SS31 50mg

▎ SS-31 struktura

▎ Istraživanje SS-31

Koja je pozadina istraživanja SS-31?

Pozadina istraživanja SS-31 proizlazi iz dubinskog razumijevanja mitohondrijalne disfunkcije i ograničenja postojećih terapijskih pristupa. Mitohondrije su ključne za staničnu aktivnost i funkciju, a njihova disfunkcija je povezana s nastankom i progresijom različitih bolesti, kao što su bolesti bubrega, neurodegenerativni poremećaji i zatajenje srca. U ovim uslovima pojavljuju se abnormalnosti u mitohondrijalnoj biogenezi, morfologiji, funkciji i dinamičkim promjenama, što mitohondrije čini kritičnom terapijskom metom. Iako postoji nekoliko lijekova ciljanih na mitohondrije – uključujući NAD+ suplemente kao što su nikotinamid mononukleotid (NMN), zaštitno jedinjenje MitoQ usmjereno na mitohondrije i antioksidativni koenzim Q10 – tradicionalni lijekovi se suočavaju s kliničkim ograničenjima zbog lošeg unosa mitohondrija ili visoke toksičnosti. Shodno tome, postoji hitna potreba za razvojem efikasnijih, ciljanih terapija.

Stresom izazvano zatajenje srca predstavlja jedan od primarnih uzroka srčane insuficijencije u globalu, sa svojom patofiziologijom usko povezanom s mitohondrijalnom disfunkcijom i intersticijskom fibrozom miokarda. Identificiranje djelotvornih terapijskih pristupa je ključno za poboljšanje ishoda pacijenata. U tom kontekstu, istraživači su razvili SS-31, novi antioksidans usmjeren na mitohondrije, kako bi se zadovoljile terapijske potrebe za bolesti povezane s mitohondrijskom disfunkcijom. Specifično djeluje na unutarnju mitohondrijalnu membranu, stabilizirajući mitohondrijalnu strukturu i funkciju uz istovremeno smanjenje oksidativnog stresa, pokazujući učinkovitost u višestrukim modelima bolesti.

Koji je mehanizam djelovanja SS-31?

Regulacija funkcije mitohondrijske membrane

Interakcija sa kardiolipinom: Elamipretid prelazi vanjsku mitohondrijalnu membranu i vezuje se za kardiolipin. Kardiolipin je ključna fosfolipidna komponenta unutrašnje mitohondrijalne membrane, koja igra ključnu ulogu u održavanju strukture i funkcije mitohondrija. Kroz ovu interakciju, Elamipretide poboljšava bioenergetiku i morfologiju mitohondrija. Ovaj proces se manifestira kao brzo poboljšanje mitohondrijalne funkcije u induciranim pluripotentnim matičnim stanicama, posebno u stanicama koje potiču od pacijenata s Barthovim sindromom i drugim nasljednim pedijatrijskim kardiomiopatijama ^[1].

Promjena fizičkih svojstava membrane: Mitchell W-ovo istraživanje pokazuje da Elamipretide stupa u interakciju sa lipidnim dvoslojem, modificirajući fizička svojstva mitohondrijalne membrane, posebno elektrostatička svojstva na interfejsu membrane. Ovaj peptid se distribuira u membranski interfejs sa afinitetom i gustinom vezivanja koji su direktno povezani sa površinskim nabojem. Iako ne destabilizira lamelarni dvosloj pri visokim koncentracijama vezivanja, on inducira promjene zasićenja u slaganju lipida, čime utječe na funkciju mitohondrijalne membrane ^[2].

Slika 1 Faktori koji utječu na opskrbu i potražnju energije srca ^[1].

