▎ 5-Amin-1MQ Tədqiqatı
5-Amino-1MQ-nun tədqiqat fonu nədir?
Metabolik sağlamlıq və uzunömürlülük tədqiqatlarının inkişaf edən sahəsində metabolik pozğunluqları həll etmək və qocalmanı gecikdirmək üçün effektiv müdaxilələrin müəyyən edilməsi mərkəzi elmi diqqət mərkəzində qalır. Nikotinamid N-metiltransferaza (NNMT) yağ toxumasında və qaraciyərdə yüksək aktivlik nümayiş etdirir. Nikotinamidin metilləşdirilməsi ilə onun nikotinamid adenin dinukleotidinə (NAD⁺) çevrilməsini azaldır. NAD⁺ hüceyrə bazal metabolizmi, enerji istehsalı, DNT təmiri və siqnal yolları üçün çox vacibdir. Onun optimal səviyyəsini saxlamaq hüceyrə sağlamlığı, yaşlanma və metabolik disfunksiya ilə mübarizə üçün həyati əhəmiyyət kəsb edir. 2017-ci ildə Texas Universitetinin tədqiqatçıları NNMT-ni maneə törətmək üsullarını axtararkən ilk dəfə 5-Amino-1MQ-nu araşdırdılar. NNMT-nin piylənmə və tip 2 metabolizmi ilə güclü əlaqəsini nəzərə alaraq, tədqiqatçılar NNMT-nin bloklanmasının piylənmə və onun metabolik ağırlaşmalarının müalicəsi üçün potensial olaraq yeni yollar aça biləcəyini fərz etdilər. Bu, 5-Amino-1MQ tədqiqatı üçün kritik fon yaratdı.
5-Amino-1MQ üçün təsir mexanizmi nədir?
Uşaqlıq boynu xərçəngi hüceyrələrinin yayılmasının qarşısının alınması: 5MQ HeLa epitelial servikal karsinoma hüceyrə xəttinə əhəmiyyətli antiproliferativ təsir göstərən nikotinamid N-metiltransferazın (NNMT) kiçik molekullu inhibitorudur, bu təsir konsentrasiyadan və zamandan asılıdır. NNMT şişin inkişafı və metastazı ilə əlaqəli metabolik bir fermentdir. NNMT-ni inhibə edərək, 5MQ, ehtimal ki, şiş böyüməsi ilə əlaqəli bir sıra hüceyrədaxili metabolik yolları pozur. Məsələn, 5MQ nikotinamid metabolizması ilə əlaqəli siqnal yollarına müdaxilə edə bilər. Nikotinamid metabolizmasındakı balanssızlıq hüceyrənin enerji mübadiləsinə, DNT təmirinə və digər proseslərə daha çox təsir göstərə bilər və bununla da xərçəng hüceyrələrinin yayılmasının qarşısını alır. Təcrübələrdə, 5MQ konsentrasiyası artdıqca və müalicə müddəti uzadıldıqca, HeLa hüceyrə proliferasiyası proqressiv şəkildə aydın inhibə nümayiş etdirdi. Eyni zamanda, hüceyrə büzülməsi, hüceyrələrarası yapışmanın itirilməsi və apoptotik cisimlər daxil olmaqla morfoloji dəyişikliklər müşahidə edilmişdir ki, bu da 5MQ-nun apoptozu induksiya etdiyini və bununla da hüceyrə proliferasiyasını boğduğunu göstərir [1].
Əlaqədar Gen və Zülal İfadəsinin Tənzimlənməsi: HeLa hüceyrələrinin 5MQ müalicəsindən sonra ZEB1, SIRT1 və CD16-nın mRNA səviyyələri artdı, TWIST və SERPIN1 mRNA səviyyələri isə azaldı. Eyni zamanda, onkogen zülalların fosfo-Akt və SIRT1 ifadəsi azaldı. Bu genlər və zülallar şişin əmələ gəlməsində və inkişafında mühüm rol oynayır. Məsələn, TWIST və SERPIN1 adətən şiş invaziyası və metastazla əlaqələndirilir. Onların ifadəsini azaltmaqla, 5MQ HeLa hüceyrələrinin invaziv və metastatik imkanlarını sıxışdıra bilər. ZEB1 və SIRT1-in mRNT səviyyələri artsa da, onkogen protein SIRT1-in ifadəsi azalmışdır. Bu, 5MQ-nun transkripsiyadan sonrakı tənzimləməyə təsir göstərməsi, SIRT1 protein funksiyasını maneə törətməsi və bununla da hüceyrə proliferasiyasına və sağ qalmasına təsir göstərdiyi üçün baş verə bilər. Fosforlanmış Akt hüceyrələrin sağ qalmasında, çoxalmasında və metabolik tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. 5MQ-nun ifadəsində azalma, əlaqəli siqnal yollarını bloklayaraq xərçəng hüceyrələrinin yayılmasını və sağ qalmasını maneə törədə bilər [1].
