SS31 50 мг

▎ Структура SS-31

▎ Дослідження SS-31

Яка передумова дослідження SS-31?

Основи дослідження SS-31 випливають із глибокого розуміння мітохондріальної дисфункції та обмежень існуючих терапевтичних підходів. Мітохондрії є ключовими для клітинної активності та функціонування, і їх дисфункція пов’язана з появою та прогресуванням різних захворювань, таких як захворювання нирок, нейродегенеративні розлади та серцева недостатність. У цих умовах виникають аномалії мітохондріального біогенезу, морфології, функції та динамічні зміни, що робить мітохондрії критичною терапевтичною мішенню. Хоча існує кілька препаратів, спрямованих на мітохондрії, включно з добавками NAD+, такими як мононуклеотид нікотинаміду (NMN), захисна сполука MitoQ, націлена на мітохондрії, і антиоксидантний коензим Q10, традиційні ліки мають клінічні обмеження через погане поглинання мітохондріями або високу токсичність. Отже, існує нагальна потреба в розробці більш ефективних цільових методів лікування.

Серцева недостатність, викликана стресом, є однією з основних причин серцевої недостатності в усьому світі, її патофізіологія тісно пов’язана з мітохондріальною дисфункцією та інтерстиціальним фіброзом міокарда. Визначення ефективних терапевтичних підходів має вирішальне значення для покращення результатів лікування пацієнтів. На цьому фоні дослідники розробили SS-31, новий антиоксидант, націлений на мітохондрії, для вирішення терапевтичних потреб при захворюваннях, пов’язаних з мітохондріальною дисфункцією. Він спеціально діє на внутрішню мітохондріальну мембрану, стабілізуючи структуру та функцію мітохондрій, одночасно зменшуючи окислювальний стрес, демонструючи ефективність у багатьох моделях захворювань.

Який механізм дії SS-31?

Регулює функцію мітохондріальної мембрани

Взаємодія з кардіоліпіном: Еламіпретид проникає через зовнішню мітохондріальну мембрану та зв’язується з кардіоліпіном. Кардіоліпін є ключовим фосфоліпідним компонентом внутрішньої мітохондріальної мембрани, який відіграє вирішальну роль у підтримці мітохондріальної структури та функції. Завдяки цій взаємодії еламіпретид покращує біоенергетику та морфологію мітохондрій. Цей процес проявляється як швидке посилення мітохондріальної функції в індукованих плюрипотентних стовбурових клітинах, особливо в клітинах, отриманих від пацієнтів із синдромом Барта та іншими спадковими дитячими кардіоміопатіями ^[1].

Зміна фізичних властивостей мембрани: дослідження Мітчелла В. показують, що еламіпретид взаємодіє з подвійним ліпідним шаром, змінюючи фізичні властивості мітохондріальної мембрани, зокрема електростатичні властивості на межі мембрани. Цей пептид розподіляється в області розділу мембрани з спорідненістю та щільністю зв’язування, прямо корелюючими із поверхневим зарядом. Хоча він не дестабілізує пластинчастий бішар при високих концентраціях зв’язування, він індукує зміни насичення у накопиченні ліпідів, тим самим впливаючи на функцію мітохондріальної мембрани ^[2].

Рисунок 1. Фактори, що впливають на енергопостачання та попит на серце ^[1].

Захист нервової системи

Покращення когнітивних функцій: у мишачій моделі порушення пам’яті, спричиненої ліпополісахаридом (LPS), лікування еламіпретидом значно покращувало здатність до навчання та пам’яті у водному лабіринті Морріса (MWM) і в тестах на страх місця. Цей покращувальний ефект може бути пов’язаний із захистом мітохондріальної функції, зниженням окисного стресу, регуляцією сигнального шляху нейротрофічного фактора мозку (BDNF) і посиленням синаптичної структурної складності. Лікування LPS спричинило мітохондріальну дисфункцію, окислювальний стрес, запалення, нейрональний апоптоз і втрату дендритних хребтів у гіпокампі миші, тоді як еламіпретид пом’якшив ці ушкодження, продемонструвавши потенціал у запобіганні періопераційній нейрокогнітивній дисфункції (PND) ^[3].

Інгібування апоптозу нейронів: у дослідженнях травм спинного мозку (SCI) еламіпретид сприяє функціональному відновленню шляхом пригнічення піроптозу, посилення аутофагії та зниження проникності лізосомальної мембрани (LMP). Він посилює аутофагію шляхом інгібування фосфорилювання cPLA2, одночасно пом’якшуючи піроптоз і LMP. Таким чином, еламіпретид відіграє вирішальну роль у відновленні неврологічних ушкоджень, регулюючи численні клітинні процеси, зменшуючи нейрональний апоптоз і сприяючи нервовому функціональному відновленню ^[4].

Малюнок 2. Еламіпретид (SS-31) послабив окислювальний стрес і запальну реакцію, спричинену ЛПС у гіпокампі миші. a Рівні активних форм кисню (ROS), b рівні малонового діальдегіду (MDA) і c активність супероксиддисмутази (SOD) ^[3].

