SS31 50 mg

▎ SS-31 Struktūra

▎ SS-31 tyrimas

Koks yra SS-31 tyrimų pagrindas?

SS-31 tyrimų pagrindas yra išsamus mitochondrijų disfunkcijos ir esamų gydymo metodų apribojimų supratimas. Mitochondrijos yra labai svarbios ląstelių veiklai ir funkcijai, o jų disfunkcija yra susijusi su įvairių ligų, tokių kaip inkstų liga, neurodegeneraciniai sutrikimai ir širdies nepakankamumas, atsiradimu ir progresavimu. Tokiomis sąlygomis atsiranda mitochondrijų biogenezės, morfologijos, funkcijos ir dinaminių pokyčių anomalijos, todėl mitochondrijos tampa kritiniu terapiniu taikiniu. Nors yra keletas į mitochondrijas nukreiptų vaistų, įskaitant NAD+ papildus, tokius kaip nikotinamido mononukleotidas (NMN), į mitochondrijas nukreiptas apsauginis junginys MitoQ ir antioksidantas kofermentas Q10, tradiciniai vaistai susiduria su klinikiniais apribojimais dėl prasto mitochondrijų įsisavinimo arba didelio toksiškumo. Todėl būtina sukurti veiksmingesnius tikslinius gydymo būdus.

Streso sukeltas širdies nepakankamumas yra viena iš pagrindinių širdies nepakankamumo priežasčių visame pasaulyje, jo patofiziologija glaudžiai susijusi su mitochondrijų disfunkcija ir miokardo intersticine fibroze. Norint pagerinti paciento rezultatus, labai svarbu nustatyti veiksmingus gydymo metodus. Atsižvelgiant į tai, mokslininkai sukūrė SS-31, naują į mitochondrijas nukreiptą antioksidantą, kad patenkintų su mitochondrijų disfunkcija susijusių ligų gydymo poreikius. Jis konkrečiai veikia vidinę mitochondrijų membraną, stabilizuodamas mitochondrijų struktūrą ir funkciją, kartu sumažindamas oksidacinį stresą, parodydamas veiksmingumą daugelio ligų modeliuose.

Koks yra SS-31 veikimo mechanizmas?

Reguliuoja mitochondrijų membranų funkciją

Sąveika su kardiolipinu: Elamipretidas prasiskverbia pro išorinę mitochondrijų membraną ir prisijungia prie kardiolipino. Kardiolipinas yra pagrindinis vidinės mitochondrijų membranos fosfolipidų komponentas, vaidinantis lemiamą vaidmenį palaikant mitochondrijų struktūrą ir funkciją. Dėl šios sąveikos elamipretidas pagerina mitochondrijų bioenergetiką ir morfologiją. Šis procesas pasireiškia kaip greitas mitochondrijų funkcijos sustiprėjimas indukuotose pluripotentinėse kamieninėse ląstelėse, ypač ląstelėse, gautose iš pacientų, sergančių Barto sindromu ir kitomis paveldimomis vaikų kardiomiopatijomis ^[1]..

Membranos fizinių savybių keitimas: Mitchell W tyrimai rodo, kad elamipretidas sąveikauja su lipidų dvigubu sluoksniu, pakeisdamas mitochondrijų membranos fizines savybes, ypač elektrostatines savybes membranos sąsajoje. Šis peptidas pasiskirsto į membranos sąsajos sritį su afinitetu ir surišimo tankiu, tiesiogiai susijusiu su paviršiaus krūviu. Nors jis nedestabilizuoja plokščių dvisluoksnio sluoksnio esant didelėms surišimo koncentracijoms, jis sukelia lipidų kaupimosi soties pokyčius, taip paveikdamas mitochondrijų membranų funkciją ^[2].

1 pav. Veiksniai, turintys įtakos širdies energijos pasiūlai ir paklausai ^[1].

