▎ 5-Амин-1MQ судалгаа
5-Amino-1MQ-ийн судалгааны үндэслэл юу вэ?
Бодисын солилцооны эрүүл мэнд, урт наслалтыг судлах чиглэлээр хөгжиж буй салбарт бодисын солилцооны эмгэгийг арилгах, хөгшрөлтийг удаашруулах үр дүнтэй арга хэмжээг тодорхойлох нь шинжлэх ухааны гол чиглэл хэвээр байна. Никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT) нь өөхний эд, элэгний өндөр идэвхжилийг харуулдаг. Никотинамидыг метилчилснээр никотинамид аденины динуклеотид (NAD⁺) болж хувирахыг бууруулдаг. NAD⁺ нь эсийн суурь бодисын солилцоо, эрчим хүчний үйлдвэрлэл, ДНХ-ийн засвар, дохионы замд чухал үүрэгтэй. Түүний оновчтой түвшинг хадгалах нь эсийн эрүүл мэнд, хөгшрөлт, бодисын солилцооны эмгэгтэй тэмцэхэд амин чухал юм. 2017 онд Техасын их сургуулийн судлаачид NNMT-ийг дарангуйлах аргыг хайж байхдаа 5-Амино-1MQ-г анх судалжээ. NNMT нь таргалалт болон 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоотой хүчтэй холбоотой байдаг тул судлаачид NNMT-ийг хаах нь таргалалт болон түүний бодисын солилцооны хүндрэлийг эмчлэх шинэ арга замыг нээж болзошгүй гэж таамаглаж байна. Энэ нь 5-Amino-1MQ судалгааны чухал суурь болсон.
5-Amino-1MQ-ийн үйл ажиллагааны механизм юу вэ?
Умайн хүзүүний хорт хавдрын эсийн үржлийг дарангуйлдаг: 5MQ нь никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT)-ийн жижиг молекул дарангуйлагч бөгөөд HeLa хучуур эдийн умайн хүзүүний хорт хавдрын эсийн шугамд үржлийн эсрэг мэдэгдэхүйц нөлөө үзүүлдэг бөгөөд энэ нөлөө нь концентраци болон цаг хугацаанаас хамаардаг. NNMT нь хавдрын явц, үсэрхийлэлтэй холбоотой бодисын солилцооны фермент юм. NNMT-ийг дарангуйлснаар 5MQ нь хавдрын өсөлттэй холбоотой эсийн доторх бодисын солилцооны хэд хэдэн замыг тасалдуулж болзошгүй юм. Жишээлбэл, 5MQ нь никотинамид бодисын солилцоотой холбоотой дохионы замд саад учруулж болзошгүй. Никотинамидын бодисын солилцооны тэнцвэргүй байдал нь эсийн энергийн солилцоо, ДНХ-ийн засвар болон бусад үйл явцад нөлөөлж, улмаар хорт хавдрын эсийн өсөлтийг дарангуйлдаг. Туршилтаар 5MQ концентраци нэмэгдэж, эмчилгээний үргэлжлэх хугацаа нэмэгдэхийн хэрээр HeLa эсийн тархалт аажмаар дарангуйлдаг. Үүний зэрэгцээ эсийн агшилт, эс хоорондын наалдац алдагдах, апоптозын биет зэрэг морфологийн өөрчлөлтүүд ажиглагдсан нь 5MQ нь апоптозыг өдөөж, улмаар эсийн өсөлтийг дарангуйлдаг болохыг харуулж байна [1].
Холбогдох ген ба уургийн илэрхийлэлийн зохицуулалт: HeLa эсийг 5MQ эмчилгээ хийсний дараа ZEB1, SIRT1, CD16-ийн мРНХ-ийн түвшин нэмэгдэж, TWIST болон SERPIN1 mRNA-ийн түвшин буурсан. Үүний зэрэгцээ онкоген уургийн фосфо-Акт ба SIRT1-ийн илэрхийлэл буурчээ. Эдгээр ген, уураг нь хавдар үүсэх, урагшлахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Жишээлбэл, TWIST болон SERPIN1 нь ихэвчлэн хавдрын довтолгоо, үсэрхийлэлтэй холбоотой байдаг. Тэдний илэрхийлэлийг бууруулснаар 5MQ нь HeLa эсийн инвазив болон үсэрхийллийн чадварыг дарангуйлдаг. Хэдийгээр ZEB1 ба SIRT1-ийн мРНХ-ийн түвшин нэмэгдсэн ч хорт хавдар үүсгэгч SIRT1 уургийн илэрхийлэл буурсан байна. Энэ нь 5MQ нь транскрипцийн дараах зохицуулалтад нөлөөлж, SIRT1 уургийн үйл ажиллагааг дарангуйлж, улмаар эсийн үржил, амьд үлдэхэд нөлөөлдөг тул энэ нь тохиолдож болно. Фосфоржуулсан Акт нь эсийн оршин тогтнох, үржих, бодисын солилцоог зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. 5MQ-ийн илэрхийлэл буурах нь холбогдох дохионы замыг хааснаар хорт хавдрын эсийн үржил, амьд үлдэхийг саатуулдаг [1].
