توسط Cocer Peptides 
1 ماه پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
نمای کلی
(1) وضعیت فعلی و خطرات آسم و برونشیت مزمن
آسم یک بیماری التهابی مزمن شایع راه هوایی است که شیوع بالایی در سراسر جهان دارد. ویژگی های اولیه آن شامل التهاب مزمن راه هوایی، واکنش بیش از حد راه هوایی و محدودیت برگشت پذیر جریان هوا است. بیماران اغلب علائمی مانند خس خس سینه، تنگی نفس، تنگی قفسه سینه و سرفه را تجربه می کنند که به طور قابل توجهی کیفیت زندگی را مختل می کند و حتی ممکن است زندگی را تهدید کند. برونشیت مزمن در درجه اول با التهاب مزمن غیراختصاصی برونش ها مشخص می شود که سرفه و تولید خلط از علائم بالینی اصلی است. این وضعیت حداقل سه ماه در سال به مدت دو سال متوالی یا بیشتر ادامه می یابد.
(2) نقش مرکزی التهاب راه هوایی در آسم و برونشیت مزمن
التهاب راه هوایی در آسم
در طول توسعه آسم، سلولهای التهابی مختلفی مانند ائوزینوفیلها، ماست سلها و لنفوسیتهای T به راههای هوایی جذب میشوند و یک سری واسطههای التهابی و سیتوکینها از جمله اینترلوکین-4 (IL-4)، اینترلوکین-5 (IL-5) و التهاب اینترلوکین-13 (IL-13) را آزاد میکنند. این پاسخ های التهابی منجر به آسیب به اپیتلیوم راه هوایی، افزایش ترشح موکوس، انقباض ماهیچه صاف راه هوایی و بازسازی می شود که منجر به واکنش بیش از حد راه هوایی و محدودیت جریان هوا می شود.
شکل 1 اپیتلیوم راه هوایی به عنوان رابط اولیه بین محیط و ریه عمل می کند.
التهاب راه هوایی در برونشیت مزمن
التهاب راه هوایی در برونشیت مزمن در درجه اول توسط نوتروفیل ها، ماکروفاژها و سایر سلول ها ایجاد می شود. پروتئازها، گونههای فعال اکسیژن و سایر موادی که در طی فرآیند التهابی آزاد میشوند به ساختار و عملکرد راه هوایی آسیب میرسانند و منجر به ضخیم شدن دیوارههای راه هوایی و باریک شدن مجرا میشوند و در نتیجه تبادل گاز را مختل میکنند. تحریک التهابی طولانی مدت همچنین می تواند باعث پیشرفت بیماری شود و خطر عوارضی مانند اختلال در عملکرد ریه و بیماری های قلبی عروقی را افزایش دهد.
(4) پیشینه تحقیق برونشوژن به عنوان یک عامل درمانی بالقوه
با توجه به وضعیت فعلی درمان التهاب راه هوایی در آسم و برونشیت مزمن، شناسایی عوامل درمانی جدید، ایمن و مؤثر اهمیت بالینی قابل توجهی دارد. برونشوژن می تواند پاسخ های التهابی را از طریق مسیرهای متعدد تعدیل کند، به طور بالقوه التهاب راه هوایی را در بیماران مبتلا به آسم و برونشیت مزمن مهار می کند و در نتیجه به درمان این شرایط کمک می کند.
اثر مهاری برونشوژن بر التهاب راه هوایی در بیماران مبتلا به آسم
(1) اثرات تنظیمی بر سلولهای التهابی
ائوزینوفیل ها
ائوزینوفیل ها نقش کلیدی در التهاب راه هوایی در آسم دارند. مواد سمی که آزاد می کنند، مانند پروتئین کاتیونی ائوزینوفیل، می تواند به سلول های اپیتلیال راه هوایی آسیب برساند و پاسخ های التهابی را تشدید کند. برونشوژن می تواند کموتاکسی و فعال شدن ائوزینوفیل ها را مهار کند و نفوذ آنها به مجاری هوایی را کاهش دهد. با تنظیم بیان گیرنده های کموکاین، به ویژه گیرنده کموکاین CC 3 (CCR3)، چسبندگی بین ائوزینوفیل ها و سلول های اپیتلیال راه هوایی و همچنین سلول های اندوتلیال را مسدود می کند و در نتیجه تجمع آنها را در بافت راه هوایی کاهش می دهد.
