SS31 50 mg

▎ Структура SS-31

▎ SS-31 Истражување

Која е истражувачката позадина на SS-31?

Истражувачката позадина на SS-31 произлегува од длабинското разбирање на митохондријалната дисфункција и ограничувањата на постоечките терапевтски пристапи. Митохондриите се клучни за клеточната активност и функција, а нивната дисфункција е поврзана со појава и прогресија на разни болести, како што се бубрежни заболувања, невродегенеративни нарушувања и срцева слабост. Во овие услови, се појавуваат абнормалности во митохондријалната биогенеза, морфологија, функција и динамички промени, што ги прави митохондриите критична терапевтска цел. Иако постојат неколку лекови насочени кон митохондриите - вклучително и NAD + додатоците како никотинамид мононуклеотид (NMN), заштитното соединение насочено кон митохондриите MitoQ и антиоксидантниот коензим Q10 - традиционалните лекови се соочуваат со клинички ограничувања поради слабото навлегување на митохондриите или високата токсичност. Следствено, постои итна потреба да се развијат поефективни, насочени терапии.

Срцевата инсуфициенција предизвикана од стрес претставува една од примарните причини за срцева слабост на глобално ниво, со нејзината патофизиологија тесно поврзана со митохондријалната дисфункција и миокардна интерстицијална фиброза. Идентификувањето на ефективни терапевтски пристапи е од клучно значење за подобрување на резултатите на пациентот. Наспроти оваа позадина, истражувачите развија SS-31, нов антиоксиданс насочен кон митохондриите, за да одговори на терапевтските потреби за болести поврзани со митохондријална дисфункција. Специфично делува на внатрешната митохондријална мембрана, стабилизирајќи ја структурата и функцијата на митохондриите додека го намалува оксидативниот стрес, покажувајќи ја ефикасноста во повеќе модели на болести.

Кој е механизмот на дејство на SS-31?

Регулирање на функцијата на митохондријалната мембрана

Интеракција со кардиолипин: Еламипретид ја преминува надворешната митохондријална мембрана и се врзува за кардиолипинот. Кардиолипинот е клучна фосфолипидна компонента на внатрешната митохондријална мембрана, која игра клучна улога во одржувањето на структурата и функцијата на митохондриите. Преку оваа интеракција, Еламипретид ја подобрува митохондријалната биоенергетика и морфологија. Овој процес се манифестира како брзо подобрување на митохондријалната функција во индуцираните плурипотентни матични клетки, особено во клетките добиени од пациенти со Барт синдром и други наследни педијатриски кардиомиопатии ^[1].

Промена на физичките својства на мембраната: Истражувањето на Мичел В покажува дека Еламипретид комуницира со липидниот двослој, модифицирајќи ги физичките својства на митохондријалната мембрана, особено електростатските својства на мембранскиот интерфејс. Овој пептид се дистрибуира до регионот на мембранскиот интерфејс со афинитет и густина на врзување директно во корелација со површинскиот полнеж. Иако не го дестабилизира ламеларниот двослој при високи концентрации на врзување, тој предизвикува промени на сатурацијата во натрупувањето на липидите, а со тоа влијае на функцијата на митохондријалната мембрана ^[2].

Слика 1 Фактори кои влијаат на понудата и побарувачката на срцева енергија ^[1].

Заштита на нервниот систем

Подобрување на когнитивната функција: во модел на оштетување на меморијата предизвикан од глушец со липополисахариди (LPS), третманот со Еламипретид значително ги подобри способностите за учење и меморија во водениот лавиринт Морис (MWM) и тестовите за страв од условени места. Овој мелиоративен ефект може да биде поврзан со неговата заштита на митохондријалната функција, намалување на оксидативниот стрес, регулација на сигналниот пат на невротрофичниот фактор (BDNF) добиен од мозокот и подобрување на синаптичката структурна комплексност. Третманот со LPS индуцираше митохондријална дисфункција, оксидативен стрес, воспаление, невронска апоптоза и губење на дендритниот 'рбет во хипокампусот на глувчето, додека Еламипретид ги ублажи овие повреди, покажувајќи потенцијал во спречување на периоперативна неврокогнитивна дисфункција (ПНД) ^[3].

Инхибиција на невронска апоптоза: Во студиите за повреда на 'рбетниот мозок (SCI), Еламипретид промовира функционално закрепнување со потиснување на пироптозата, подобрување на автофагијата и намалување на пропустливоста на лизозомалната мембрана (LMP). Ја подобрува автофагијата со инхибиција на фосфорилацијата на cPLA2 додека ја ублажува пироптозата и LMP. Така, Еламипретид игра клучна улога во поправка на невролошки повреди преку регулирање на повеќе клеточни процеси, намалување на апоптозата на невроните и промовирање на невронско функционално закрепнување ^[4].

Слика 2 Еламипретид (SS-31) го намали оксидативниот стрес и инфламаторниот одговор индуциран од LPS во хипокампусот на глувчето. а Нивоа на реактивни видови кислород (ROS), нивоа на b malondialdehyde (MDA) и c superoxide dismutase (SOD) активности ^[3].