5-Amino-1MQ hansı tətbiqlərə malikdir?
Metabolik sağlamlıq tədqiqatlarında onun əsas funksiyası NNMT-ni maneə törətməklə hüceyrə metabolik balansını bərpa etməkdir. NNMT nikotinamid (NAD⁺-nin xəbərçisi) istehlak edir və metil donor metabolizminə təsir göstərir, 5-Amino-1MQ isə bu prosesi bloklayır: bir tərəfdən, adipositlərdə nikotinamid metilasiya istehlakını azaldır, hüceyrədaxili NAD⁺ səviyyələrini yüksəldir (NAD⁺-dən asılı olan genləri aktivləşdirmək üçün uzun müddətdir) mitoxondrial funksiya - lipolizi təşviq edən, lipogenezi maneə törədən, yağ toxumasında enerji mübadiləsini tənzimləməyə kömək edən və artıq yağ yığılmasını azaldan bir prosesdir. Digər tərəfdən, o, həmçinin insulin siqnal yolunun həssaslığını yaxşılaşdırmaqla metabolik pozğunluqlarda tez-tez görülən insulin müqavimətini azaldır, eyni zamanda stabil qan qlükoza səviyyəsini saxlamağa kömək etmək üçün qaraciyər qlükoneogenezini potensial olaraq dolayı tənzimləyir. Bundan əlavə, onun bağırsaq mikrobiotasına potensial təsiri araşdırılır və onun mikrobların metabolik fəaliyyətini tənzimləməklə (məsələn, zərərli metabolitlərin istehsalını azaltmaqla) dolayı yolla ümumi metabolik homeostazı dəstəkləyə biləcəyi fərziyyəsi ilə araşdırılır.
Xərçəng tədqiqatında onun tətbiqi şiş hüceyrələrinin 'metabolik zəifliyini' hədəf almağa yönəlmişdir. Sürətli proliferasiyanı davam etdirmək üçün şiş hüceyrələri tez-tez anormal aktiv metabolik yollara (məsələn, Warburq effekti) əsaslanır və NNMT bəzi şiş hüceyrələrində yüksək şəkildə ifadə edilir və onların metabolizmini dəstəkləyir. NNMT-ni inhibə edərək, 5-Amino-1MQ şiş hüceyrələrinin metabolizmasını iki şəkildə pozur: Birincisi, hüceyrədaxili NAD⁺ səviyyələrini azaldır, enerji istehsalını pozur, çoxalma üçün lazım olan enerjinin və biosintetik substratların qeyri-kafi olmasına gətirib çıxarır; İkincisi, metil donorlarının istifadəsini pozur, şiş hüceyrələrində DNT metilasiyası kimi epigenetik tənzimləmə proseslərini pozur və bununla da proliferasiya və metastazla əlaqəli gen ifadəsini boğur. Bundan əlavə, şiş mikromühitində metabolik amilləri modulyasiya edərək şişin böyüməsini və yayılmasını dolayı yolla maneə törədə bilər, şiş metabolik müdaxilə strategiyalarını araşdırmaq üçün əsas yaradır.
Fundamental tədqiqat vasitəsi kimi o, NNMT-nin fizioloji funksiyalarını deşifrə etmək üçün əsas metod kimi xidmət edir. Tədqiqatçılar metabolik göstəricilərdə sonrakı dəyişiklikləri müşahidə etmək üçün hüceyrə və ya heyvan modellərində 5-Amino-1MQ istifadə edərək NNMT fəaliyyətini dəqiq bloklaya bilərlər. Məsələn, hüceyrə təcrübələrində NAD⁺ konsentrasiyalarının, metil donor səviyyələrinin və yağ turşusu sintezində iştirak edən fermentlərin fəaliyyətinin monitorinqi NNMT-nin hüceyrə mübadiləsində xüsusi rolunu aydınlaşdıra bilər. Heyvan modellərində toxuma xüsusi nümunə analizi ilə birlikdə o, NNMT-nin toxumaya xas funksiyalarını - məsələn, yaşlanma zamanı qaraciyər metabolizminə təsiri və ya neyronlarda enerji təchizatının tənzimlənməsi kimi tədqiqatlara imkan verir. Bundan əlavə, hüceyrə xətləri üzrə diferensial reaksiyalardan istifadə etmək (məsələn, metabolik olaraq anormal və ya şiş hüceyrələrində aşkar reaksiyalara qarşı aşağı həssaslıq göstərən normal hüceyrələr) sonrakı hədəflənmiş tədqiqatlara rəhbərlik edərək, xüsusi hüceyrə mübadiləsi mexanizmlərinin deşifrə edilməsinə kömək edə bilər.
