|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ SS-31 uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: RXKF Sameindaformúla: C 32H 49N 9O5 Mólþyngd: 639,8g/mól CAS númer: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Samheiti: Elamipretide |
▎ SS-31 Rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur SS-31?
Rannsóknarbakgrunnur SS-31 stafar af djúpstæðum skilningi á vanstarfsemi hvatbera og takmörkunum núverandi meðferðaraðferða. Hvatberar eru lykilatriði fyrir frumuvirkni og virkni og truflun á starfsemi þeirra tengist upphaf og framgangi ýmissa sjúkdóma, svo sem nýrnasjúkdóma, taugahrörnunarsjúkdóma og hjartabilunar. Við þessar aðstæður koma fram óeðlilegar breytingar á lífveru hvatbera, formgerð, virkni og kraftmiklum breytingum, sem gerir hvatbera að mikilvægu lækningamarkmiði. Þrátt fyrir að mörg hvatberamiðuð lyf séu til - þar á meðal NAD+ fæðubótarefni eins og nikótínamíð einkirning (NMN), verndandi efnasambandið MitoQ sem miðar á hvatbera og andoxunarefnið Q10 - standa hefðbundin lyf frammi fyrir klínískum takmörkunum vegna lélegrar upptöku hvatbera eða mikillar eiturverkana. Þar af leiðandi er brýn þörf á að þróa árangursríkari, markvissari meðferðir.
Hjartabilun af völdum streitu er ein helsta orsök hjartabilunar á heimsvísu, þar sem lífeðlisfræði hennar er nátengd truflun á starfsemi hvatbera og millivefsvefja í hjartavöðva. Að bera kennsl á árangursríkar meðferðaraðferðir er lykilatriði til að bæta árangur sjúklinga. Með hliðsjón af þessu, þróuðu vísindamenn SS-31, nýtt hvatberamiðað andoxunarefni, til að takast á við meðferðarþarfir fyrir sjúkdóma sem tengjast starfsemi hvatbera. Það virkar sérstaklega á innri hvatberahimnuna, stöðugir uppbyggingu og virkni hvatbera á sama tíma og það dregur úr oxunarálagi og sýnir fram á virkni í mörgum sjúkdómslíkönum.
Hver er verkunarmáti SS-31?
Stjórnar starfsemi hvatberahimnu
Milliverkanir við cardiolipin: Elamipretid fer yfir ytri hvatberahimnu og binst cardiolipin. Kardíólípín er lykilfosfólípíðþáttur innri hvatberahimnunnar og gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda uppbyggingu og virkni hvatbera. Með þessu samspili bætir Elamipretide líforku og formgerð hvatbera. Þetta ferli kemur fram sem hröð aukning á starfsemi hvatbera í framkölluðum fjölhæfum stofnfrumum, sérstaklega í frumum sem eru fengnar úr sjúklingum með Barth heilkenni og aðra arfgenga hjartavöðvakvilla barna [1].
Breyting á eðlisfræðilegum eiginleikum himnunnar: Rannsóknir Mitchell W benda til þess að Elamipretid hafi samskipti við lípíð tvílagið, breytir eðliseiginleikum hvatberahimnunnar, sérstaklega rafstöðueiginleikum við himnuskil. Þetta peptíð dreifir sér til himnuviðskiptasvæðisins með sækni og bindiþéttleika sem tengist beint yfirborðshleðslu. Þó að það raski ekki lamellar tvílaginu við háan bindistyrk, veldur það mettunarbreytingum í lípíðstöflun og hefur þar með áhrif á starfsemi hvatberahimnu [2].
Mynd 1 Þættir sem hafa áhrif á framboð og eftirspurn hjartaorku [1].
Að vernda taugakerfið
Auka vitræna virkni: Í músamódeli af völdum lípópólýsykru (LPS) af minnisskerðingu, bætti Elamipretide meðferð verulega náms- og minnishæfileika í Morris vatnsvölundarhúsinu (MWM) og skilyrtum staðhræðsluprófum. Þessi bætandi áhrif geta tengst verndun hvatberavirkni, minnkun á oxunarálagi, stjórnun á heilaafleiddum taugakerfisþáttum (BDNF) boðleiðum og aukningu á flækjustigsbyggingu. LPS meðferð olli truflun á starfsemi hvatbera, oxunarálagi, bólgu, frumudauða í taugafrumum og tapi á taugahrygg í hippocampus músa, en Elamipretid mildaði þessi meiðsli og sýndi fram á möguleika á að koma í veg fyrir taugavitræna vanstarfsemi (PND) [3].