Кои се апликациите на SS-31?

Невролошки нарушувања

Третман на трауматска оптичка невропатија: Трауматската оптичка невропатија (TON) може да предизвика трајно губење на видот поради тапа орбитална траума. Студиите ги истражуваа невропротективните ефекти на SS-31 во комбинација со инхибиторот на туморската некроза фактор (TNF) етанерцепт врз ретиналните ганглиски клетки (RGCs) по повреда на оптичкиот нерв. Студијата на Tse BC користејќи TON модел (SI-TON) индуциран со ултразвук на глувци покажа дека интравитреалната инјекција на SS-31 во комбинација со субкутана инјекција на етанерцепт и SS-31 значително го зголемува преживувањето на RGC за 21% (p < 0,01) во споредба со фосфат-салтретираните (BSPbuffer) очи. Комбинираната субкутана инјекција на етанерцепт и SS-31 го зголеми преживувањето на RGC за 11% (p <0,05) во споредба со контролите; поткожното инјектирање само на етанерцепт го зголеми преживувањето на RGC за 20% (p <0,01) во споредба со контролите; Самата субкутана инјекција на SS-31 го зголеми преживувањето на RGC за 17% во споредба со контролната група (p <0,01). Овие наоди покажуваат дека SS-31 има заштитен ефект врз RGCs во лекувањето на трауматска оптичка невропатија, а со тоа ја подобрува визуелната острина кај пациенти со TON ^[5].

Подобрување на невродегенеративните болести поврзани со α-синуклеин: Паркинсоновата болест и сродните синуклеинопатии се тесно поврзани со врзувачките и агрегационите својства на мембраната на α-синуклеинот. Истражувањето на Стефаниак потврдува дека SS-31 може зависно од дозата да ги помести и дивиот тип и N-терминалниот ацетилиран α-синуклеин од негативно наелектризираните мали еднослојни везикули, да ја инхибира агрегацијата на α-синуклеинот индуцирана од мембраната и да ја промени неговата фибриларна морфологија. Понатаму, SS-31 го обновува поместувањето на синуклеинот од негативно наелектризираните мали еднослојни везикули, ја инхибира мембранската индуцирана агрегација на α-синуклеинот и ја менува неговата фибриларна морфологија. Дополнително, SS-31 може да го врати поместувањето на синуклеинот - од негативно наелектризираните мали еднослојни везикули, да ја инхибира мембранската индуцирана α-SNIP агрегација и да ја промени неговата фибриларна морфологија. Понатаму, SS-31 ја врати нарушената митохондријална функција во клетките на невробластом третирани со α-SNIP олигомери и го блокираше клеточното навлегување на овие олигомери. Овие наоди ги истакнуваат повеќеслојните заштитни ефекти на SS-31 против митохондријалната дисфункција индуцирана од α-синуклеинската агрегација, позиционирајќи ја да ги ублажи невродегенеративните болести поврзани со погрешно преклопување и агрегација на α-синуклеин ^[6].

Домен на кардиоваскуларни болести

Подобрување на митохондријалната функција кај пациенти со срцева слабост: Познато е дека постојат несакани митохондријални промени кај пациенти со срцева слабост (СС). Студиите третираа свежо ex vivo неуспех и вентрикуларно ткиво од деца и возрасни со SS-31, мерење на митохондријален кислороден флукс, комплексна (C)I и CIV активност и активност на составот на суперкомплекс базирана на гел. Наодите на Четфилд демонстрираат нарушена митохондријална функција при неуспешни човечки срца. По третманот со SS-31, митохондријалниот кислороден флукс, активноста на CI и CIV и активноста на CIV поврзана со склопување на суперкомплекс значително се подобрија, што укажува на тоа дека SS-31 ефикасно ја подобрува митохондријалната функција при откажување на човечките срца и може да интервенира во срцева слабост ^[7].

Третман на Барт-синдром Кардиомиопатија: Барт-ов синдром е ретко и потенцијално фатално Х-поврзано пореметување кое се карактеризира со висока смртност кај новороденчињата и прогресија до кардиомиопатија со сериозно оштетување на имунолошкиот систем. SS-31 е растворлив во вода, ароматичен катјонски, митохондријално насочен тетрапептид кој лесно продира и минливо се локализира во внатрешната митохондријална мембрана. Го промовира клеточното здравје и го ублажува оксидативниот стрес преку подобрување на производството на енергија и потиснување на прекумерното формирање на реактивни видови кислород. Истражувањето на Sabbah покажува дека SS-31 брзо ја подобрува митохондријалната биоенергетика и морфологија во индуцираните плурипотентни матични клетки добиени од пациенти со Барт синдром. Податоците од моделите на повеќе болести укажуваат на тоа дека SS-31 ветува како потенцијална терапија за пациенти со кардиомиопатија со Барт синдром, покажувајќи особено изразени ефекти кај оние на кои им е дијагностицирана кардиомиопатија. Може да има трајно влијание врз прогресијата на кардиомиопатијата, додека прогресивно структурно го менува ремоделирањето на неуспешните леви комори на глобално, клеточно и молекуларно ниво ^[1] .