5-Amino-1MQ-ийн хэрэглээ юу вэ?
Бодисын солилцооны эрүүл мэндийн судалгаанд түүний үндсэн үүрэг нь NNMT-ийг дарангуйлснаар эсийн бодисын солилцооны тэнцвэрийг сэргээх явдал юм. NNMT нь никотинамид (NAD⁺-ийн урьдал бодис) хэрэглэж, метил донорын бодисын солилцоонд нөлөөлдөг бол 5-Амино-1MQ нь энэ үйл явцыг блоклодог: нэг талаас өөх эс дэх никотинамид метилизацийн хэрэглээг бууруулж, эсийн доторх NAD⁺ түвшинг дээшлүүлж, NAD⁺ генийн урт хугацааны хамаарлыг идэвхжүүлдэг. митохондрийн үйл ажиллагаа- липолизийг дэмжих, липогенезийг дарангуйлах, өөх тосны эд дэх энергийн солилцоог зохицуулах, илүүдэл өөхний хуримтлалыг багасгах үйл явц. Нөгөөтэйгүүр, энэ нь инсулины дохиоллын замын мэдрэмжийг сайжруулж, цусан дахь глюкозын түвшинг тогтвортой байлгахын тулд элэгний глюконеогенезийг шууд бусаар зохицуулж, бодисын солилцооны эмгэгүүдэд түгээмэл тохиолддог инсулины эсэргүүцлийг бууруулдаг. Цаашилбал, түүний гэдэсний бичил биетэнд үзүүлэх нөлөөллийг судалж байгаа бөгөөд энэ нь бичил биетний бодисын солилцооны үйл ажиллагааг зохицуулах (жишээлбэл, хортой метаболитын үйлдвэрлэлийг бууруулах) замаар бодисын солилцооны ерөнхий гомеостазыг шууд бусаар дэмжих боломжтой гэж таамаглаж байна.
Хорт хавдрын судалгаанд түүний хэрэглээ нь хавдрын эсийн 'бодисын солилцооны эмзэг байдал'-д чиглэгддэг. Хурдан тархалтыг дэмжихийн тулд хавдрын эсүүд ихэвчлэн хэвийн бус идэвхтэй бодисын солилцооны замд (Варбургийн эффект гэх мэт) тулгуурладаг ба NNMT нь зарим хавдрын эсүүдэд их хэмжээгээр илэрхийлэгдэж, бодисын солилцоог дэмждэг. NNMT-ийг дарангуйлснаар 5-Amino-1MQ нь хавдрын эсийн бодисын солилцоог хоёр аргаар тасалдуулдаг: Нэгдүгээрт, эсийн доторх NAD⁺ түвшинг бууруулж, эрчим хүчний үйлдвэрлэлийг бууруулж, үржихэд шаардлагатай эрчим хүч, биосинтетик субстратын хангалтгүй байдалд хүргэдэг; Хоёрдугаарт, энэ нь метил донорын ашиглалтыг бууруулж, хавдрын эс дэх ДНХ метилизаци зэрэг эпигенетик зохицуулалтын процессыг тасалдуулж, улмаар тархалт, үсэрхийлэлтэй холбоотой генийн илэрхийлэлийг дарангуйлдаг. Нэмж дурдахад, энэ нь хавдрын бичил орчин дахь бодисын солилцооны хүчин зүйлийг өөрчлөх замаар хавдрын өсөлт, тархалтыг шууд бусаар дарангуйлж, хавдрын бодисын солилцооны стратегийг судлах үндэс суурь болдог.
Судалгааны үндсэн хэрэгсэл болохын хувьд энэ нь NNMT-ийн физиологийн функцийг тайлах гол арга болдог. Судлаачид эсийн болон амьтны загварт 5-Amino-1MQ ашиглан NNMT-ийн үйл ажиллагааг яг таг хааж, бодисын солилцооны үзүүлэлтүүдийн дараагийн өөрчлөлтийг ажиглаж чаддаг. Жишээлбэл, эсийн туршилтаар NAD⁺ концентраци, метил донорын түвшин, өөх тосны хүчлийн нийлэгжилтэнд оролцдог ферментийн идэвхийг хянах нь эсийн бодисын солилцоонд NNMT-ийн онцгой үүргийг тодруулж чадна. Амьтны загварт эд эсийн дээжийн шинжилгээтэй хослуулан энэ нь хөгшрөлтийн үед элэгний бодисын солилцоонд үзүүлэх нөлөө, нейрон дахь энергийн зохицуулалт гэх мэт эд эсийн өвөрмөц үйл ажиллагааг судлах боломжийг олгодог. Цаашилбал, эсийн шугам дахь дифференциал хариу урвалыг ашиглах нь (жишээлбэл, бодисын солилцооны хэвийн бус эсүүд эсвэл хавдрын эсүүд дэх тодорхой хариу үйлдэлтэй харьцуулахад мэдрэмж багатай байдаг хэвийн эсүүд) нь эсийн бодисын солилцооны тодорхой механизмыг тайлж, дараагийн зорилтот судалгааг удирдан чиглүүлэхэд тусалдаг.