لنفوسیت های T
سلولهای Th2 سلولهای ایمنی مهم در التهاب آسم هستند و سیتوکینهایی مانند IL-4، IL-5 و IL-13 را ترشح میکنند و فعالسازی ائوزینوفیلها و افزایش پاسخگویی راههای هوایی را افزایش میدهند. برونشوژن تمایز و عملکرد سلول های Th2 را مهار می کند و تولید این سیتوکین ها را کاهش می دهد. برونشوژن همچنین تعداد و عملکرد سلول های T تنظیمی (Tregs) را تنظیم می کند، اثر مهاری Tregs را بر سلول های Th2 افزایش می دهد، تعادل ایمنی را حفظ می کند و التهاب راه های هوایی را کاهش می دهد.
ماست سل ها
ماست سل ها به سرعت واسطه های التهابی مانند هیستامین و لکوترین ها را در طول حملات آسم آزاد می کنند که باعث انقباض عضلات صاف راه هوایی و افزایش نفوذپذیری عروق می شود. برونشوژن غشاهای ماست سل را تثبیت می کند، از دگرانولاسیون جلوگیری می کند و آزادسازی واسطه های التهابی را کاهش می دهد و در نتیجه التهاب حاد راه هوایی را کاهش می دهد.
(2) اثرات بر واسطه های التهابی و سیتوکین ها
کاهش انتشار واسطه های التهابی
برونکوژن علاوه بر مهار آزاد شدن هیستامین و لکوترین ها از ماست سل ها، سطح سایر واسطه های التهابی مانند پروستاگلاندین D2 (PGD2) و ترومبوکسان A2 (TXA2) را نیز کاهش می دهد. این واسطه های التهابی می توانند باعث انقباض عضلات صاف برونش، افزایش ترشح موکوس و اتساع عروق شوند و التهاب برونش را تشدید کنند. با مهار فعالیت آنزیم هایی مانند سیکلواکسیژناز (COX)، برونکوژن سنتز PGD2 و TXA2 را کاهش می دهد و در نتیجه پاسخ های التهابی برونش را کاهش می دهد.
تنظیم شبکه سیتوکین
همانطور که قبلا ذکر شد، بیماران آسم عدم تعادل در سیتوکین های مختلف در راه های هوایی را نشان می دهند، با سطوح بالای سیتوکین های نوع Th2 مانند IL-4، IL-5، و IL-13، در حالی که سایتوکین های ضد التهابی مانند IL-10 کاهش می یابد. برونشوژن می تواند بیان سایتوکاین های ضد التهابی مانند IL-10 را تنظیم کند، در حالی که تولید سایتوکاین های پیش التهابی مانند IL-4، IL-5 و IL-13 را مهار می کند، در نتیجه عدم تعادل شبکه سیتوکین را اصلاح می کند و التهاب راه هوایی را کاهش می دهد. برونشوژن همچنین فعالیت سایتوکین هایی مانند فاکتور نکروز تومور-α (TNF-α) و اینترفرون-γ (IFN-γ) را که نقش مهمی در التهاب راه هوایی آسم و بازسازی راه هوایی دارند، مهار می کند.
شکل 2 آسم، یک بیماری التهابی مزمن راه هوایی، با التهاب ائوزینوفیلیک، ترشح بیش از حد موکوس، هیپرپلازی سلول های جامی، واکنش بیش از حد راه هوایی و تنگی نفس مشخص می شود.
(3) اثرات محافظتی بر سلول های اپیتلیال راه هوایی
کاهش آسیب سلول های اپیتلیال
التهاب راه هوایی آسم می تواند منجر به آسیب به سلول های اپیتلیال راه هوایی شود و عملکرد سد راه هوایی را مختل کند. برونشوژن باعث ترمیم و بازسازی سلول های اپیتلیال راه هوایی می شود و عملکرد مانع آنها را افزایش می دهد. برونشوژن بیان پروتئین های اتصال محکم مانند اکلودین و پروتئین اتصال محکم-1 (ZO-1) را تنظیم می کند، اتصالات محکم بین سلول های اپیتلیال را حفظ می کند و هجوم واسطه های التهابی و آلرژن ها را کاهش می دهد.
مهار ترشح بیش از حد موکوس
ترشح بیش از حد مخاط در راه های هوایی یکی از ویژگی های پاتولوژیک اصلی آسم است. مخاط بیش از حد می تواند راه های هوایی را مسدود کرده و محدودیت جریان هوا را تشدید کند. برونکوژن با مهار بیان ژن های موسین (MUC) در سلول های اپیتلیال راه هوایی، سنتز و ترشح موکوس را کاهش می دهد. علاوه بر این، عملکرد پاکسازی موکوسیلیاری را تنظیم می کند، باعث حذف مخاط از راه های هوایی و حفظ باز بودن راه هوایی می شود.