Домен на мускулно-скелетни болести: Покажан терапевтски потенцијал кај тендинопатија. Студијата на Џанг Икс користела модел на тендинопатија на супраспинатус на глувци, поделувајќи 126 глувци (252 екстремитети) во шест експериментални групи. Резултатите од Zhang X покажуваат дека силата на кинење на тетивата се намалила по ударот во споредба со недопрените тетиви. Ова намалување беше делумно обратно по отстранувањето на стегачот, третман со SS-31 или комбинирана терапија, при што вкочанетоста покажа слична шема. Хистолошката анализа откри повисоки модифицирани Bonar резултати во групата на удар, додека комбинираната терапија делумно ги промени морфолошките промени во тетивата. Зафатената група покажа намален број на митохондрии и променета организација и густина на кристата. По отстранувањето на стегачот и/или третманот со SS-31, структурата и количината на митохондриите се нормализираа, а морфологијата на кристата се подобри. Активноста на супероксид дисмутаза (SOD) се намалила по ударот во споредба со контролните, но значително се зголемила по третманот, особено во групата со комбинирана терапија. Изразот на генот поврзан со митохондриите се намали во групата на влијание, но се врати по третманот. Ова покажува дека SS-31, како митохондријален заштитник, ја подобрува функцијата на митохондриите и го промовира заздравувањето на тетивите, со зголемена ефикасност кога се комбинира со отстранување на субакромијалниот удар. Има позитивен терапевтски потенцијал за супраспинатус тендинопатија [8].

Заклучок

SS-31 (Elamipretide), како тетрапептид насочен кон митохондриите, постигнува заштита на митохондријалната функција и поправка на повреди на повеќе системи. Се врзува за фосфатидилсерин во внатрешната митохондријална мембрана, стабилизирајќи ја структурата и потенцијалот на мембраната, ја подобрува комплексната активност на респираторниот синџир за промовирање на производството на АТП и подобрување на клеточниот енергетски метаболизам. Истовремено, го потиснува прекумерното генерирање на реактивни видови кислород (ROS), ја регулира активноста на антиоксидантните ензими и го ублажува оштетувањето од оксидативниот стрес. Што се однесува до регулацијата на воспалението, тој ја инхибира активирањето на инфламаторниот NF-κB и NLRP3, намалувајќи го ослободувањето на проинфламаторниот фактор. Ги модулира патиштата на автофагијата, ја потиснува апоптозата и ја одржува митохондријалната хомеостаза преку сродните патишта. Овие дејства даваат корисни ефекти кај болести кои вклучуваат митохондријална дисфункција низ кардиоваскуларните, невролошките и мускулно-скелетните системи.

За авторот

Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.

Научен весник Автор

Кетрин К. Четфилд е истражувач на Медицинскиот факултет на Универзитетот во Колорадо, поврзан со Одделот за педијатрија и медицина/Оддел за кардиологија. Таа се фокусира на педијатриска кардиологија и митохондријална биологија, истражувајќи ги механизмите на срцевата функција и болести. Таа има голем придонес во областа преку научни публикации и соработки, а нејзината работа е препознаена за унапредување на разбирањето на кардиоваскуларната физиологија и потенцијалните терапевтски стратегии. Kathryn C. Chatfield е наведена во референцата за цитирање [7].

▎ Релевантни цитати

[1] Сабах ХН. Еламипретид за кардиомиопатија со Барт синдром: постепено обновување на неуспешната електрична мрежа. Осврти за срцева слабост 2022 година; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Мичел В, Нг ЕА, Тамучи ЈД, и сор. Молекуларен механизам на дејство на митохондријалниот терапевтски SS-31 (еламипретид): мембрански интеракции и ефекти врз површинската електростатика. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Жао В, Ксу З, Као Ј и др. Еламипретид (SS-31) ја подобрува митохондријалната дисфункција, синаптичкото и оштетувањето на меморијата предизвикано од липополисахарид кај глувците. Весник за невроинфламација 2019 година; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Џанг Х, Чен И, Ли Ф и др. Еламипретид ја ублажува пироптозата кај трауматски повредениот 'рбетен мозок со инхибиција на пропустливост на лизозомалната мембрана индуцирана од cPLA2. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Це п.н.е., Дворијанчикова Г, Тао В, и сор. Митохондријална насочена терапија со еламипретид (MTP-131) како додаток на инхибиција на факторот на туморска некроза за трауматска оптичка невропатија во акутна средина. Експериментално истражување на очите 2020 година; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Терапевтскиот пептид SS-31 го модулира врзувањето на мембраната и агрегирањето на $alpha$-синуклеинот и ја обновува нарушената митохондријална функција. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Еламипретид ја подобрува митохондријалната функција во слабото човечко срце. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Џанг Икс, Бовен Е, Џанг М, Сето ХХ, Денг ХХ, Родео СА. SS-31 како митохондријален заштитник во третманот на тендинопатија: евалуација во модел на тендинопатија на супраспинатус на глувци. Весник за хирургија на коски и зглобови-американски том 2022 година; 104 (21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.  

Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.