レタルトルチド20mg

▎凹型構造

出典: PubChem

シーケンス: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; 分子式: 221H 342NO46C 68 分子量: 4731 g/mol CAS 番号: 2381089-83-2 パブリケム CID: 171390338 同義語：LY3437943

▎レタトルティッドの研究

Retatrutid の研究背景は何ですか?

Retatrutid の研究背景は、ますます深刻化する肥満と糖尿病の世界的問題、および既存の治療薬の限界と密接に関連しています。肥満と糖尿病は公衆衛生に深刻な脅威をもたらしており、世界の肥満人口は 2035 年までに 40 億 500 万人に達すると予測され、糖尿病患者の数は 5 億 9,200 万人に増加し、その結果、糖尿病による世界的な医療費の増加につながっています。多標的受容体アゴニストペプチドは、肥満の予防、糖尿病の治療、既存薬の有毒な副作用の回避が可能な解決策として登場しており、肥満および糖尿病の治療法開発のトレンドとなっています。

レタトルチドの作用機序は何ですか?

多重受容体活性化によるエネルギー代謝の調節

レタトルチドは、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体 (GIPR)、グルカゴン様ペプチド-1 受容体 (GLP-1R)、およびグルカゴン受容体 (GCGR) を標的とするトリプル受容体アゴニストです。これら 3 つの受容体を同時に活性化し、複数の経路を通じてエネルギー代謝を調節します。

GIPRアゴニスト作用: 

GIP は、腸の K 細胞によって分泌され、食後に放出される腸のインスリン分泌ホルモンです。レタトルチドはGIPRを活性化し、インスリン分泌を促進し、インスリン感受性を高め、それによって体がより効果的にグルコースを吸収して利用するのを助け、血糖値を低下させます。さらに、GIP は、脂肪細胞の機能を調節し、脂肪の蓄積を減少させることにより、脂肪代謝に影響を与える可能性があります^[1].

GLP-1R アゴニスト活性: 

GLP-1 は、腸の L 細胞によって分泌されるペプチド ホルモンです。 GLP-1Rを活性化した後、レタトルチドはさまざまな有益な効果を生み出します。グルコース濃度に依存してインスリン分泌を刺激し、血糖値を下げることができます。胃内容排出を遅らせ、満腹感を高め、食物摂取量を減らすことができます。 GLP-1R アゴニズムは中枢神経系にも作用し、食欲とエネルギーバランスを調節し、それによって体重減少を助ける可能性があります^[2].

GCGRアゴニストの効果: 

グルカゴンは通常、血糖値を上昇させますが、レタトルチドの影響下では、GCGR アゴニズムにより異なる効果が生じます。肝臓におけるグリコーゲン分解と糖新生を促進します。レタトルチドの複合効果により、体は血糖値の単純な上昇を経験するのではなく、エネルギー代謝を調節して脂肪の分解を促進し、それによって体重減少と代謝の改善を達成します。 GCGR アゴニズムは肝臓の脂質代謝にも影響を及ぼし、肝臓の脂肪蓄積を減少させる可能性があります^[3].

代謝関連の生理学的プロセスへの影響

前述の 3 つの受容体に同時に作用することにより、Retatrutid は複数の代謝関連の生理学的プロセスに影響を与えます。

血糖調節: 

GIPR と GLP-1R を活性化してインスリン分泌を促進し、GCGR を適切に調節することにより、レタトルチドは血糖値を下げることができます。血糖降下作用は血糖値が上昇すると顕著になりますが、血糖値が正常な場合は低血糖を引き起こす可能性が低く、糖尿病患者の血糖コントロールに有益です^[4]。.

体重管理: 

Retatrutid は体重管理において顕著な効果を示します。 GLP-1R を活性化することにより、胃内容排出を遅らせ、満腹感を高め、食物摂取量を減らします。脂肪代謝を調節することにより、脂肪の分解とエネルギー消費を促進し、それによって体重減少を達成します。臨床試験では、レタトルチドで治療を受けた肥満または過体重の患者は、一定期間にわたって大幅な体重減少を経験することが示されています^[5、6]。.

脂質の調節： 

Retatrutid 治療により、患者の脂質プロファイルが改善されます。トリグリセリド (TG)、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C)、および超低密度リポタンパク質コレステロール (VLDL-C) レベルを低下させると同時に、アポリポタンパク質 B (apoB) およびアポリポタンパク質 C -III (apoC-III) レベルを低下させるなど、アポリポタンパク質も調節し、それによって関連するリポタンパク質粒子の数を減らします。アテローム性動脈硬化と心血管の健康促進^[7].

肝臓の脂質代謝の改善: 

代謝機能障害を伴う非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の患者に対して、レタルトルチドは肝臓の脂肪含有量を大幅に減少させます。関連する臨床試験では、異なる用量のレタルトルチドで治療された患者は、ベースラインと比較して肝脂肪含量の相対的な有意な減少を示し、レタトルチドが肝脂肪代謝に正の調節効果を持ち、肝機能の改善に有益であることを示しています^[3]。.

図 1 Retatrutid の作用機序^[8].

Retatrutidの用途は何ですか?