Яке застосування SS-31?

Неврологічні розлади

Лікування травматичної нейропатії зорового нерва: травматична нейропатія зорового нерва (ТОН) може спричинити постійну втрату зору через тупу орбітальну травму. Дослідження досліджували нейропротекторну дію SS-31 у поєднанні з інгібітором фактора некрозу пухлин (TNF) етанерцептом на гангліозні клітини сітківки (RGC) після пошкодження зорового нерва. Дослідження Tse BC з використанням ультразвукової моделі TON миші (SI-TON) виявило, що інтравітреальна ін’єкція SS-31 у поєднанні з підшкірною ін’єкцією етанерцепту та SS-31 значно збільшила виживаність RGC на 21% (p <0,01) порівняно з контрольними очима, обробленими фосфатно-сольовим розчином (PBS). Комбінована підшкірна ін’єкція етанерцепту та SS-31 збільшила виживаність RGC на 11% (p <0,05) порівняно з контролем; підшкірна ін’єкція лише етанерцепту підвищувала виживаність RGC на 20% (p < 0,01) порівняно з контролем; Підшкірна ін’єкція лише SS-31 збільшила виживаність RGC на 17% порівняно з контрольною групою (p <0,01). Ці результати вказують на те, що SS-31 надає захисну дію на RGC при лікуванні травматичної нейропатії зорового нерва, тим самим покращуючи гостроту зору у пацієнтів з TON ^[5].

Поліпшення нейродегенеративних захворювань, пов’язаних з α-синуклеїном: хвороба Паркінсона та пов’язані з нею синуклеїнопатії тісно пов’язані з властивостями зв’язування та агрегації мембрани α-синуклеїну. Дослідження Stefaniak підтверджує, що SS-31 може залежно від дози витісняти як дикий тип, так і N-кінцевий ацетильований α-синуклеїн з негативно заряджених невеликих одношарових везикул, пригнічувати індуковану мембраною агрегацію α-синуклеїну та змінювати його фібрилярну морфологію. Крім того, SS-31 відновлює витіснення синуклеїну з негативно заряджених невеликих одношарових везикул, пригнічує індуковану мембраною агрегацію α-синуклеїну та змінює його фібрилярну морфологію. Крім того, SS-31 може відновити витіснення синуклеїну з негативно заряджених маленьких одношарових везикул, пригнічувати індуковану мембраною агрегацію α-SNIP і змінювати його фібрилярну морфологію. Крім того, SS-31 відновлював порушену функцію мітохондрій у клітинах нейробластоми, оброблених олігомерами α-SNIP, і блокував клітинне поглинання цих олігомерів. Ці висновки підкреслюють багатогранні захисні ефекти SS-31 проти мітохондріальної дисфункції, спричиненої агрегацією α-синуклеїну, позиціонуючи його для пом’якшення нейродегенеративних захворювань, пов’язаних із неправильним згортанням та агрегацією α-синуклеїну ^[6]..

Домен серцево-судинних захворювань

Поліпшення функції мітохондрій у пацієнтів із серцевою недостатністю. Відомо, що несприятливі мітохондріальні зміни існують у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). У дослідженнях досліджували свіжу тканину шлуночків ex vivo дітей і дорослих із пошкодженням і без пошкоджень за допомогою SS-31, вимірювали мітохондріальний потік кисню, активність комплексу (C)I і CIV, а також активність складання суперкомплексу на основі гелю. Висновки Чатфілда демонструють порушення функції мітохондрій у хворих серцях людей. Після лікування SS-31 мітохондріальний потік кисню, активність CI та CIV, а також активність CIV, пов’язана зі складанням суперкомплексу, значно покращилися, що вказує на те, що SS-31 ефективно покращує функцію мітохондрій при серцевій недостатності людини та може втручатися в серцеву недостатність ^[7].

Лікування кардіоміопатії синдрому Барта. Синдром Барта — це рідкісний і потенційно смертельний Х-зчеплений розлад, що характеризується високою дитячою смертністю та прогресуванням до кардіоміопатії з серйозним порушенням імунної системи. SS-31 – це водорозчинний ароматичний катіонний тетрапептид, націлений на мітохондрії, який легко проникає у внутрішню мембрану мітохондрій і тимчасово локалізується на ній. Він сприяє здоров’ю клітин і пом’якшує окислювальний стрес шляхом посилення виробництва енергії та пригнічення надмірного утворення активних форм кисню. Дослідження Sabbah демонструють, що SS-31 швидко покращує мітохондріальну біоенергетику та морфологію в індукованих плюрипотентних стовбурових клітинах, отриманих від пацієнтів із синдромом Барта. Дані, отримані на багатьох моделях захворювань, вказують на перспективність SS-31 як потенційної терапії для пацієнтів із кардіоміопатією синдрому Барта, демонструючи особливо виражені ефекти у тих, у кого діагностовано кардіоміопатію. Це може справляти тривалий вплив на прогресування кардіоміопатії, одночасно поступово змінюючи структурне ремоделювання недостатніх лівих шлуночків на глобальному, клітинному та молекулярному рівнях ^[1] .