Nervų sistemos apsauga

Kognityvinės funkcijos gerinimas: naudojant lipopolisacharidų (LPS) sukeltą pelės atminties sutrikimo modelį, gydymas Elamipretide žymiai pagerino mokymosi ir atminties gebėjimus Morriso vandens labirinte (MWM) ir kondicionuojamų vietos baimės testų. Šis gerinantis poveikis gali būti susijęs su mitochondrijų funkcijos apsauga, oksidacinio streso mažinimu, smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) signalizacijos kelio reguliavimu ir sinapsinio struktūrinio sudėtingumo didinimu. Gydymas LPS sukėlė mitochondrijų disfunkciją, oksidacinį stresą, uždegimą, neuronų apoptozę ir dendritinį stuburo praradimą pelės hipokampe, o elamipretidas sumažino šiuos sužalojimus, parodydamas potencialą užkirsti kelią perioperacinei neurokognityvinei disfunkcijai (PND) ^[3].

Neuronų apoptozės slopinimas: Nugaros smegenų pažeidimo (SCI) tyrimų metu elamipretidas skatina funkcinį atsigavimą slopindamas piroptozę, stiprindamas autofagiją ir mažindamas lizosomų membranos pralaidumą (LMP). Jis sustiprina autofagiją, slopindamas cPLA2 fosforilinimą, tuo pačiu sumažindamas piroptozę ir LMP. Taigi, elamipretidas vaidina lemiamą vaidmenį taisant neurologinius pažeidimus, reguliuodamas daugybę ląstelių procesų, mažindamas neuronų apoptozę ir skatindamas nervų funkcinį atsigavimą ^[4].

2 pav. Elamipretidas (SS-31) susilpnino oksidacinį stresą ir uždegiminį atsaką, kurį sukėlė LPS pelės hipokampe. a Reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) lygis, b malondialdehido (MDA) lygis ir c superoksido dismutazės (SOD) aktyvumas ^[3].

Kokios yra SS-31 programos?

Neurologiniai sutrikimai

Trauminės optinės neuropatijos gydymas: Trauminė optinė neuropatija (TON) gali sukelti nuolatinį regėjimo praradimą dėl bukos orbitos traumos. Tyrimai ištyrė neuroprotekcinį SS-31 kartu su naviko nekrozės faktoriaus (TNF) inhibitoriumi etanerceptu poveikį tinklainės ganglioninėms ląstelėms (RGC) po regos nervo pažeidimo. Tse BC tyrimas naudojant pelės ultragarsu sukeltą TON modelį (SI-TON) parodė, kad SS-31 injekcija į stiklakūnį kartu su poodine etanercepto ir SS-31 injekcija žymiai padidino RGC išgyvenamumą 21 % (p < 0,01), palyginti su fosfatiniu buferiniu tirpalu (PBS) kontrolinėmis akimis. Kombinuota etanercepto ir SS-31 injekcija po oda padidino RGC išgyvenamumą 11 % (p < 0,05), palyginti su kontroline grupe; vien etanercepto injekcija po oda padidino RGC išgyvenamumą 20 % (p < 0,01), lyginant su kontroline grupe; Vien SS-31 injekcija po oda padidino RGC išgyvenamumą 17%, lyginant su kontroline grupe (p < 0,01). Šie radiniai rodo, kad SS-31 daro apsauginį poveikį RGC gydant trauminę optinę neuropatiją, taip pagerindamas TON pacientų regėjimo aštrumą ^[5].

Su α-sinukleinu susijusių neurodegeneracinių ligų pagerėjimas: Parkinsono liga ir su ja susijusios sinukleinopatijos yra glaudžiai susijusios su α-sinukleino membranos surišimo ir agregacijos savybėmis. Stefaniak tyrimai patvirtina, kad SS-31 gali priklausomai nuo dozės išstumti laukinio tipo ir N-galo acetilintą α-sinukleiną iš neigiamai įkrautų mažų vienasluoksnių pūslelių, slopinti membranos sukeltą α-sinukleino agregaciją ir pakeisti jo fibrilinę morfologiją. Be to, SS-31 atkuria sinukleino išstūmimą iš neigiamai įkrautų mažų vienasluoksnių pūslelių, slopina membranos sukeltą α-sinukleino agregaciją ir pakeičia jo fibrilinę morfologiją. Be to, SS-31 gali atkurti sinukleino išstūmimą iš neigiamai įkrautų mažų vienasluoksnių pūslelių, slopinti membranos sukeltą α-SNIP agregaciją ir pakeisti jo fibrilinę morfologiją. Be to, SS-31 atkūrė sutrikusią mitochondrijų funkciją neuroblastomos ląstelėse, apdorotose α-SNIP oligomerais, ir blokavo šių oligomerų įsisavinimą ląstelėse. Šios išvados pabrėžia daugialypį SS-31 apsauginį poveikį nuo α-sinukleino agregacijos sukeltos mitochondrijų disfunkcijos, padedant sušvelninti neurodegeneracines ligas, susijusias su netinkamu α-sinukleino susilankstymu ir agregacija ^[6].

