|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ SS-31 Struktūra
Avots: PubChem |
Secība: RXKF Molekulārā formula: C 32H 49N 9O5 Molekulmasa: 639.8g/mol CAS numurs: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonīmi: Elamipretīds |
▎ SS-31 izpēte
Kāds ir SS-31 izpētes fons?
SS-31 izpētes fons izriet no padziļinātas izpratnes par mitohondriju disfunkciju un esošo terapeitisko pieeju ierobežojumiem. Mitohondrijiem ir izšķiroša nozīme šūnu darbībā un darbībā, un to disfunkcija ir saistīta ar dažādu slimību, piemēram, nieru slimību, neirodeģeneratīvo traucējumu un sirds mazspējas, rašanos un progresēšanu. Šajos apstākļos parādās mitohondriju bioģenēzes, morfoloģijas, funkciju un dinamisku izmaiņu novirzes, padarot mitohondrijus par kritisku terapeitisko mērķi. Lai gan pastāv vairākas uz mitohondrijiem mērķētas zāles, tostarp NAD+ piedevas, piemēram, nikotīnamīda mononukleotīds (NMN), uz mitohondrijiem vērstais aizsargājošais savienojums MitoQ un antioksidants koenzīms Q10, tradicionālās zāles saskaras ar klīniskiem ierobežojumiem sliktas mitohondriju uzņemšanas vai augstas toksicitātes dēļ. Līdz ar to ir steidzama nepieciešamība izstrādāt efektīvākas, mērķtiecīgākas terapijas.
Stresa izraisīta sirds mazspēja ir viens no galvenajiem sirds mazspējas cēloņiem visā pasaulē, un tās patofizioloģija ir cieši saistīta ar mitohondriju disfunkciju un miokarda intersticiālu fibrozi. Efektīvu terapeitisko pieeju noteikšana ir ļoti svarīga, lai uzlabotu pacienta rezultātus. Uz šī fona pētnieki izstrādāja SS-31, jaunu uz mitohondriju mērķtiecīgu antioksidantu, lai risinātu ar mitohondriju disfunkciju saistīto slimību terapeitiskās vajadzības. Tas īpaši iedarbojas uz iekšējo mitohondriju membrānu, stabilizējot mitohondriju struktūru un funkcijas, vienlaikus samazinot oksidatīvo stresu, demonstrējot efektivitāti vairāku slimību modeļos.
Kāds ir SS-31 darbības mehānisms?
Mitohondriju membrānas funkcijas regulēšana
Mijiedarbība ar kardiolipīnu: Elamipretīds šķērso ārējo mitohondriju membrānu un saistās ar kardiolipīnu. Kardiolipīns ir galvenā iekšējās mitohondriju membrānas fosfolipīdu sastāvdaļa, kam ir izšķiroša nozīme mitohondriju struktūras un funkcijas uzturēšanā. Pateicoties šai mijiedarbībai, Elamipretide uzlabo mitohondriju bioenerģētiku un morfoloģiju. Šis process izpaužas kā strauja mitohondriju funkcijas uzlabošanās inducētās pluripotentās cilmes šūnās, īpaši šūnās, kas iegūtas no pacientiem ar Barta sindromu un citām iedzimtām bērnu kardiomiopātijām [1].
Membrānas fizikālo īpašību maiņa: Mitchell W pētījumi liecina, ka elamipretīds mijiedarbojas ar lipīdu divslāņu slāni, mainot mitohondriju membrānas fizikālās īpašības, īpaši elektrostatiskās īpašības membrānas saskarnē. Šis peptīds izplatās membrānas saskarnes reģionā ar afinitāti un saistīšanās blīvumu, kas tieši korelē ar virsmas lādiņu. Lai gan tas nedestabilizē lamelāro divslāni augstās saistīšanās koncentrācijās, tas izraisa lipīdu sakraušanās piesātinājuma izmaiņas, tādējādi ietekmējot mitohondriju membrānas funkciju [2].