Сфера захворювань опорно-рухового апарату: продемонстрований терапевтичний потенціал при тендинопатії. У дослідженні Zhang X використовувалася модель надостної тендинопатії миші, розділивши 126 мишей (252 кінцівки) на шість експериментальних груп. Результати Zhang X показують, що сила розриву сухожилля зменшилася після удару порівняно з неушкодженими сухожиллями. Це зменшення було частково скасовано після видалення затискача, лікування SS-31 або комбінованої терапії, причому жорсткість демонструвала подібну картину. Гістологічний аналіз виявив більш високі модифіковані оцінки Бонара в групі впливу, тоді як комбінована терапія частково повернула назад морфологічні зміни в сухожиллі. У постраждалої групи спостерігалося зменшення кількості мітохондрій і зміна організації та щільності крист. Після видалення затискача та/або лікування SS-31 структура та кількість мітохондрій нормалізувалися, а морфологія крист покращилася. Активність супероксиддисмутази (SOD) знизилася після удару порівняно з контролем, але значно підвищилася після лікування, особливо в групі комбінованої терапії. Експресія генів, пов'язаних з мітохондріями, знизилася в групі впливу, але відновилася після лікування. Це демонструє, що SS-31, як мітохондріальний протектор, покращує функцію мітохондрій і сприяє загоєнню сухожиль, з підвищеною ефективністю в поєднанні з видаленням субакроміального удару. Він має позитивний терапевтичний потенціал для надостної тендинопатії [8].

Висновок

SS-31 (еламіпретид), як тетрапептид, націлений на мітохондрії, забезпечує захист мітохондріальної функції та відновлення багатосистемних ушкоджень. Він зв’язується з фосфатидилсерином у внутрішній мітохондріальній мембрані, стабілізуючи структуру та потенціал мембрани, посилюючи активність комплексу дихальних ланцюгів для сприяння виробленню АТФ та покращуючи клітинний енергетичний метаболізм. Одночасно він пригнічує надмірне утворення активних форм кисню (АФК), підвищує активність антиоксидантних ферментів і пом’якшує пошкодження, викликане окислювальним стресом. Що стосується регуляції запалення, він пригнічує активацію запалення NF-κB і NLRP3, зменшуючи вивільнення прозапального фактора. Він модулює шляхи аутофагії, пригнічує апоптоз і підтримує мітохондріальний гомеостаз за допомогою відповідних шляхів. Ці дії сприятливо впливають на захворювання, пов’язані з мітохондріальною дисфункцією серцево-судинної, неврологічної та кістково-м’язової систем.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Кетрін К. Чатфілд є дослідником у Школі медицини Університету Колорадо, яка є філією відділу педіатрії та медицини/відділу кардіології. Вона зосереджується на дитячій кардіології та мітохондріальній біології, досліджуючи механізми, що лежать в основі функції серця та захворювань. Вона зробила значний внесок у цю сферу завдяки науковим публікаціям і співпраці, і її робота визнана за покращення розуміння фізіології серцево-судинної системи та потенційних терапевтичних стратегій. Кетрін К. Чатфілд вказана в посиланні на цитування [7].

▎ Релевантні цитати

[1] Sabbah HN. Еламіпретид для кардіоміопатії синдрому Барта: поступове відновлення несправної електромережі. Огляди серцевої недостатності 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD та ін. Молекулярний механізм дії мітохондріального терапевтичного засобу SS-31 (еламіпретид): мембранні взаємодії та вплив на поверхневу електростатику. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J та ін. Еламіпретид (SS-31) покращує мітохондріальну дисфункцію, синаптичні порушення та порушення пам'яті, спричинені ліпополісахаридом у мишей. Журнал нейрозапалення 2019; 16(1): 230. DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F та ін. Еламіпретид полегшує піроптоз у травматично пошкодженому спинному мозку шляхом інгібування індукованої cPLA2 пермеабілізації лізосомальної мембрани. Журнал нейрозапалення 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W та ін. Мітохондріальна цільова терапія еламіпретидом (MTP-131) як доповнення до інгібування фактора некрозу пухлини при травматичній нейропатії зорового нерва в гострому стані. Experimental Eye Research 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Therapeutic Peptide SS-31 Modulates Membrane Binding and Aggregate of $alpha$-Synuclein and Restores Impaired Mitochondrial Function. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S та ін. Еламіпретид покращує функцію мітохондрій у хворому серці людини. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Чжан Х, Боуен Е, Чжан М, Сето Х.Х., Денг Х.Х., Родео С.А. SS-31 як мітохондріальний захисник при лікуванні тендинопатії: оцінка на моделі тендинопатії надостного м’яза миші. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.