肥満の治療: 

肥満は世界的な公衆衛生上の主要な問題となっており、さまざまな慢性疾患の発症や進行と密接に関連しています。レタトルチドは、肥満治療において顕著な効果を示しています。 Retatrutidで治療を受けた肥満患者は、顕著な体重減少を経験しました。 48週間の第2相肥満研究では、8mgおよび12mgのレタルトルチドで治療された患者は、それぞれ22.8%および24.2%の体重減少を経験しました。別の第 2 相二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、異なる用量群の患者が 24 週目と 48 週目にさまざまな程度の体重減少を経験しました。 12mg 群は 48 週間で 24.2% の体重減少を達成しましたが、プラセボ群では -2.1% の減少しか見られませんでした。レタトルチドは肥満患者の体重を効果的に減らし、肥満治療のための新しくて強力なツールを提供します。肥満に対するレタトルチド療法は、体重を減らすだけでなく、体重減少による関節負担ストレスの軽減や肥満関連の関節疾患の症状の緩和など、肥満に関連する他の健康問題も改善する可能性があります。体重の減少は、睡眠時無呼吸症候群などの肥満関連の合併症の改善にも役立つ可能性があります^[3,6].

2 型糖尿病の治療: 

2 型糖尿病は、インスリン抵抗性と不十分なインスリン分泌を特徴とする一般的な慢性代謝疾患です。レタルトルチドには、2 型糖尿病の治療における潜在的な応用価値があります。 GLP-1受容体を活性化することでインスリン分泌を刺激し、インスリン抵抗性を改善し、血糖値を下げます。肥満は 2 型糖尿病の重要な危険因子であり、減量によりインスリン感受性が高まり、血糖コントロールがさらに促進されるため、その減量効果は 2 型糖尿病患者の状態の改善にも役立ちます。 2 型糖尿病患者を対象とした研究では、レタトルチドは大幅な体重減少とヘモグロビン A1c (HbA1c) レベルの顕著な低下をもたらし、プラセボと比較して HbA1c は 1.64% 減少しました。これは、レタトルチドが血糖値を効果的に制御するだけでなく、体重減少を含む複数のメカニズムを通じて 2 型糖尿病患者の全体的な状態を改善し、それによって生活の質を向上させることを示しています^[6].

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の治療： 

NAFLDは、インスリン抵抗性および遺伝的感受性と密接に関連する代謝ストレス誘発性肝損傷であり、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、および関連する肝硬変を含む一連の症状を含みます。 Retatrutid は NAFLD 治療において有望な可能性を示しています。代謝機能障害関連脂肪肝疾患で肝脂肪含量が10％以上の参加者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、24週時点でのベースラインからの肝脂肪含量の平均相対変化は、レタトルチド用量群間で有意に異なり、8mg群で-81.4％、12mg群で-82.4％、プラセボ群で+0.3％であった。これは、レタトルチドが肝脂肪含量を効果的に減少させることができることを示しており、これはNAFLD患者の肝病理を改善するために非常に重要です。 NAFLD の新しい治療選択肢として期待されており、病気の進行を遅らせ、肝硬変などの重篤な合併症のリスクを軽減する可能性があります^[3].

結論

レタトルチドは、エネルギー代謝の調節、インスリン抵抗性の改善、抗炎症効果、脂質代謝の調節などの複数のメカニズムを通じて作用し、NAFLD 患者の肝臓の病理学的状態の改善に有望な可能性を示しています。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

ローゼンストック J は傑出した学者であり、そのキャリアはテキサス大学サウスウェスタン医療センター、テキサス大学ダラス大学、カナダ VIGOR センターなど、いくつかの権威ある機関と密接に関係しています。彼の研究は、内分泌学と代謝学、一般医学と内科、心臓血管系と心臓病学、薬理学と薬学、研究と実験医学などの数多くの分野に及びます。学術コミュニティへの彼の目覚ましい貢献は、2017 年から 2024 年にかけて「臨床医学分野の高被引用研究者」に繰り返し選ばれたことからもわかるように、広く認められており、臨床医学研究における彼の重要な地位と深い影響力を際立たせています。 Rosenstock J は引用文献 [4] に記載されています。

▎関連する引用

[1] Brzozowska P、Frańczuk A、Nowinska B、他。 Retatrutid - 最近開発された革新的な GLP アゴニスト - 文献レビュー[J]。スポーツの品質、2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125。

[2] Doggrell S A. Retatrutid は肥満 (および 2 型糖尿病) に有望である [J]。治験薬に関する専門家の意見、2023、32(11):997-1001.DOI:10.1080/13543784.2023.2283020。

[3] Sanyal AJ、Kaplan LM、Frias JP、他。代謝機能不全に関連する脂肪性肝疾患に対するトリプルホルモン受容体アゴニスト レタトルチド: ランダム化第 2a 相試験 [J]。自然医学、2024、30:2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2。

[4] Rosenstock J、Frias J、Jastreboff AM、他。 2型糖尿病患者を対象としたGIP、GLP-1およびグルカゴン受容体アゴニストであるレタトルチド：米国で実施された無作為化二重盲検プラセボおよび実薬対照並行群間第2相試験[J]。ランセット、2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X。

[5] Jastreboff AM、Kaplan LM、Frías JP、他。肥満に対するトリプルホルモン受容体アゴニスト レタトルチド - 第 2 相試験 [J]。 New England Journal of Medicine、2023、389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972。

[6] ロペス DC、パジムナ JT、ミラン MD、他。 7792 成人における体重減少に対するレタトルチドの有効性とその心臓代謝効果:系統的レビューとメタ分析[J]。内分泌学会誌、2024、8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749。

[7] ニコルズ S、ピロ V、リン Y 他。トリプルホルモン受容体アゴニストであるレタトルチドは、肥満または過体重の参加者のリポタンパク質およびアポリポタンパク質のプロファイルを大幅に改善します[J]。 European Heart Journal、2024、45(1):666-1501.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501。

[8] Katsi V、Koutsopoulos G、Fragoulis C、他。 Retatrutid—肥満薬物療法におけるゲームチェンジャー: 生体分子[Z]。 2025: 15.DOI: 10.3390/biom15060796。

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