Zaštita nervnog sistema

Poboljšanje kognitivne funkcije: U mišjem modelu oštećenja pamćenja izazvanom lipopolisaharidom (LPS), tretman Elamipretidom značajno je poboljšao sposobnosti učenja i pamćenja u Morrisovom vodenom lavirintu (MWM) i podesio testove straha na mjestu. Ovaj meliorativni efekat može biti povezan sa njegovom zaštitom mitohondrijalne funkcije, smanjenjem oksidativnog stresa, regulacijom signalnog puta neurotrofnog faktora koji potiče od mozga (BDNF) i poboljšanjem sinaptičke strukturne složenosti. Liječenje LPS-om izazvalo je mitohondrijalnu disfunkciju, oksidativni stres, upalu, neuronsku apoptozu i dendritski gubitak kralježnice u hipokampusu miša, dok je Elamipretid ublažio ove ozljede, pokazujući potencijal u prevenciji perioperativne neurokognitivne disfunkcije (PND) ^[3].

Inhibicija neuronske apoptoze: U studijama oštećenja kičmene moždine (SCI), Elamipretide promovira funkcionalni oporavak suzbijanjem piroptoze, pojačavanjem autofagije i smanjenjem permeabilnosti lizozomalne membrane (LMP). Pojačava autofagiju inhibiranjem cPLA2 fosforilacije dok istovremeno ublažava piroptozu i LMP. Stoga, Elamipretid igra ključnu ulogu u popravljanju neuroloških ozljeda regulacijom višestrukih ćelijskih procesa, smanjenjem neuronske apoptoze i promicanjem neuralnog funkcionalnog oporavka ^[4]..

Slika 2 Elamipretid (SS-31) je oslabio oksidativni stres i inflamatorni odgovor izazvan LPS u hipokampusu miša. a Nivoi reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), nivoi b malondialdehida (MDA) i aktivnosti c superoksid dismutaze (SOD) ^[3].

Koje su primjene SS-31?

Neurološki poremećaji

Liječenje traumatske optičke neuropatije: Traumatska optička neuropatija (TON) može uzrokovati trajni gubitak vida zbog tupe orbitalne traume. Studije su istraživale neuroprotektivne efekte SS-31 u kombinaciji sa inhibitorom faktora tumorske nekroze (TNF) etanerceptom na retinalne ganglijske ćelije (RGC) nakon ozljede optičkog živca. Studija Tse BC koja je koristila mišji ultrazvučno induciran TON model (SI-TON) otkrila je da intravitrealna injekcija SS-31 u kombinaciji sa supkutanom injekcijom etanercepta i SS-31 značajno povećava preživljavanje RGC-a za 21% (p < 0,01) u poređenju sa očima sa foslinskim puferom sa fosfatnim puferom. Kombinovana potkožna injekcija etanercepta i SS-31 povećala je preživljavanje RGC-a za 11% (p < 0,05) u poređenju sa kontrolama; subkutana injekcija samo etanercepta povećala je preživljavanje RGC-a za 20% (p < 0,01) u poređenju sa kontrolama; Subkutana injekcija samo SS-31 povećala je preživljavanje RGC-a za 17% u poređenju sa kontrolnom grupom (p < 0,01). Ovi nalazi pokazuju da SS-31 ispoljava zaštitni efekat na RGC u liječenju traumatske optičke neuropatije, čime se poboljšava vidna oštrina kod pacijenata s TON ^[5].

Poboljšanje neurodegenerativnih bolesti povezanih s α-sinukleinom: Parkinsonova bolest i srodne sinukleinopatije usko su povezane sa svojstvima vezivanja i agregacije α-sinukleina za membranu. Stefaniakovo istraživanje potvrđuje da SS-31 može ovisno o dozi istisnuti i divlji tip i N-terminalni acetilirani α-sinuklein iz negativno nabijenih malih jednoslojnih vezikula, inhibirati agregaciju α-sinukleina izazvanu membranom i promijeniti njegovu fibrilarnu morfologiju. Nadalje, SS-31 obnavlja pomicanje sinukleina iz negativno nabijenih malih jednoslojnih vezikula, inhibira agregaciju α-sinukleina izazvanu membranom i mijenja njegovu fibrilarnu morfologiju. Dodatno, SS-31 može obnoviti pomicanje sinukleina - iz negativno nabijenih malih jednolamelarnih vezikula, inhibirati agregaciju α-SNIP izazvanu membranom i promijeniti njegovu fibrilarnu morfologiju. Nadalje, SS-31 je obnovio oštećenu mitohondrijalnu funkciju u stanicama neuroblastoma tretiranim α-SNIP oligomerima i blokirao ćelijsko preuzimanje ovih oligomera. Ovi nalazi naglašavaju višestruke zaštitne efekte SS-31 protiv mitohondrijalne disfunkcije izazvane agregacijom α-sinukleina, postavljajući ga tako da ublaži neurodegenerativne bolesti povezane s pogrešnim savijanjem i agregacijom α-sinukleina ^[6].

