SS31 50 mg

▎ Structura SS-31

▎ Cercetare SS-31

Care este fundalul cercetării SS-31?

Contextul de cercetare al SS-31 provine dintr-o înțelegere aprofundată a disfuncției mitocondriale și a limitărilor abordărilor terapeutice existente. Mitocondriile sunt esențiale pentru activitatea și funcția celulară, iar disfuncția lor este asociată cu debutul și progresia diferitelor boli, cum ar fi bolile de rinichi, tulburările neurodegenerative și insuficiența cardiacă. În aceste condiții, apar anomalii în biogeneza, morfologia, funcția și schimbările dinamice mitocondriale, făcând mitocondriile o țintă terapeutică critică. Deși există mai multe medicamente care vizează mitocondriile, inclusiv suplimentele NAD+, cum ar fi nicotinamidă mononucleotidă (NMN), compusul protector vizat mitocondrial MitoQ și coenzima antioxidantă Q10, medicamentele tradiționale se confruntă cu limitări clinice din cauza absorbției mitocondriale slabe sau a toxicității ridicate. În consecință, există o nevoie presantă de a dezvolta terapii mai eficiente și mai bine direcționate.

Insuficiența cardiacă indusă de stres reprezintă una dintre cauzele principale ale insuficienței cardiace la nivel global, fiziopatologia sa fiind strâns legată de disfuncția mitocondrială și fibroza interstițială miocardică. Identificarea abordărilor terapeutice eficiente este crucială pentru îmbunătățirea rezultatelor pacientului. În acest context, cercetătorii au dezvoltat SS-31, un nou antioxidant țintit mitocondrial, pentru a răspunde nevoilor terapeutice pentru bolile legate de disfuncția mitocondrială. Acționează în mod specific asupra membranei mitocondriale interioare, stabilizând structura și funcția mitocondriale, reducând în același timp stresul oxidativ, demonstrând eficacitatea în mai multe modele de boală.

Care este mecanismul de acțiune al SS-31?

Reglarea funcției membranei mitocondriale

Interacțiune cu cardiolipină: Elamipretida traversează membrana mitocondrială exterioară și se leagă de cardiolipină. Cardiolipina este o componentă cheie fosfolipidă a membranei mitocondriale interioare, jucând un rol crucial în menținerea structurii și funcției mitocondriale. Prin această interacțiune, Elamipretide îmbunătățește bioenergetica și morfologia mitocondriale. Acest proces se manifestă prin îmbunătățirea rapidă a funcției mitocondriale în celulele stem pluripotente induse, în special în celulele derivate de la pacienții cu sindrom Barth și alte cardiomiopatii pediatrice moștenite ^[1].

Modificarea proprietăților fizice ale membranei: cercetările lui Mitchell W indică faptul că Elamipretida interacționează cu stratul dublu lipidic, modificând proprietățile fizice ale membranei mitocondriale, în special proprietățile electrostatice la interfața membranei. Această peptidă se distribuie în regiunea interfeței membranei cu afinitate și densitate de legare direct corelate cu sarcina de suprafață. Deși nu destabilizaază stratul dublu lamelar la concentrații mari de legare, induce modificări de saturație în stivuirea lipidelor, afectând astfel funcția membranei mitocondriale ^[2].

Figura 1 Factori care afectează oferta și cererea de energie cardiacă ^[1].

Protejarea sistemului nervos

Îmbunătățirea funcției cognitive: Într-un model de șoarece indus de lipopolizaharide (LPS) de afectare a memoriei, tratamentul cu Elamipretide a îmbunătățit semnificativ abilitățile de învățare și memorie în labirintul de apă Morris (MWM) și testele de frică în locuri condiționate. Acest efect de ameliorare poate fi asociat cu protecția funcției mitocondriale, reducerea stresului oxidativ, reglarea căii de semnalizare a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) și îmbunătățirea complexității structurale sinaptice. Tratamentul cu LPS a indus disfuncție mitocondrială, stres oxidativ, inflamație, apoptoză neuronală și pierderea coloanei dendritice în hipocampul șoarecelui, în timp ce Elamipretide a atenuat aceste leziuni, demonstrând potențialul de prevenire a disfuncției neurocognitive perioperatorii (PND) ^[3].

Inhibarea apoptozei neuronale: În studiile privind leziunile măduvei spinării (SCI), Elamipretida promovează recuperarea funcțională prin suprimarea piroptozei, îmbunătățirea autofagiei și reducerea permeabilității membranei lizozomale (LMP). Îmbunătățește autofagia prin inhibarea fosforilării cPLA2 în timp ce atenuează piroptoza și LMP. Astfel, Elamipretida joacă un rol crucial în repararea leziunilor neurologice prin reglarea proceselor celulare multiple, reducerea apoptozei neuronale și promovarea recuperării funcționale neuronale ^[4].

