательные пути и усугубить ограничение воздушного потока. Бронхоген снижает синтез и секрецию слизи путем ингибирования экспрессии генов муцина (MUC) в эпителиальных клетках дыхательных путей. Кроме того, он регулирует функцию мукоцилиарного клиренса, способствуя удалению слизи из дыхательных путей и поддержанию проходимости дыхательных путей.
(4) Влияние на ремоделирование дыхательных путей
Ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток
Ремоделирование дыхательных путей является важным патологическим изменением при астме, включая утолщение гладких мышц дыхательных путей и отложение внеклеточного матрикса. Бронхоген подавляет пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток дыхательных путей, уменьшая их количество и объем. Регулируя экспрессию белков, связанных с клеточным циклом, циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов, Бронхоген вызывает остановку гладкомышечных клеток дыхательных путей на определенных стадиях клеточного цикла, тем самым ингибируя их пролиферацию.
Уменьшение отложения внеклеточного матрикса
Во время ремоделирования дыхательных путей при астме фибробласты синтезируют и секретируют избыточное количество компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген и фибронектин, что приводит к утолщению стенок дыхательных путей. Бронхоген может ингибировать активацию и пролиферацию фибробластов, уменьшая синтез и отложение компонентов внеклеточного матрикса. Он также может регулировать баланс между матриксными металлопротеиназами (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИМП), способствуя деградации внеклеточного матрикса и уменьшая степень ремоделирования дыхательных путей.
Ингибирующее действие бронхогена на воспаление дыхательных путей у больных хроническим бронхитом.
(1) Регуляция набора и активации воспалительных клеток
Нейтрофилы
Нейтрофилы доминируют в воспалении дыхательных путей при хроническом бронхите, а выделяемые ими протеазы, такие как эластаза, могут повредить структуру дыхательных путей. Бронхоген может ингибировать хемотаксис и активацию нейтрофилов, уменьшая их накопление в дыхательных путях. Ингибируя экспрессию интегринов на поверхности нейтрофилов, таких как интегрин β2, он уменьшает адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, тем самым уменьшая их миграцию в ткани дыхательных путей.
Макрофаги
Макрофаги не только участвуют в элиминации возбудителя при воспалительном процессе хронического бронхита, но и выделяют различные медиаторы воспаления. Бронхоген может регулировать состояние поляризации макрофагов, способствуя их трансформации в противовоспалительные макрофаги (типа М2), тем самым уменьшая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α, одновременно увеличивая секрецию противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, тем самым облегчая воспаление дыхательных путей.
(2) Влияние на медиаторы воспаления и протеазы
Снижение уровня медиаторов воспаления
У больных хроническим бронхитом в дыхательных путях повышается уровень различных медиаторов воспаления, таких как IL-8 и лейкотриен B₄ (LTB₄). Эти медиаторы воспаления привлекают нейтрофилы и другие воспалительные клетки, усугубляя воспалительную реакцию. Бронхоген может ингибировать выработку и высвобождение этих медиаторов воспаления путем подавления активации воспалительных сигнальных путей, таких как ядерный фактор-κB (NF-κB), тем самым снижая транскрипцию генов и синтез медиаторов воспаления.
Ингибирование активности протеазы
Протеазы, выделяемые нейтрофилами, такие как эластаза и катепсин, могут разрушать эластические волокна и коллаген в дыхательных путях, что приводит к повреждению стенок дыхательных путей. Бронхоген обладает ингибирующей активностью в отношении протеаз, непосредственно ингибируя активность этих протеаз и уменьшая повреждение тканей дыхательных путей. Он также может регулировать баланс между протеазами и их ингибиторами, повышая уровни ингибиторов протеаз, таких как α₁-антитрипсин, что еще больше облегчает повреждение дыхательных путей, вызванное протеазами.
(3) Улучшение гиперсекреции слизи в дыхательных путях и функции ресничек.
Уменьшение секреции слизи
У пациентов с хроническим бронхитом часто наблюдается повышенное выделение слизи в дыхательных путях, что усиливает кашель и выделение мокроты. Бронхоген может снижать синтез и секрецию слизи, ингибируя экспрессию гена MUC в эпителиальных клетках дыхательных путей. Он также может регулировать физико-химические свойства слизи в дыхательных путях, уменьшая ее вязкость и облегчая ее выведение.
Усиление функции ресничек
Нормальное движение ресничек в дыхательных путях является ключевым механизмом очистки дыхательных путей от секрета. У больных хроническим бронхитом нарушение функции ресничек приводит к клиренсу слизи. Бронхоген способствует восстановлению и регенерации реснитчатых клеток дыхательных путей, увеличивая частоту и амплитуду сокращений ресничек, тем самым улучшая функцию мукоцилиарного клиренса. Это способствует выведению секрета и болезнетворных микроорганизмов из дыхательных путей, облегчая воспаление дыхательных путей.
(4) Защита структуры и функции дыхательных путей
Уменьшение утолщения стенок дыхательных путей
Хроническое воспаление дыхательных путей может привести к утолщению стенок дыхательных путей и сужению их просвета у больных хроническим бронхитом. Бронхоген уменьшает степень утолщения стенок дыхательных путей, ингибируя инфильтрацию воспалительных клеток, уменьшая повреждение от медиаторов воспаления и протеаз и регулируя метаболизм внеклеточного матрикса, тем самым поддерживая нормальную структуру и проходимость дыхательных путей.
Улучшение функции легких
Уменьшая воспаление дыхательных путей, уменьшая секрецию слизи, улучшая функцию ресничек и защищая структуру дыхательных путей, Бронхоген помогает улучшить функцию легких у пациентов с хроническим бронхитом. Исследования показали, что после лечения Бронхогеном параметры функции легких пациентов, такие как объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), значительно улучшились, а такие симптомы, как одышка, были заметно облегчены.
Заключение
Таким образом, Бронхоген, как потенциальный препарат для лечения воспаления дыхательных путей при астме и хроническом бронхите, обладает многоцелевым и многопутевым противовоспалительным механизмом действия. Регулируя воспалительные клетки, медиаторы воспаления, эпителиальные клетки дыхательных путей и ремоделирование дыхательных путей, Бронхоген эффективно подавляет воспаление дыхательных путей у пациентов с астмой и хроническим бронхитом, улучшает структуру и функцию дыхательных путей и повышает качество жизни пациентов.
Источники
[1] Сон Дж.В., Лим С. Терапия на основе глюкагоноподобного пептида-1: новый горизонт в лечении ожирения [J]. Эндокринология и диабет, 2024,39(2):206-221.DOI:10.3803/EnM.2024.1940.
[2] Хаф К.П., Кертисс М.Л., Блейн Т.Дж. и др. Ремоделирование дыхательных путей при астме [J]. Frontiers in Medicine, 2020, том 7.DOI:org/10.3389/fmed.2020.00191.
[3] Атари С.С. Направление клеточной сигнализации при аллергической астме[J]. Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, 2019, 4(1):45.DOI:10.1038/s41392-019-0079-0.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