Domena kardiovaskularnih bolesti

Poboljšanje mitohondrijalne funkcije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom: Poznato je da štetne mitohondrijalne promjene postoje kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (HF). Studije su tretirale svježe ex vivo oštećeno i neoštećeno ventrikularno tkivo djece i odraslih sa SS-31, mjereći protok mitohondrijalnog kiseonika, aktivnost kompleksa (C)I i CIV, i aktivnost sklopa superkompleksa na bazi gela. Četfildovi nalazi pokazuju oštećenu mitohondrijalnu funkciju kod zatajenja ljudskih srca. Nakon tretmana sa SS-31, mitohondrijalni protok kiseonika, aktivnost CI i CIV, i aktivnost CIV vezana za sklapanje superkompleksa značajno su se poboljšali, što ukazuje na to da SS-31 efikasno poboljšava mitohondrijalnu funkciju kod zatajenja ljudskih srca i može intervenirati kod zatajenja srca ^[7].

Liječenje kardiomiopatije Barthovog sindroma: Bartov sindrom je rijedak i potencijalno fatalan poremećaj povezan s X-om koji karakterizira visoka smrtnost novorođenčadi i progresija do kardiomiopatije s teškim oštećenjem imunološkog sistema. SS-31 je u vodi topiv, aromatični kationski, mitohondrijski ciljani tetrapeptid koji lako prodire i prolazno se lokalizira na unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani. Pospješuje zdravlje stanica i ublažava oksidativni stres povećavajući proizvodnju energije i suzbijajući prekomjerno stvaranje reaktivnih vrsta kisika. Sabbah istraživanje pokazuje da SS-31 brzo poboljšava mitohondrijsku bioenergetiku i morfologiju u induciranim pluripotentnim matičnim stanicama dobivenim od pacijenata s Barthovim sindromom. Podaci iz višestrukih modela bolesti pokazuju da SS-31 obećava kao potencijalna terapija za pacijente s kardiomiopatijom s Barthovim sindromom, pokazujući posebno izražene efekte kod onih s dijagnozom kardiomiopatije. Može imati trajni utjecaj na progresiju kardiomiopatije dok progresivno strukturno preokreće remodeliranje zatajenja lijeve komore na globalnom, ćelijskom i molekularnom nivou ^[1] .

Domen mišićno-koštanih bolesti: Demonstrirani terapeutski potencijal kod tendinopatije. Zhang Xova studija koristila je model mišje supraspinatus tendinopatije, podijelivši 126 miševa (252 uda) u šest eksperimentalnih grupa. Rezultati Zhang X-a pokazuju da se sila rupture tetive smanjila nakon udara u odnosu na intaktne tetive. Ovo smanjenje je djelimično poništeno nakon uklanjanja stezaljke, tretmana SS-31 ili kombinovane terapije, pri čemu je krutost pokazivala sličan obrazac. Histološka analiza je pokazala više modificirane Bonar skor u udarnoj grupi, dok je kombinirana terapija djelomično poništila morfološke promjene u tetivi. Ugrožena grupa pokazala je smanjen broj mitohondrija i promijenjenu organizaciju i gustinu krista. Nakon uklanjanja stezaljke i/ili tretmana SS-31, struktura i količina mitohondrija su normalizirani, a morfologija krista poboljšana. Aktivnost superoksid dismutaze (SOD) smanjila se nakon udara u usporedbi s kontrolama, ali se značajno povećala nakon liječenja, posebno u grupi koja je primala kombiniranu terapiju. Ekspresija gena povezana sa mitohondrijama smanjila se u grupi koja je bila pogođena, ali se ponovo vratila nakon tretmana. Ovo pokazuje da SS-31, kao zaštitnik mitohondrija, poboljšava funkciju mitohondrija i potiče zacjeljivanje tetiva, uz poboljšanu učinkovitost kada se kombinira sa uklanjanjem subakromijalnog impingementa. Ima pozitivan terapeutski potencijal za supraspinatus tendinopatiju [8].