Figura 2 Elamipretida (SS-31) a atenuat stresul oxidativ și răspunsul inflamator indus de LPS în hipocampul de șoarece. a Nivelurile speciilor reactive de oxigen (ROS), b nivelurile de malondialdehidă (MDA) și activitățile c superoxid dismutază (SOD) ^[3].

Care sunt aplicațiile SS-31?

Tulburări neurologice

Tratamentul neuropatiei optice traumatice: Neuropatia optică traumatică (TON) poate provoca pierderea permanentă a vederii din cauza traumatismelor orbitale contondente. Studiile au investigat efectele neuroprotective ale SS-31 combinate cu inhibitorul etanercept al factorului de necroză tumorală (TNF) asupra celulelor ganglionare retiniene (RGC) în urma leziunii nervului optic. Studiul Tse BC folosind un model TON indus de ultrasunete la șoarece (SI-TON) a constatat că injecția intravitrală de SS-31 combinată cu injectarea subcutanată de etanercept și SS-31 a crescut semnificativ supraviețuirea RGC cu 21% (p < 0,01) în comparație cu ea de control tratată cu soluție salină tamponată cu fosfat (PBS). Injecția subcutanată combinată de etanercept și SS-31 a crescut supraviețuirea RGC cu 11% (p < 0,05) comparativ cu martorii; injecția subcutanată de etanercept singur a crescut supraviețuirea RGC cu 20% (p < 0,01) în comparație cu martorii; Injectarea subcutanată de SS-31 singur a crescut supraviețuirea RGC cu 17% comparativ cu grupul de control (p < 0,01). Aceste constatări indică faptul că SS-31 exercită un efect protector asupra RGC în tratarea neuropatiei optice traumatice, îmbunătățind astfel acuitatea vizuală la pacienții cu TON ^[5].

Îmbunătățirea bolilor neurodegenerative legate de α-sinucleină: boala Parkinson și sinucleinopatiile asociate sunt strâns asociate cu proprietățile de legare și agregare la membrană ale a-sinucleinei. Cercetările lui Stefaniak confirmă că SS-31 poate înlocui în funcție de doză atât α-sinucleina acetilata de tip sălbatic, cât și N-terminal din veziculele monostrat mici încărcate negativ, poate inhiba agregarea α-sinucleinei indusă de membrană și poate modifica morfologia fibrilară. Mai mult, SS-31 restabilește deplasarea sinucleinei din veziculele monostrat mici încărcate negativ, inhibă agregarea a-sinucleinei indusă de membrană și îi modifică morfologia fibrilară. În plus, SS-31 poate restabili deplasarea sinucleinei - din veziculele mici unilamelare încărcate negativ, poate inhiba agregarea α-SNIP indusă de membrană și poate modifica morfologia sa fibrilă. Mai mult, SS-31 a restabilit funcția mitocondrială afectată în celulele neuroblastomului tratate cu oligomeri α-SNIP și a blocat absorbția celulară a acestor oligomeri. Aceste descoperiri evidențiază efectele protectoare cu mai multe fațete ale SS-31 împotriva disfuncției mitocondriale induse de agregarea α-sinucleinei, poziționându-l pentru a atenua bolile neurodegenerative asociate cu plierea și agregarea greșită a α-sinucleinei ^[6].

Domeniul Bolilor Cardiovasculare

Îmbunătățirea funcției mitocondriale la pacienții cu insuficiență cardiacă: se știe că există modificări mitocondriale adverse la pacienții cu insuficiență cardiacă (IC). Studiile au tratat ex vivo țesut ventricular proaspăt și nedefectuos de la copii și adulți cu SS-31, măsurând fluxul de oxigen mitocondrial, activitatea complexă (C)I și CIV și activitatea pe bază de gel a ansamblului supercomplex. Descoperirile lui Chatfield demonstrează afectarea funcției mitocondriale în inimile umane defectuoase. În urma tratamentului cu SS-31, fluxul de oxigen mitocondrial, activitatea CI și CIV și activitatea CIV legată de ansamblul supercomplexului s-au îmbunătățit semnificativ, ceea ce indică că SS-31 îmbunătățește eficient funcția mitocondrială în inimile umane defectuoase și poate interveni în insuficiența cardiacă ^[7].

Tratamentul Sindromului Barth Cardiomiopatie: Sindromul Barth este o afecțiune rară și potențial fatală legată de X, caracterizată prin mortalitate infantilă ridicată și progresie către cardiomiopatie cu afectare severă a sistemului imunitar. SS-31 este o tetrapeptidă mitocondrială, solubilă în apă, cationică aromatică, care pătrunde ușor și se localizează tranzitoriu în membrana mitocondrială interioară. Promovează sănătatea celulară și atenuează stresul oxidativ prin creșterea producției de energie și suprimarea formării excesive de specii reactive de oxigen. Cercetarea Sabbah demonstrează că SS-31 îmbunătățește rapid bioenergetica și morfologia mitocondriale în celulele stem pluripotente induse derivate de la pacienții cu sindrom Barth. Datele din mai multe modele de boală indică că SS-31 este promițătoare ca terapie potențială pentru pacienții cu cardiomiopatie cu sindrom Barth, demonstrând efecte deosebit de pronunțate la cei diagnosticați cu cardiomiopatie. Poate exercita un impact de durată asupra progresiei cardiomiopatiei în timp ce inversează progresiv structural remodelarea ventriculilor stângi la nivel global, celular și molecular ^[1] .