Hömlun á taugafrumukrabbameini: Í rannsóknum á mænuskaða (SCI) stuðlar Elamipretide að virkum bata með því að bæla niður gjósku, auka sjálfsát og draga úr gegndræpi ljósahimnu (LMP). Það eykur sjálfsát með því að hindra cPLA2 fosfórun á meðan það dregur úr pyroptosis og LMP. Þannig gegnir Elamipretid afgerandi hlutverki við að gera við taugaáverka með því að stjórna mörgum frumuferlum, draga úr frumudauða taugafrumu og stuðla að virkni taugakerfis [4].
Mynd 2 Elamipretid (SS-31) dró úr oxunarálagi og bólgusvörun sem LPS framkallaði í hippocampus músa. a Magn hvarfefna súrefnistegunda (ROS), b magn malondialdehýðs (MDA) og c superoxíð dismutasa (SOD) virkni [3].
Hver eru forritin fyrir SS-31?
Taugasjúkdómar
Meðferð við áverka sjóntaugakvilla: Áverka sjóntaugakvilli (TON) getur valdið varanlegu sjóntapi vegna áverka á svigrúmi. Rannsóknir hafa rannsakað taugaverndandi áhrif SS-31 ásamt æxlisdrepsþáttum (TNF) hemli etanercept á ganglion frumur í sjónhimnu (RGCs) eftir sjóntaugaskaða. Rannsókn Tse BC þar sem notað var TON líkan af völdum músa (SI-TON) kom í ljós að inndæling í glerhlaup á SS-31 ásamt inndælingu undir húð af etanercept og SS-31 jók marktækt lifun RGC um 21% (p < 0,01) samanborið við fosfatstýrð augu (PBS) saltlausn með saltlausn. Samsett inndæling undir húð af etanercept og SS-31 jók lifun RGC um 11% (p < 0,05) samanborið við viðmið; Inndæling undir húð af etanercept einu sér jók lifun RGC um 20% (p < 0,01) samanborið við viðmið; Inndæling undir húð með SS-31 einum og sér jók lifun RGC um 17% samanborið við samanburðarhópinn (p < 0,01). Þessar niðurstöður benda til þess að SS-31 hafi verndandi áhrif á RGCs við meðhöndlun áverka sjóntaugakvilla og bætir þar með sjónskerpu hjá TON sjúklingum [5].
Framfarir í taugahrörnunarsjúkdómum tengdum α-Synuclein: Parkinsonsveiki og tengdir synucleinopathies eru nátengd himnubindingu og samloðun eiginleika α-synuclein. Rannsóknir Stefaniaks staðfesta að SS-31 getur skammtaháð komið bæði villigerð og N-enda asetýleruðu α-synúkleíni úr neikvætt hlaðnum litlum einlaga blöðrum, hindrað himnuframkallaða α-synuklein samloðun og breytt fibrillar formgerð þess. Ennfremur endurheimtir SS-31 tilfærslu synucleins frá neikvætt hlaðnum litlum einlaga blöðrum, hindrar himnuframkallaða α-synuclein samloðun og breytir fibrillar formgerð þess. Að auki getur SS-31 endurheimt tilfærslu synukleins - frá neikvætt hlaðnum litlum einliða blöðrum, hindrað himnuframkallaða α-SNIP samloðun og breytt fibrillar formgerð þess. Ennfremur endurheimti SS-31 skerta hvatberastarfsemi í taugafrumukrabbameinsfrumum sem voru meðhöndlaðir með α-SNIP fáliðum og hindraði frumuupptöku þessara fáliða. Þessar niðurstöður undirstrika margþætt verndandi áhrif SS-31 gegn truflun á hvatbera af völdum α-synuclein samloðun, staðsetja það til að draga úr taugahrörnunarsjúkdómum sem tengjast misfellingu og samloðun α-synuclein [6].
Lén hjarta- og æðasjúkdóma
Að bæta starfsemi hvatbera hjá hjartabilunarsjúklingum: Vitað er að skaðlegar hvatberabreytingar séu fyrir hendi hjá sjúklingum með hjartabilun (HF). Rannsóknir meðhöndluðu ferskan ex vivo bilaðan og óbilandi sleglavef frá börnum og fullorðnum með SS-31, mældu súrefnisflæði hvatbera, flókið (C)I og CIV virkni og hlaupbundið virkni ofurflókins samsetningar. Niðurstöður Chatfield sýna fram á skerta starfsemi hvatbera í bilun í hjörtum manna. Eftir SS-31 meðferð batnaði súrefnisflæði hvatbera, CI og CIV virkni og CIV virkni tengd ofurflóknum samsetningu verulega, sem gefur til kynna að SS-31 eykur virkni hvatbera á áhrifaríkan hátt í bilun í hjörtum manna og getur gripið inn í hjartabilun [7].