(4) اثرات بر بازسازی راه هوایی
مهار تکثیر و مهاجرت سلول های ماهیچه صاف
بازسازی راه هوایی یک تغییر پاتولوژیک مهم در آسم است، از جمله ضخیم شدن ماهیچه صاف راه هوایی و رسوب ماتریکس خارج سلولی. برونشوژن از تکثیر و مهاجرت سلول های ماهیچه صاف راه هوایی جلوگیری می کند و تعداد و حجم آنها را کاهش می دهد. برونکوژن با تنظیم بیان پروتئینهای مرتبط با چرخه سلولی، کینازهای وابسته به سیکلین (CDKs) و سیکلینها، باعث میشود سلولهای عضله صاف راه هوایی در مراحل خاصی از چرخه سلولی متوقف شوند و در نتیجه از تکثیر آنها جلوگیری شود.
کاهش رسوب ماتریکس خارج سلولی
در طول بازسازی راه هوایی آسم، فیبروبلاست ها مقادیر زیادی از اجزای ماتریکس خارج سلولی مانند کلاژن و فیبرونکتین را سنتز و ترشح می کنند که منجر به ضخیم شدن دیواره های راه هوایی می شود. برونشوژن می تواند از فعال شدن و تکثیر فیبروبلاست ها جلوگیری کرده و سنتز و رسوب اجزای ماتریکس خارج سلولی را کاهش دهد. همچنین میتواند تعادل بین متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) و مهارکنندههای بافتی آنها (TIMPs) را تنظیم کند و باعث تخریب ماتریکس خارج سلولی و کاهش میزان بازسازی راههای هوایی شود.
اثر مهاری برونشوژن بر التهاب راه هوایی در بیماران مبتلا به برونشیت مزمن
(1) تنظیم به کارگیری و فعال سازی سلول های التهابی
نوتروفیل ها
در برونشیت مزمن، نوتروفیل ها بر التهاب راه هوایی غالب هستند و پروتئازهایی که آزاد می کنند، مانند الاستاز، می توانند به ساختار راه هوایی آسیب برسانند. برونشوژن می تواند کموتاکسی و فعال شدن نوتروفیل ها را مهار کرده و تجمع آنها را در مجاری هوایی کاهش دهد. با مهار بیان اینتگرین ها بر روی سطح نوتروفیل ها، مانند اینتگرین β2، چسبندگی نوتروفیل ها به سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد و در نتیجه مهاجرت آنها به بافت های راه هوایی را کاهش می دهد.
ماکروفاژها
ماکروفاژها نه تنها در پاکسازی پاتوژن در طول فرآیند التهابی برونشیت مزمن شرکت می کنند، بلکه واسطه های التهابی مختلفی را نیز آزاد می کنند. برونشوژن میتواند وضعیت پلاریزاسیون ماکروفاژها را تنظیم کند، تبدیل آنها به ماکروفاژهای ضد التهابی (نوع M2) را افزایش داده و در نتیجه انتشار سایتوکاینهای پیشالتهابی مانند IL-1β و TNF-α را کاهش میدهد در حالی که ترشح سایتوکاینهای ضدالتهابی مانند IL-10 را افزایش میدهد و در نتیجه باعث التهاب هوا میشود.
(2) اثرات بر واسطه های التهابی و پروتئازها
کاهش سطوح واسطه التهابی
در بیماران مبتلا به برونشیت مزمن، واسطه های التهابی مختلف مانند IL-8 و لکوترین B4 (LTB4) در راه های هوایی افزایش می یابد. این واسطههای التهابی نوتروفیلها و سایر سلولهای التهابی را جذب میکنند و پاسخ التهابی را تشدید میکنند. برونشوژن می تواند تولید و آزادسازی این واسطه های التهابی را با سرکوب فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ التهابی مانند فاکتور هسته ای-κB (NF-kB) مهار کند و در نتیجه رونویسی ژن و سنتز واسطه های التهابی را کاهش دهد.
مهار فعالیت پروتئاز
پروتئازهای آزاد شده توسط نوتروفیل ها، مانند الاستاز و کاتپسین، می توانند فیبرهای الاستیک و کلاژن موجود در راه های هوایی را تخریب کرده و منجر به آسیب به دیواره های راه هوایی شود. برونشوژن دارای فعالیت مهاری پروتئاز است که مستقیماً فعالیت این پروتئازها را مهار می کند و آسیب به بافت های راه هوایی را کاهش می دهد. همچنین میتواند تعادل بین پروتئازها و مهارکنندههای آنها را تنظیم کند، سطح مهارکنندههای پروتئاز مانند α1-آنتی تریپسین را افزایش داده و آسیبهای ناشی از پروتئاز به مجاری هوایی را کاهش دهد.