Domeniul bolilor musculo-scheletale: potențial terapeutic demonstrat în tendinopatie. Studiul lui Zhang X a folosit un model de tendinopatie supraspinatus la șoarece, împărțind 126 de șoareci (252 de membre) în șase grupuri experimentale. Rezultatele de la Zhang X indică faptul că forța de rupere a tendonului a scăzut după impact în comparație cu tendoanele intacte. Această reducere a fost parțial inversată după îndepărtarea clemei, tratamentul SS-31 sau terapia combinată, rigiditatea prezentând un model similar. Analiza histologică a evidențiat scoruri Bonar modificate mai mari în grupul de impact, în timp ce terapia combinată a inversat parțial modificările morfologice ale tendonului. Grupul afectat a prezentat un număr redus de mitocondrii și o organizare și densitate alterate a cristelor. După îndepărtarea clemei și/sau tratamentul cu SS-31, structura și cantitatea mitocondriale s-au normalizat, iar morfologia cristelor s-a îmbunătățit. Activitatea superoxid dismutazei (SOD) a scăzut după impact în comparație cu martorii, dar a crescut semnificativ după tratament, în special în grupul de terapie combinată. Expresia genelor legate de mitocondrii a scăzut în grupul de impact, dar a revenit după tratament. Acest lucru demonstrează că SS-31, ca protector mitocondrial, îmbunătățește funcția mitocondrială și promovează vindecarea tendonului, cu o eficacitate sporită atunci când este combinat cu îndepărtarea impactului subacromial. Are un potențial terapeutic pozitiv pentru tendinopatia supraspinatus [8].

Concluzie

SS-31 (Elamipretide), ca tetrapeptidă mitocondrială vizată, realizează protecția funcției mitocondriale și repararea leziunilor multi-sistem. Se leagă de fosfatidilserina din membrana mitocondrială interioară, stabilizând structura și potențialul membranei, îmbunătățind activitatea complexului lanțului respirator pentru a promova producția de ATP și îmbunătățind metabolismul energetic celular. În același timp, suprimă generarea excesivă de specii reactive de oxigen (ROS), reglează activitatea enzimelor antioxidante și atenuează daunele de stres oxidativ. În ceea ce privește reglarea inflamatorie, inhibă activarea inflamazomului NF-κB și NLRP3, reducând eliberarea factorului proinflamator. Modulează căile autofagiei, suprimă apoptoza și menține homeostazia mitocondrială prin căi înrudite. Aceste acțiuni conferă efecte benefice în bolile care implică disfuncția mitocondrială la nivelul sistemelor cardiovasculare, neurologice și musculo-scheletice.

Despre Autor

Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.

Jurnal Științific Autor

Kathryn C. Chatfield este cercetător la Facultatea de Medicină a Universității din Colorado, afiliată la Departamentele de Pediatrie și Medicină/Divizia de Cardiologie. Ea se concentrează pe cardiologia pediatrică și biologia mitocondrială, investigând mecanismele care stau la baza funcției cardiace și a bolilor. Ea a contribuit în mod extensiv la domeniu prin publicații și colaborări academice, iar munca ei este recunoscută pentru progresul înțelegerii fiziologiei cardiovasculare și a potențialelor strategii terapeutice. Kathryn C. Chatfield este enumerată în referința citației [7].

▎ Citate relevante

[1] Sabbah HN. Elamipretide pentru cardiomiopatie cu sindromul Barth: reconstruirea treptată a unei rețele electrice eșuate. Evaluări ale insuficienței cardiace 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Mecanismul molecular de acțiune al SS-31 terapeutic mitocondrial (Elamipretide): Interacțiuni ale membranei și efecte asupra electrostaticelor de suprafață. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J și colab. Elamipretida (SS-31) îmbunătățește disfuncția mitocondrială, afectarea sinaptică și a memoriei induse de lipopolizaharide la șoareci. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F și colab. Elamipretida ameliorează piroptoza în măduva spinării lezate traumatic prin inhibarea permeabilizării membranei lizozomale induse de cPLA2. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Terapia țintită mitocondrială cu elamipretidă (MTP-131) ca adjuvant la inhibarea factorului de necroză tumorală pentru neuropatia optică traumatică în situația acută. Experimental Eye Research 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Peptida terapeutică SS-31 modulează legarea membranei și agregarea $alpha$-sinucleinei și restabilește funcția mitocondrială afectată. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S și colab. Elamipretida îmbunătățește funcția mitocondrială a inimii umane în deficiență. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 ca protector mitocondrial în tratamentul tendinopatiei: evaluare într-un model de tendinopatie supraspinatus murin. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.  

Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.