Meðferð við Barth heilkenni hjartavöðvakvilla: Barth heilkenni er sjaldgæfur og hugsanlega banvænn X-tengdur sjúkdómur sem einkennist af háum ungbarnadauða og versnun yfir í hjartavöðvakvilla með alvarlegri skerðingu á ónæmiskerfi. SS-31 er vatnsleysanlegt, arómatískt katjónískt, hvatbera-miðað tetrapeptíð sem kemst auðveldlega inn í innri hvatberahimnu og staðsetur sig tímabundið. Það stuðlar að heilbrigði frumna og dregur úr oxunarálagi með því að auka orkuframleiðslu og bæla óhóflega myndun súrefnistegunda. Sabbah rannsóknir sýna að SS-31 bætir hratt líforku og formgerð hvatbera í framkölluðum fjölhæfum stofnfrumum úr sjúklingum með Barth heilkenni. Gögn úr mörgum sjúkdómslíkönum benda til þess að SS-31 lofar góðu sem hugsanlegri meðferð fyrir sjúklinga með Barth heilkenni hjartavöðvakvilla, sem sýnir sérstaklega áberandi áhrif hjá þeim sem greinast með hjartavöðvakvilla. Það getur haft varanleg áhrif á framvindu hjartavöðvakvilla en snýr smám saman við uppbyggingu á biluðum vinstri sleglum á hnattrænu, frumu- og sameindastigi [1] .
Stoðkerfissjúkdómasvæði: Sýnt hefur verið fram á meðferðarmöguleika við taugakvilla. Rannsókn Zhang X notaði mús supraspinatus tendinopathy líkan, sem skipti 126 músum (252 útlimum) í sex tilraunahópa. Niðurstöður frá Zhang X benda til þess að sinarrofskraftur hafi minnkað eftir högg samanborið við ósnortnar sinar. Þessi lækkun gekk að hluta til baka eftir að klemmurnar voru fjarlægðar, SS-31 meðferð eða samsetta meðferð, þar sem stífleiki sýndi svipað mynstur. Vefjafræðileg greining leiddi í ljós hærra breytt Bonar stig í áhrifahópnum, en samsett meðferð sneri að hluta til við formfræðilegum breytingum á sininni. Hópurinn sem varð fyrir áhrifum sýndi minnkaðan fjölda hvatbera og breyttu skipulagi og þéttleika cristae. Eftir að klemmurnar voru fjarlægðar og/eða SS-31 meðhöndlun varð uppbygging og magn hvatbera eðlileg og formgerð cristae batnaði. Virkni súperoxíð dismútasa (SOD) minnkaði eftir áhrif samanborið við samanburðarhópa en jókst marktækt eftir meðferð, sérstaklega í hópnum sem fékk samsetta meðferð. Hvatberatengd genatjáning minnkaði í áhrifahópnum en tók við eftir meðferð. Þetta sýnir fram á að SS-31, sem hvatberavörn, bætir starfsemi hvatbera og stuðlar að lækningu á sinum, með aukinni virkni þegar það er blandað saman við fjarlægingu á áföllum undir vöðva. Það hefur jákvæða meðferðarmöguleika fyrir supraspinatus tendinopathy [8].
Niðurstaða
SS-31 (Elamipretide), sem hvatberamiðað tetrapeptíð, nær verndun hvatberavirkni og fjölkerfa viðgerð á meiðslum. Það binst fosfatidýlseríni í innri hvatberahimnu, stöðugleika himnubyggingar og möguleika, eykur öndunarkeðjuvirkni til að stuðla að ATP framleiðslu og bætir umbrot frumuorku. Samtímis bælir það óhóflega viðbrögð súrefnistegunda (ROS) myndun, stjórnar andoxunarensímvirkni og dregur úr skemmdum á oxunarálagi. Varðandi bólgustjórnun, hindrar það NF-KB og NLRP3 bólgueyðandi virkjun, sem dregur úr losun bólgueyðandi þátta. Það mótar sjálfsátsferla, bælir frumudauða og viðheldur jafnvægi í hvatbera í gegnum skyldar leiðir. Þessar aðgerðir hafa jákvæð áhrif á sjúkdóma sem fela í sér truflun á starfsemi hvatbera í hjarta- og æðakerfi, taugakerfi og stoðkerfi.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Kathryn C. Chatfield er fræðimaður við læknadeild háskólans í Colorado, tengd barnalækningum og læknisfræði/deild hjartalækna. Hún einbeitir sér að hjartalækningum barna og líffræði hvatbera, og rannsakar aðferðir sem liggja að baki hjartastarfsemi og sjúkdómum. Hún hefur lagt mikið af mörkum til greinarinnar með fræðilegum útgáfum og samstarfi og starf hennar er viðurkennt fyrir að efla skilning á lífeðlisfræði hjarta- og æðasjúkdóma og hugsanlegum meðferðaraðferðum. Kathryn C. Chatfield er skráð í tilvísun í tilvitnun [7].