Булчингийн эрүүл мэнд, танин мэдэхүйн салбарт түүний хэрэглээ нь 'эрчим хүчний солилцоо - эсийн үйл ажиллагаа' харилцаанд төвлөрдөг. Булчингийн эрүүл мэндийн судалгаанд булчингийн нөхөн сэргэлт нь хиймэл дагуулын эсийг идэвхжүүлж, үржүүлэхэд тулгуурладаг бөгөөд энэ нь хангалттай эрчим хүчний хангамжийг шаарддаг. —5-Amino-1MQ нь булчингийн эс дэх эсийн доторх NAD⁺ түвшинг хадгалах замаар хиймэл дагуулын эсийн идэвхжүүлэлтийг дэмждэг. Үүний зэрэгцээ булчингийн энергийн солилцооны үр ашгийг нэмэгдүүлэхийн тулд митохондрийн үйл ажиллагааг оновчтой болгож, булчингийн гэмтлийн дараах нөхөн сэргээх стрессийг бууруулдаг. Энэ нь булчингийн эд дэх исэлдэлтийн стрессийг бууруулж, эсийг хэт их бодисын солилцооны дайвар бүтээгдэхүүнээс үүдэлтэй гэмтлээс хамгаалдаг. Танин мэдэхүйн судалгаагаар тархины мэдрэлийн эсүүд эрчим хүчний асар их эрэлт хэрэгцээг харуулдаг ба NAD⁺ түвшин буурах нь мэдрэлийн үйл ажиллагааны бууралттай холбоотой байдаг. 5-Amino-1MQ нь NNMT-ийг дарангуйлснаар мэдрэлийн NAD⁺ хангамжийг хадгалж, улмаар митохондрийн үйл ажиллагааг хамгаалж, мэдрэлийн үрэвслийг бууруулдаг. Энэ нь танин мэдэхүйн холбоотой мэдрэлийн үйл ажиллагааг (жишээ нь, гиппокамп зэрэг сурах/санах ойн бүсийн эсийн үйл ажиллагааг) дэмжихийн тулд нейротрансмиттерийн метаболизмд (нейротрансмиттерийн нийлэгжилд оролцдог NAD⁺-аас хамааралтай ферментүүдээр) нөлөөлж, танин мэдэхүйн үйл ажиллагааг дэмжих судалгаанд шинэ хэтийн төлөвийг санал болгодог.
Дүгнэлт
Никотинамид N-метилтрансферазын (NNMT) тодорхой дарангуйлагчийн хувьд 5-Амино-1MQ нь NNMT-ийн зохицуулалттай бодисын солилцооны замыг чиглүүлснээр олон домэйны үндсэн үнэ цэнийг харуулдаг. Энэ нь NAD⁺ түвшинг хадгалах, митохондрийн үйл ажиллагааг оновчтой болгох, бодисын солилцооны тэнцвэрийг сэргээх замаар таргалалт, инсулины эсэргүүцлийг сайжруулдаг. Энэ нь мөн хавдрын эсийн бодисын солилцооны эмзэг байдлыг онилуулж, энергийн үйлдвэрлэл, эпигенетик зохицуулалтыг тасалдуулж, хавдрын өсөлтийг саатуулдаг. Цаашилбал, энэ нь NNMT-ийн үйл ажиллагааг тодруулах судалгааны хэрэгсэл болж, булчинг засах, танин мэдэхүйн засвар үйлчилгээ хийх боломжит үүргийг харуулж, бодисын солилцооны өвчин, хорт хавдар, түүнтэй холбоотой нөхцөл байдалд хөндлөнгийн судалгаа хийх гол чиглэлийг өгдөг.
Зохиогчийн тухай
Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.
Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч
Акар бол молекулын механизм, эмчилгээний арга хэмжээнд гол анхаарлаа хандуулдаг судлаач юм. Тэрээр эсийн тархалтыг зохицуулахад фермент болон жижиг молекул дарангуйлагчдын үүргийг судлах судалгаанд хувь нэмрээ оруулсан. Түүний судалгаа нь биоанагаахын шинэ стратегийг судлахын тулд никотинамид N-метилтрансфераза зэрэг бодисын солилцооны замыг чиглүүлэхийн ач холбогдлыг онцолж байна. Акарыг ишлэлд [2] жагсаасан болно.