Əzələ sağlamlığı və idrak sahələrində onun tətbiqi 'enerji mübadiləsi - hüceyrə funksiyası' əlaqəsinə əsaslanır. Əzələ sağlamlığı tədqiqatında əzələ təmiri peyk hüceyrələrinin aktivləşməsinə və yayılmasına əsaslanır, bu proses adekvat enerji təchizatı tələb edir. —5-Amino-1MQ əzələ hüceyrələrində hüceyrədaxili NAD⁺ səviyyələrini saxlamaqla peyk hüceyrələrinin aktivləşməsini təşviq edir. Eyni zamanda, əzələ enerjisi mübadiləsinin səmərəliliyini artırmaq üçün mitoxondrial funksiyanı optimallaşdırır, əzələ zədələnməsindən sonra bərpa stresini azaldır. O, həmçinin əzələ toxumasında oksidləşdirici stressi azalda bilər, hüceyrələri həddindən artıq metabolik yan məhsulların səbəb olduğu zədələrdən qoruyur. Koqnitiv tədqiqatlarda beyin neyronları son dərəcə yüksək enerji tələbləri nümayiş etdirir və NAD⁺ səviyyələrinin azalması sinir funksiyasının azalması ilə əlaqələndirilir. 5-Amino-1MQ NNMT-ni inhibə edərək neyron NAD⁺ təchizatını qoruyur, bununla da mitoxondrial funksiyanı qoruyur və neyroiltihabları azaldır. O, həmçinin idrakla əlaqəli neyronal fəaliyyəti (məsələn, hipokampus kimi öyrənmə/yaddaş bölgələrində hüceyrə funksiyası) dəstəkləmək üçün nörotransmitter metabolizmasına (neyrotransmitter sintezində iştirak edən NAD⁺-dan asılı fermentlər vasitəsilə) təsir göstərə bilər və idrak funksiyasının saxlanılması üzrə tədqiqatlar üçün yeni perspektivlər təklif edə bilər.
Nəticə
Nikotinamid N-metiltransferazanın (NNMT) xüsusi inhibitoru olaraq, 5-Amino-1MQ NNMT ilə tənzimlənən metabolik yolları hədəf alaraq bir çox domenlərdə əsas dəyər nümayiş etdirir. NAD⁺ səviyyələrini saxlamaq, mitoxondrial funksiyanı optimallaşdırmaq və metabolik tarazlığı bərpa etməklə piylənmə və insulin müqavimətini yaxşılaşdıra bilər. O, həmçinin şiş hüceyrələrində metabolik zəiflikləri hədəfləyir, onların enerji istehsalını və şiş böyüməsini maneə törətmək üçün epigenetik tənzimləməni pozur. Bundan əlavə, o, metabolik xəstəliklər, xərçəng və əlaqəli şərtlərdə müdaxilə tədqiqatları üçün əsas istiqamətləri təmin etməklə, əzələ təmiri və idrakın saxlanmasında potensial rolları nümayiş etdirərkən NNMT funksiyasını aydınlaşdırmaq üçün tədqiqat vasitəsi kimi xidmət edir.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Akar s işi molekulyar mexanizmlər və terapevtik müdaxilələrə yönəlmiş tədqiqatçıdır. Hüceyrə proliferasiyasının tənzimlənməsində fermentlərin və kiçik molekul inhibitorlarının rolunu araşdıran tədqiqatlara öz töhfəsini vermişdir. Onun tədqiqatı yeni biotibbi strategiyaları araşdırmaq üçün nikotinamid N-metiltransferaza kimi metabolik yolların hədəflənməsinin vacibliyini vurğulayır. Akar sitat istinadında verilmişdir [2].