1. attēls Faktori, kas ietekmē sirds enerģijas piegādi un pieprasījumu [1].
Nervu sistēmas aizsardzība
Kognitīvās funkcijas uzlabošana: Lipopolisaharīdu (LPS) izraisītā peles modelī atmiņas traucējumu gadījumā ārstēšana ar Elamipretide ievērojami uzlaboja mācīšanās un atmiņas spējas Morisa ūdens labirintā (MWM) un kondicionētos vietas baiļu testos. Šis uzlabojošais efekts var būt saistīts ar mitohondriju funkcijas aizsardzību, oksidatīvā stresa samazināšanu, smadzeņu radītā neirotrofiskā faktora (BDNF) signālu ceļa regulēšanu un sinaptiskās struktūras sarežģītības uzlabošanu. Ārstēšana ar LPS izraisīja mitohondriju disfunkciju, oksidatīvo stresu, iekaisumu, neironu apoptozi un dendrīta mugurkaula zudumu peles hipokampā, savukārt elamipretīds mazināja šos ievainojumus, parādot potenciālu perioperatīvās neirokognitīvās disfunkcijas (PND) novēršanā [3].
Neironu apoptozes inhibīcija: Muguras smadzeņu bojājumu (SCI) pētījumos elamipretīds veicina funkcionālo atveseļošanos, nomācot piroptozi, uzlabojot autofagiju un samazinot lizosomu membrānas caurlaidību (LMP). Tas uzlabo autofagiju, inhibējot cPLA2 fosforilāciju, vienlaikus mazinot piroptozi un LMP. Tādējādi elamipretīdam ir izšķiroša nozīme neiroloģisko traumu novēršanā, regulējot vairākus šūnu procesus, samazinot neironu apoptozi un veicinot nervu funkcionālo atjaunošanos [4].
2. attēls Elamipretīds (SS-31) mazināja oksidatīvo stresu un LPS izraisīto iekaisuma reakciju peles hipokampā. a Reaktīvo skābekļa sugu (ROS) līmenis, b malondialdehīda (MDA) līmenis un c superoksīda dismutāzes (SOD) aktivitātes [3].
Kādi ir SS-31 pielietojumi?
Neiroloģiski traucējumi
Traumatiskās optiskās neiropātijas ārstēšana: Traumatiskā optiskā neiropātija (TON) var izraisīt neatgriezenisku redzes zudumu neasas orbitālās traumas dēļ. Pētījumos ir pētīta SS-31 neiroprotektīvā iedarbība kopā ar audzēja nekrozes faktora (TNF) inhibitoru etanerceptu uz tīklenes ganglija šūnām (RGC) pēc redzes nerva traumas. Tse BC pētījumā, izmantojot peles ultraskaņas izraisītu TON modeli (SI-TON), atklājās, ka SS-31 intravitreāla injekcija kopā ar etanercepta un SS-31 subkutānu injekciju ievērojami palielināja RGC dzīvildzi par 21% (p < 0,01), salīdzinot ar fosfātu buferšķīdumu (PBS) ar kontrolakciju. Kombinēta etanercepta un SS-31 subkutāna injekcija palielināja RGC dzīvildzi par 11% (p < 0,05), salīdzinot ar kontroli; tikai etanercepta subkutāna injekcija palielināja RGC dzīvildzi par 20% (p < 0,01), salīdzinot ar kontroles grupām; Subkutāna SS-31 injekcija vien palielināja RGC dzīvildzi par 17%, salīdzinot ar kontroles grupu (p < 0,01). Šie atklājumi liecina, ka SS-31 iedarbojas uz RGC aizsargājošu efektu, ārstējot traumatisku optisko neiropātiju, tādējādi uzlabojot redzes asumu TON pacientiem [5].
Ar α-sinukleīnu saistīto neirodeģeneratīvo slimību uzlabošanās: Parkinsona slimība un ar to saistītās sinukleinopātijas ir cieši saistītas ar α-sinukleīna membrānas saistīšanās un agregācijas īpašībām. Stefaniak pētījumi apstiprina, ka SS-31 var atkarībā no devas izspiest gan savvaļas tipa, gan N-gala acetilētu α-sinukleīnu no negatīvi lādētām mazām viena slāņa pūslīšiem, kavēt membrānas izraisītu α-sinukleīna agregāciju un mainīt tā fibrilāro morfoloģiju. Turklāt SS-31 atjauno sinukleīna pārvietošanos no negatīvi lādētām mazām vienslāņu pūslīšiem, inhibē membrānas izraisītu α-sinukleīna agregāciju un maina tā fibrilāro morfoloģiju. Turklāt SS-31 var atjaunot sinukleīna pārvietošanos no negatīvi lādētām mazām vienslāņainajām pūslīšiem, kavēt membrānas izraisītu α-SNIP agregāciju un mainīt tā fibrilāro morfoloģiju. Turklāt SS-31 atjaunoja traucētu mitohondriju funkciju neiroblastomas šūnās, kas tika apstrādātas ar α-SNIP oligomēriem, un bloķēja šo oligomēru uzņemšanu šūnās. Šie atklājumi izceļ SS-31 daudzpusīgo aizsargājošo iedarbību pret α-sinukleīna agregācijas izraisītu mitohondriju disfunkciju, pozicionējot to, lai mazinātu neirodeģeneratīvās slimības, kas saistītas ar α-sinukleīna nepareizu salocīšanu un agregāciju [6].
Sirds un asinsvadu slimību joma
Mitohondriju funkcijas uzlabošana pacientiem ar sirds mazspēju: Ir zināms, ka sirds mazspējas (HF) pacientiem pastāv nelabvēlīgas mitohondriju izmaiņas. Pētījumos tika ārstēti jauni ex vivo bojāti un nebojāti ventrikulāri audi no bērniem un pieaugušajiem ar SS-31, mērot mitohondriju skābekļa plūsmu, kompleksa (C) I un CIV aktivitāti un superkompleksa montāžas aktivitāti, kuras pamatā ir gēls. Četfīlda atklājumi liecina par mitohondriju darbības traucējumiem cilvēka sirdī. Pēc ārstēšanas ar SS-31 ievērojami uzlabojās mitohondriju skābekļa plūsma, CI un CIV aktivitāte un CIV aktivitāte, kas saistīta ar superkompleksu montāžu, norādot, ka SS-31 efektīvi uzlabo mitohondriju funkciju neveiksmīgās cilvēka sirdīs un var iejaukties sirds mazspējas gadījumā [7].
Barta sindroma kardiomiopātijas ārstēšana: Barta sindroms ir reta un potenciāli letāla ar X saistīta slimība, ko raksturo augsta zīdaiņu mirstība un progresēšana līdz kardiomiopātijai ar smagiem imūnsistēmas traucējumiem. SS-31 ir ūdenī šķīstošs, aromātisks katjons, uz mitohondrijiem mērķēts tetrapeptīds, kas viegli iekļūst un īslaicīgi lokalizējas iekšējā mitohondriju membrānā. Tas veicina šūnu veselību un mazina oksidatīvo stresu, uzlabojot enerģijas ražošanu un nomācot pārmērīgu reaktīvo skābekļa formu veidošanos. Sabbah pētījumi liecina, ka SS-31 ātri uzlabo mitohondriju bioenerģētiku un morfoloģiju inducētās pluripotentās cilmes šūnās, kas iegūtas no pacientiem ar Barta sindromu. Dati no vairākiem slimību modeļiem liecina, ka SS-31 ir solījums kā potenciāla terapija pacientiem ar Barta sindroma kardiomiopātiju, parādot īpaši izteiktu ietekmi tiem, kam diagnosticēta kardiomiopātija. Tam var būt ilgstoša ietekme uz kardiomiopātijas progresēšanu, vienlaikus pakāpeniski strukturāli mainot neveiksmīgo kreiso kambara remodelāciju globālā, šūnu un molekulārā līmenī [1] .
Skeleta-muskuļu slimību joma: pierādīts terapeitiskais potenciāls tendinopātijas gadījumā. Zhang X pētījumā tika izmantots peles supraspinatus tendinopātijas modelis, sadalot 126 peles (252 ekstremitātes) sešās eksperimentālās grupās. Zhang X rezultāti liecina, ka cīpslas plīsuma spēks pēc trieciena samazinājās, salīdzinot ar neskartām cīpslām. Šis samazinājums daļēji tika mainīts pēc skavas noņemšanas, SS-31 ārstēšanas vai kombinētas terapijas, un stīvums bija līdzīgs. Histoloģiskā analīze atklāja augstākus modificētos Bonar punktus trieciena grupā, savukārt kombinētā terapija daļēji mainīja morfoloģiskās izmaiņas cīpslā. Ietekmētajai grupai bija samazināts mitohondriju skaits un mainīta kristālu organizācija un blīvums. Pēc skavas noņemšanas un / vai SS-31 apstrādes mitohondriju struktūra un daudzums normalizējās, un uzlabojās kristāļu morfoloģija. Superoksīda dismutāzes (SOD) aktivitāte pēc trieciena samazinājās, salīdzinot ar kontrolēm, bet ievērojami palielinājās pēc ārstēšanas, īpaši kombinētās terapijas grupā. Ar mitohondrijiem saistītā gēnu ekspresija ietekmes grupā samazinājās, bet pēc ārstēšanas atjaunojās. Tas parāda, ka SS-31 kā mitohondriju aizsargs uzlabo mitohondriju darbību un veicina cīpslu sadzīšanu, uzlabojot efektivitāti, ja to apvieno ar subakromiālo triecienu noņemšanu. Tam ir pozitīvs terapeitiskais potenciāls supraspinatus tendinopātijai [8].
Secinājums
SS-31 (Elamipretīds) kā mitohondriju mērķtiecīgs tetrapeptīds nodrošina mitohondriju funkciju aizsardzību un daudzsistēmu traumu labošanu. Tas saistās ar fosfatidilserīnu iekšējā mitohondriju membrānā, stabilizējot membrānas struktūru un potenciālu, uzlabojot elpošanas ķēdes kompleksa aktivitāti, lai veicinātu ATP veidošanos, un uzlabojot šūnu enerģijas metabolismu. Vienlaikus tas nomāc pārmērīgu reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, regulē antioksidantu enzīmu aktivitāti un mazina oksidatīvā stresa bojājumus. Kas attiecas uz iekaisuma regulēšanu, tas inhibē NF-κB un NLRP3 iekaisuma aktivāciju, samazinot iekaisuma faktoru izdalīšanos. Tas modulē autofagijas ceļus, nomāc apoptozi un uztur mitohondriju homeostāzi, izmantojot saistītos ceļus. Šīs darbības labvēlīgi ietekmē slimības, kas saistītas ar mitohondriju disfunkciju sirds un asinsvadu, neiroloģiskās un muskuļu un skeleta sistēmās.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Kathryn C. Chatfield ir pētniece Kolorādo Universitātes Medicīnas skolā, kas ir saistīta ar Pediatrijas un Medicīnas departamentu/Kardioloģijas nodaļu. Viņa koncentrējas uz bērnu kardioloģiju un mitohondriju bioloģiju, pētot sirds funkcijas un slimību pamatā esošos mehānismus. Viņa ir devusi lielu ieguldījumu šajā jomā, izmantojot zinātniskas publikācijas un sadarbību, un viņas darbs ir atzīts par sirds un asinsvadu fizioloģijas un potenciālo terapeitisko stratēģiju izpratnes veicināšanu. Kathryn C. Chatfield ir norādīts atsaucē uz atsauci [7].