Širdies ir kraujagyslių ligų sritis

Širdies nepakankamumu sergančių pacientų mitochondrijų funkcijos gerinimas: Yra žinoma, kad širdies nepakankamumu (ŠN) sergantiems pacientams yra nepageidaujamų mitochondrijų pokyčių. Tyrimais buvo gydomi SS-31 sergantys vaikų ir suaugusiųjų vaikų ir suaugusiųjų skilvelių audinių ex vivo, kurių metu buvo pažeisti ir negenda, mitochondrijų deguonies srautas, komplekso (C)I ir CIV aktyvumas bei superkomplekso sąrankos aktyvumas gelio pagrindu. Chatfieldo išvados rodo, kad sutrinka žmogaus širdžių mitochondrijų funkcija. Po gydymo SS-31, mitochondrijų deguonies srautas, CI ir CIV aktyvumas bei CIV aktyvumas, susijęs su superkomplekso surinkimu, žymiai pagerėjo, o tai rodo, kad SS-31 veiksmingai pagerina mitochondrijų funkciją, kai žmogaus širdis sutrinka, ir gali įsikišti į širdies nepakankamumą ^[7].

Barto sindromo kardiomiopatijos gydymas: Barto sindromas yra retas ir galimai mirtinas su X susijęs sutrikimas, kuriam būdingas didelis kūdikių mirtingumas ir progresavimas iki kardiomiopatijos su sunkiu imuninės sistemos sutrikimu. SS-31 yra vandenyje tirpus aromatinis katijoninis, į mitochondrijas nukreiptas tetrapeptidas, kuris lengvai prasiskverbia ir laikinai lokalizuojasi vidinėje mitochondrijų membranoje. Jis skatina ląstelių sveikatą ir mažina oksidacinį stresą, didindamas energijos gamybą ir slopindamas pernelyg didelį reaktyviųjų deguonies rūšių susidarymą. Sabbah tyrimai rodo, kad SS-31 greitai pagerina mitochondrijų bioenergetiką ir morfologiją indukuotose pluripotentinėse kamieninėse ląstelėse, gautose iš pacientų, sergančių Barth sindromu. Kelių ligų modelių duomenys rodo, kad SS-31 yra potencialus gydymas pacientams, sergantiems Barth sindromo kardiomiopatija, o tai rodo ypač ryškų poveikį tiems, kuriems diagnozuota kardiomiopatija. Jis gali turėti ilgalaikį poveikį kardiomiopatijos progresavimui, tuo pačiu palaipsniui struktūriškai atšaukdamas neveikiančių kairiųjų skilvelių remodeliavimąsi visuotiniu, ląstelių ir molekuliniu lygiu ^[1] .

Skeleto ir raumenų ligos sritis: įrodytas terapinis tendinopatijos potencialas. Zhang X tyrime buvo naudojamas pelės supraspinatus tendinopatijos modelis, padalijus 126 peles (252 galūnes) į šešias eksperimentines grupes. Zhang X rezultatai rodo, kad sausgyslių plyšimo jėga po smūgio sumažėjo, palyginti su nepažeistomis sausgyslėmis. Šis sumažėjimas buvo iš dalies pakeistas po spaustuko pašalinimo, gydymo SS-31 arba kombinuoto gydymo, o standumas buvo panašus. Histologinė analizė atskleidė aukštesnius modifikuotus Bonaro balus poveikio grupėje, o kombinuota terapija iš dalies pakeitė sausgyslės morfologinius pokyčius. Paveiktoje grupėje buvo sumažėjęs mitochondrijų skaičius ir pakitusi kriostų struktūra ir tankis. Po spaustuko pašalinimo ir (arba) gydymo SS-31 mitochondrijų struktūra ir kiekis normalizavosi, pagerėjo cristae morfologija. Superoksido dismutazės (SOD) aktyvumas sumažėjo po smūgio, palyginti su kontroline grupe, tačiau žymiai padidėjo po gydymo, ypač kombinuotojo gydymo grupėje. Su mitochondrijomis susijusi genų ekspresija poveikio grupėje sumažėjo, bet po gydymo atsinaujino. Tai rodo, kad SS-31, kaip mitochondrijų gynėjas, pagerina mitochondrijų funkciją ir skatina sausgyslių gijimą, o kartu su subakrominiu smūgiu pašalina didesnį veiksmingumą. Jis turi teigiamą terapinį supraspinatus tendinopatijos potencialą [8].