(3) بهبود ترشح بیش از حد مخاط راه هوایی و عملکرد مژگانی
کاهش ترشح موکوس
بیماران مبتلا به برونشیت مزمن اغلب ترشح مخاطی را در مجاری تنفسی افزایش می دهند که باعث تشدید سرفه و تولید خلط می شود. برونشوژن می تواند سنتز و ترشح موکوس را با مهار بیان ژن MUC در سلول های اپیتلیال راه هوایی کاهش دهد. همچنین می تواند خواص فیزیکوشیمیایی مخاط راه هوایی را تنظیم کند، ویسکوزیته آن را کاهش دهد و دفع آن را آسان تر کند.
تقویت عملکرد مژگانی
حرکت طبیعی مژگانی در مجاری هوایی یک مکانیسم کلیدی برای پاکسازی ترشحات راه هوایی است. در بیماران مبتلا به برونشیت مزمن، اختلال در عملکرد مژگانی منجر به پاکسازی موکوس می شود. برونکوژن باعث ترمیم و بازسازی سلول های مژک دار راه هوایی می شود و فرکانس و دامنه ضربان مژگانی را افزایش می دهد و در نتیجه عملکرد پاکسازی موکوسیلیاری را بهبود می بخشد. این به دفع ترشحات و عوامل بیماری زا از راه های هوایی کمک می کند و التهاب راه های هوایی را کاهش می دهد.
(4) حفاظت از ساختار و عملکرد راه هوایی
کاهش ضخیم شدن دیواره راه هوایی
التهاب مزمن راه هوایی می تواند منجر به ضخیم شدن دیواره های راه هوایی و باریک شدن لومن در بیماران مبتلا به برونشیت مزمن شود. برونشوژن با مهار نفوذ سلول های التهابی، کاهش آسیب ناشی از واسطه های التهابی و پروتئازها و تنظیم متابولیسم ماتریکس خارج سلولی، میزان ضخیم شدن دیواره راه هوایی را کاهش می دهد و در نتیجه ساختار طبیعی و باز بودن راه های هوایی را حفظ می کند.
بهبود عملکرد ریه
برونکوژن با کاهش التهاب راه هوایی، کاهش ترشح موکوس، تقویت عملکرد مژگانی و محافظت از ساختار راه هوایی، به بهبود عملکرد ریه در بیماران مبتلا به برونشیت مزمن کمک می کند. مطالعات نشان داده است که پس از درمان با برونکوژن، پارامترهای عملکرد ریه بیماران مانند حجم بازدم اجباری در یک ثانیه (FEV1) و ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) به طور قابل توجهی بهبود یافته و علائمی مانند تنگی نفس به طور قابل توجهی کاهش یافته است.
نتیجه گیری
به طور خلاصه، برونکوژن، به عنوان یک داروی بالقوه برای درمان التهاب راه هوایی در آسم و برونشیت مزمن، دارای یک مکانیسم ضد التهابی چند مسیره و چند هدفه است. با تنظیم سلول های التهابی، واسطه های التهابی، سلول های اپیتلیال راه هوایی و بازسازی راه هوایی، برونکوژن به طور موثر التهاب راه هوایی را در بیماران مبتلا به آسم و برونشیت مزمن سرکوب می کند، ساختار و عملکرد راه هوایی را بهبود می بخشد و کیفیت زندگی بیماران را افزایش می دهد.
منابع
[1] Son JW، Lim S. درمان های مبتنی بر پپتید-1 مانند گلوکاگون: افق جدیدی در مدیریت چاقی [J]. غدد درون ریز و متابولیسم، 2024،39 (2): 206-221.DOI:10.3803/EnM.2024.1940.
[2] Hough KP، Curtiss ML، Blain TJ، و همکاران. بازسازی راه هوایی در آسم [J]. Frontiers in Medicine، 2020، جلد 7.DOI:org/10.3389/fmed.2020.00191.
[3] Athari S S. سیگنالینگ سلولی هدف در آسم آلرژیک [J]. انتقال سیگنال و درمان هدفمند، 2019، 4 (1): 45.DOI: 10.1038/s41392-019-0079-0.
محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است:
