SS31 50 mg

▎ Estrutura SS-31

▎ Investigación SS-31

Cales son os antecedentes de investigación do SS-31?

Os antecedentes de investigación de SS-31 derivan dunha comprensión profunda da disfunción mitocondrial e das limitacións dos enfoques terapéuticos existentes. As mitocondrias son fundamentais para a actividade e función celular, e a súa disfunción está asociada coa aparición e progresión de varias enfermidades, como enfermidades renais, trastornos neurodexenerativos e insuficiencia cardíaca. Nestas condicións, xorden anomalías na bioxénese, morfoloxía, función e cambios dinámicos das mitocondrias, facendo das mitocondrias un obxectivo terapéutico crítico. Aínda que existen varios fármacos dirixidos ás mitocondrias, incluídos os suplementos de NAD+ como o mononucleótido de nicotinamida (NMN), o composto protector MitoQ dirixido ás mitocondrias e a coenzima antioxidante Q10, os medicamentos tradicionais enfróntanse a limitacións clínicas debido á escasa absorción mitocondrial ou á alta toxicidade. En consecuencia, hai unha necesidade imperiosa de desenvolver terapias máis eficaces e dirixidas.

A insuficiencia cardíaca inducida polo estrés representa unha das principais causas de insuficiencia cardíaca a nivel mundial, coa súa fisiopatoloxía estreitamente ligada á disfunción mitocondrial e á fibrose intersticial do miocardio. Identificar enfoques terapéuticos eficaces é fundamental para mellorar os resultados dos pacientes. Neste contexto, os investigadores desenvolveron SS-31, un novo antioxidante dirixido ás mitocondrias, para abordar as necesidades terapéuticas das enfermidades relacionadas coa disfunción mitocondrial. Actúa especificamente sobre a membrana mitocondrial interna, estabilizando a estrutura e función mitocondrial mentres reduce o estrés oxidativo, demostrando eficacia en múltiples modelos de enfermidades.

Cal é o mecanismo de acción do SS-31?

Regulación da función da membrana mitocondrial

Interacción coa cardiolipina: a elamipretide atravesa a membrana mitocondrial externa e únese á cardiolipina. A cardiolipina é un compoñente fosfolípido clave da membrana mitocondrial interna, que xoga un papel crucial no mantemento da estrutura e función mitocondrial. A través desta interacción, Elamipretide mellora a bioenerxética e a morfoloxía mitocondrial. Este proceso maniféstase como unha mellora rápida da función mitocondrial en células nai pluripotentes inducidas, particularmente en células derivadas de pacientes con síndrome de Barth e outras miocardiopatías pediátricas hereditarias ^[1].

Alteración das propiedades físicas da membrana: a investigación de Mitchell W indica que elamipretide interactúa coa bicapa lipídica, modificando as propiedades físicas da membrana mitocondrial, particularmente as propiedades electrostáticas na interface da membrana. Este péptido distribúese á rexión da interface da membrana cunha afinidade e densidade de unión directamente correlacionada coa carga superficial. Aínda que non desestabiliza a bicapa lamelar a altas concentracións de unión, induce cambios de saturación na acumulación de lípidos, afectando así a función da membrana mitocondrial ^[2].

Figura 1 Factores que afectan a oferta e demanda de enerxía cardíaca ^[1].

Protexer o sistema nervioso

Mellora da función cognitiva: nun modelo de rato de deterioro da memoria inducido por lipopolisacáridos (LPS), o tratamento con Elamipretide mellorou significativamente as capacidades de aprendizaxe e memoria no labirinto acuático de Morris (MWM) e as probas de medo en lugares condicionados. Este efecto de mellora pode estar asociado coa súa protección da función mitocondrial, a redución do estrés oxidativo, a regulación da vía de sinalización do factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) e a mellora da complexidade estrutural sináptica. O tratamento con LPS induciu a disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, inflamación, apoptose neuronal e perda da columna dendrítica no hipocampo do rato, mentres que Elamipretide mitigou estas lesións, demostrando o seu potencial na prevención da disfunción neurocognitiva perioperatoria (PND) ^[3].

Inhibición da apoptose neuronal: nos estudos de lesión da medula espiñal (SCI), elamipretide promove a recuperación funcional suprimindo a piroptose, mellorando a autofaxia e reducindo a permeabilidade da membrana lisosomal (LMP). Mellora a autofaxia inhibindo a fosforilación de cPLA2 mentres mitiga a piroptose e a LMP. Así, a Elamipretide xoga un papel crucial na reparación de lesións neurolóxicas regulando múltiples procesos celulares, reducindo a apoptose neuronal e promovendo a recuperación funcional neuronal ^[4].

Figura 2 Elamipretide (SS-31) atenuou o estrés oxidativo e a resposta inflamatoria inducida polo LPS no hipocampo do rato. a Niveis de especies reactivas do osíxeno (ROS), b niveis de malondialdehido (MDA) e actividades de c superóxido dismutase (SOD) ^[3].

Cales son as aplicacións do SS-31?

Trastornos neurolóxicos

Tratamento da neuropatía óptica traumática: a neuropatía óptica traumática (TON) pode causar perda permanente da visión debido a un traumatismo orbitario contuso. Os estudos investigaron os efectos neuroprotectores do SS-31 combinado co inhibidor do factor de necrose tumoral (TNF) etanercept nas células ganglionares da retina (RGC) despois da lesión do nervio óptico. O estudo de Tse BC que utilizou un modelo TON inducido por ultrasóns de rato (SI-TON) descubriu que a inxección intravítrea de SS-31 combinada coa inxección subcutánea de etanercept e SS-31 aumentou significativamente a supervivencia RGC nun 21% (p < 0,01) en comparación co control de solución salina tamponada con fosfato (PBS) tratado. A inxección subcutánea combinada de etanercept e SS-31 aumentou a supervivencia do RGC nun 11% (p <0,05) en comparación cos controis; a inxección subcutánea de etanercept só aumentou a supervivencia do RGC nun 20% (p < 0,01) en comparación cos controis; A inxección subcutánea de SS-31 só aumentou a supervivencia do RGC nun 17% en comparación co grupo control (p <0,01). Estes achados indican que SS-31 exerce un efecto protector sobre os RGC no tratamento da neuropatía óptica traumática, mellorando así a agudeza visual en pacientes con TON ^[5].

Mellora das enfermidades neurodexenerativas relacionadas coa α-sinucleína: a enfermidade de Parkinson e as sinucleinopatías relacionadas están estreitamente asociadas coas propiedades de unión e agregación á membrana da α-sinucleína. A investigación de Stefaniak confirma que SS-31 pode desprazar en función da dose a α-sinucleína acetilada de tipo salvaxe e N-terminal de pequenas vesículas monocapa cargadas negativamente, inhibir a agregación de α-sinucleína inducida pola membrana e alterar a súa morfoloxía fibrilar. Ademais, o SS-31 restaura o desprazamento da sinucleína de pequenas vesículas monocapa cargadas negativamente, inhibe a agregación de α-sinucleína inducida pola membrana e altera a súa morfoloxía fibrilar. Ademais, o SS-31 pode restaurar o desprazamento da sinucleína desde pequenas vesículas unilamelares cargadas negativamente, inhibir a agregación de α-SNIP inducida pola membrana e alterar a súa morfoloxía fibrilar. Ademais, o SS-31 restaurou a función mitocondrial deteriorada en células de neuroblastoma tratadas con oligómeros α-SNIP e bloqueou a captación celular destes oligómeros. Estes achados destacan os efectos protectores multifacéticos do SS-31 contra a disfunción mitocondrial inducida pola agregación da α-sinucleína, situándoo para mitigar as enfermidades neurodexenerativas asociadas ao mal pregamento e á agregación da α-sinucleína ^[6].

Dominio das enfermidades cardiovasculares

Mellora da función mitocondrial en pacientes con insuficiencia cardíaca: sábese que existen alteracións mitocondriais adversas en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). Os estudos trataron ex vivo tecidos ventriculares en falla e sen falla de nenos e adultos con SS-31, medindo o fluxo de osíxeno mitocondrial, a actividade do complexo (C)I e CIV e a actividade baseada en xel do conxunto de supercomplexos. Os descubrimentos de Chatfield demostran unha función mitocondrial deteriorada nos corazóns humanos en falla. Despois do tratamento con SS-31, o fluxo de osíxeno mitocondrial, a actividade CI e CIV e a actividade CIV relacionada co ensamblaxe de supercomplexos melloraron significativamente, o que indica que SS-31 mellora efectivamente a función mitocondrial nos corazóns humanos en falla e pode intervir na insuficiencia cardíaca ^[7].

Tratamento da cardiomiopatía da síndrome de Barth: a síndrome de Barth é un trastorno ligado ao cromosoma X raro e potencialmente mortal caracterizado por unha alta mortalidade infantil e unha progresión a miocardiopatía con grave deterioro do sistema inmunitario. SS-31 é un tetrapéptido catiónico aromático, soluble en auga, orientado ás mitocondrias, que penetra facilmente e se localiza transitoriamente na membrana mitocondrial interna. Favorece a saúde celular e alivia o estrés oxidativo mellorando a produción de enerxía e suprimindo a formación excesiva de especies reactivas de osíxeno. A investigación de Sabbah demostra que o SS-31 mellora rapidamente a bioenerxética e a morfoloxía mitocondrial en células nai pluripotentes inducidas derivadas de pacientes coa síndrome de Barth. Os datos de varios modelos de enfermidades indican que SS-31 é prometedor como unha terapia potencial para pacientes con miocardiopatía da síndrome de Barth, demostrando efectos especialmente pronunciados nos diagnosticados de miocardiopatía. Pode exercer un impacto duradeiro na progresión da miocardiopatía mentres inverte progresivamente estruturalmente a remodelación dos ventrículos esquerdos en falla a nivel global, celular e molecular ^[1] .

Dominio da enfermidade musculoesquelética: potencial terapéutico demostrado na tendinopatía. O estudo de Zhang X utilizou un modelo de tendinopatía supraespinosa de rato, dividindo 126 ratos (252 extremidades) en seis grupos experimentais. Os resultados de Zhang X indican que a forza de rotura dos tendóns diminuíu despois do impacto en comparación cos tendóns intactos. Esta redución reverteuse parcialmente tras a eliminación da pinza, o tratamento con SS-31 ou a terapia combinada, coa rixidez que presentaba un patrón similar. A análise histolóxica revelou puntuacións de Bonar modificadas máis altas no grupo de impacto, mentres que a terapia combinada reverteu parcialmente os cambios morfolóxicos no tendón. O grupo afectado presentou un número reducido de mitocondrias e unha organización e densidade de cristae alteradas. Tras a eliminación da pinza e/ou o tratamento con SS-31, a estrutura e a cantidade mitocondriais normalizáronse e a morfoloxía das cristas mellorou. A actividade da superóxido dismutase (SOD) diminuíu despois do impacto en comparación cos controis, pero aumentou significativamente despois do tratamento, especialmente no grupo de terapia combinada. A expresión xénica relacionada coas mitocondrias diminuíu no grupo de impacto pero recuperouse despois do tratamento. Isto demostra que SS-31, como protector mitocondrial, mellora a función mitocondrial e promove a cicatrización dos tendóns, cunha eficacia mellorada cando se combina coa eliminación do impacto subacromial. Ten un potencial terapéutico positivo para a tendinopatía supraespinosa [8].

Conclusión

SS-31 (Elamipretide), como un tetrapéptido dirixido ás mitocondrias, logra protección da función mitocondrial e reparación de lesións multisistema. Únese á fosfatidilserina na membrana mitocondrial interna, estabilizando a estrutura e o potencial da membrana, mellorando a actividade do complexo da cadea respiratoria para promover a produción de ATP e mellorando o metabolismo enerxético celular. Simultaneamente, suprime a xeración excesiva de especies reactivas de osíxeno (ROS), regula a actividade enzimática antioxidante e mitiga o dano do estrés oxidativo. En canto á regulación inflamatoria, inhibe a activación do inflamasoma NF-κB e NLRP3, reducindo a liberación do factor proinflamatorio. Modula as vías de autofaxia, suprime a apoptose e mantén a homeostase mitocondrial a través de vías relacionadas. Estas accións confieren efectos beneficiosos en enfermidades que implican disfunción mitocondrial nos sistemas cardiovascular, neurolóxico e musculoesquelético.

Sobre o autor

Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.

Autor de Revista Científica

Kathryn C. Chatfield é investigadora da Facultade de Medicina da Universidade de Colorado, afiliada aos Departamentos de Pediatría e Medicina/División de Cardioloxía. Ela céntrase na cardioloxía pediátrica e na bioloxía mitocondrial, investigando os mecanismos subxacentes á función cardíaca e ás enfermidades. Ela contribuíu amplamente no campo a través de publicacións e colaboracións académicas, e o seu traballo é recoñecido por avanzar na comprensión da fisioloxía cardiovascular e as posibles estratexias terapéuticas. Kathryn C. Chatfield figura na referencia da cita [7].

▎ Citas relevantes

[1] Sabbah HN. Elamipretide para a cardiomiopatía da síndrome de Barth: reconstrución gradual dunha rede eléctrica fallida. Revisións de insuficiencia cardíaca 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Mecanismo de acción molecular do SS-31 terapéutico mitocondrial (Elamipretide): interaccións de membrana e efectos na electrostática superficial. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. A elamipretide (SS-31) mellora a disfunción mitocondrial, a deterioración sináptica e da memoria inducida polo lipopolisacárido en ratos. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretide alivia a piroptose na medula espiñal traumatizada ao inhibir a permeabilización da membrana lisosomal inducida por cPLA2. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Terapia dirixida mitocondrial con elamipretide (MTP-131) como complemento á inhibición do factor de necrose tumoral para a neuropatía óptica traumática no contexto agudo. Investigación ocular experimental 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. O péptido terapéutico SS-31 modula a unión á membrana e a agregación da $alpha$-sinucleína e restaura a función mitocondrial deteriorada. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretide mellora a función mitocondrial no corazón humano en falla. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 como protector mitocondrial no tratamento da tendinopatía: avaliación nun modelo de tendinopatía supraespinosa murina. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.  

Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.