Išvada

SS-31 (Elamipretidas), kaip į mitochondrijas nukreiptas tetrapeptidas, užtikrina mitochondrijų funkcijų apsaugą ir kelių sistemų sužalojimus. Jis jungiasi su fosfatidilserinu vidinėje mitochondrijų membranoje, stabilizuodamas membranos struktūrą ir potencialą, sustiprindamas kvėpavimo grandinės komplekso aktyvumą, skatindamas ATP gamybą ir pagerindamas ląstelių energijos apykaitą. Tuo pačiu metu jis slopina pernelyg didelę reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymą, padidina antioksidacinių fermentų aktyvumą ir sumažina oksidacinio streso žalą. Kalbant apie uždegiminį reguliavimą, jis slopina NF-κB ir NLRP3 uždegiminį aktyvavimą, sumažindamas priešuždegiminio faktoriaus išsiskyrimą. Jis moduliuoja autofagijos kelius, slopina apoptozę ir palaiko mitochondrijų homeostazę per susijusius kelius. Šie veiksmai daro teigiamą poveikį ligoms, susijusioms su mitochondrijų disfunkcija širdies ir kraujagyslių, neurologinėse ir raumenų bei kaulų sistemose.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Kathryn C. Chatfield yra Kolorado universiteto medicinos mokyklos mokslininkė, susijusi su Pediatrijos ir medicinos skyriais / Kardiologijos skyriumi. Ji daugiausia dėmesio skiria vaikų kardiologijai ir mitochondrijų biologijai, tiria širdies funkcijos ir ligų mechanizmus. Ji daug prisidėjo prie šios srities per mokslines publikacijas ir bendradarbiaudama, o jos darbas yra pripažintas už širdies ir kraujagyslių fiziologijos ir galimų gydymo strategijų supratimą. Kathryn C. Chatfield yra nurodyta citatos nuorodoje [7].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Sabbah HN. Elamipretidas Barth sindromo kardiomiopatijai: laipsniškas sugedusio elektros tinklo atstatymas. Širdies nepakankamumo apžvalgos 2022 m.; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD ir kt. Mitochondrijų terapinio SS-31 (Elamipretido) molekulinis veikimo mechanizmas: membranų sąveika ir poveikis paviršiaus elektrostatikai. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J ir kt. Elamipretidas (SS-31) pagerina mitochondrijų disfunkciją, sinapsinį ir atminties sutrikimą, kurį sukelia lipopolisacharidas pelėms. Neuroinflammation žurnalas 2019 m.; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F ir kt. Elamipretidas sumažina piroptozę traumiškai pažeistose nugaros smegenyse, slopindamas cPLA2 sukeltą lizosomų membranos pralaidumą. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W ir kt. Tikslinė mitochondrijų terapija su elamipretidu (MTP-131) kaip priedas prie naviko nekrozės faktoriaus slopinimo trauminės optinės neuropatijos atveju ūminiu atveju. Eksperimentiniai akių tyrimai 2020 m.; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapinis peptidas SS-31 moduliuoja $alpha$-sinukleino membranų surišimą ir agregaciją bei atkuria sutrikusią mitochondrijų funkciją. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S ir kt. Elamipretidas pagerina mitochondrijų funkciją silpnėjančioje žmogaus širdyje. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 kaip mitochondrijų gynėjas gydant tendinopatiją: įvertinimas pelių supraspinatus tendinopatijos modelyje. Kaulų ir sąnarių chirurgijos žurnalas-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.