Zaključak

SS-31 (Elamipretide), kao tetrapeptid ciljani na mitohondrije, postiže zaštitu mitohondrijalne funkcije i popravku višesistemskih povreda. Veže se za fosfatidilserin u unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani, stabilizirajući strukturu i potencijal membrane, pojačavajući aktivnost kompleksa respiratornog lanca kako bi promovirao proizvodnju ATP-a i poboljšavajući ćelijski energetski metabolizam. Istovremeno, potiskuje prekomjerno stvaranje reaktivnih vrsta kisika (ROS), pojačava aktivnost antioksidativnih enzima i ublažava oštećenja izazvana oksidativnim stresom. Što se tiče regulacije upale, on inhibira aktivaciju inflamasoma NF-κB i NLRP3, smanjujući oslobađanje proinflamatornog faktora. Modulira puteve autofagije, potiskuje apoptozu i održava mitohondrijalnu homeostazu putem povezanih puteva. Ove akcije daju korisne efekte kod bolesti koje uključuju mitohondrijalnu disfunkciju preko kardiovaskularnog, neurološkog i mišićno-koštanog sistema.

O autoru

Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.

Autor naučnog časopisa

Kathryn C. Chatfield je istraživačica na Medicinskom fakultetu Univerziteta Kolorado, povezana s odjelima za pedijatriju i medicinu/odjelom za kardiologiju. Fokusira se na pedijatrijsku kardiologiju i mitohondrijalnu biologiju, istražujući mehanizme u osnovi srčane funkcije i bolesti. Dala je veliki doprinos ovoj oblasti kroz naučne publikacije i saradnju, a njen rad je prepoznat po unapređenju razumevanja kardiovaskularne fiziologije i potencijalnih terapijskih strategija. Kathryn C. Chatfield je navedena u citatu [7].

▎ Relevantni citati

[1] Sabbah HN. Elamipretid za kardiomiopatiju sa Barthovim sindromom: postupna obnova neispravne električne mreže. Heart Failure Reviews 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Molekularni mehanizam djelovanja mitohondrijalnog terapeutskog SS-31 (Elamipretida): membranske interakcije i efekti na površinsku elektrostatiku. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretid (SS-31) poboljšava mitohondrijalnu disfunkciju, sinaptičku i pamćenje izazvano lipopolisaharidom kod miševa. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretid ublažava piroptozu u traumatski ozlijeđenoj kičmenoj moždini inhibiranjem cPLA2 inducirane permeabilizacije lizozomske membrane. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Mitohondrijska ciljana terapija elamipretidom (MTP-131) kao dodatak inhibiciji faktora tumorske nekroze za traumatsku optičku neuropatiju u akutnom okruženju. Eksperimentalno istraživanje oka 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapeutski peptid SS-31 modulira membransko vezivanje i agregaciju $alpha$-sinukleina i obnavlja oštećenu mitohondrijalnu funkciju. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretid poboljšava mitohondrijalnu funkciju u zatajenom ljudskom srcu. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 kao mitohondrijski zaštitnik u liječenju tendinopatije: Evaluacija u modelu tendinopatije supraspinatusa miša. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.