SS31 50 мг

▎ SS-31 структура

▎ SS-31 Изследвания

Какъв е изследователският фон на SS-31?

Изследователската основа на SS-31 произтича от задълбочено разбиране на митохондриалната дисфункция и ограниченията на съществуващите терапевтични подходи. Митохондриите са основни за клетъчната активност и функция и тяхната дисфункция е свързана с появата и прогресирането на различни заболявания, като бъбречно заболяване, невродегенеративни разстройства и сърдечна недостатъчност. При тези условия се появяват аномалии в митохондриалната биогенеза, морфология, функция и динамични промени, което прави митохондриите критична терапевтична цел. Въпреки че съществуват няколко лекарства, насочени към митохондриите – включително NAD+ добавки като никотинамид мононуклеотид (NMN), насоченото към митохондриите защитно съединение MitoQ и антиоксидантния коензим Q10 – традиционните лекарства са изправени пред клинични ограничения поради слабо усвояване от митохондриите или висока токсичност. Следователно има належаща необходимост от разработване на по-ефективни, целеви терапии.

Индуцираната от стрес сърдечна недостатъчност представлява една от основните причини за сърдечна недостатъчност в световен мащаб, като нейната патофизиология е тясно свързана с митохондриална дисфункция и миокардна интерстициална фиброза. Идентифицирането на ефективни терапевтични подходи е от решаващо значение за подобряване на резултатите за пациентите. На този фон изследователите разработиха SS-31, нов антиоксидант, насочен към митохондриите, за да отговори на терапевтичните нужди за заболявания, свързани с митохондриална дисфункция. Той действа специфично върху вътрешната митохондриална мембрана, стабилизирайки структурата и функцията на митохондриите, като същевременно намалява оксидативния стрес, демонстрирайки ефикасност при множество модели на заболяване.

Какъв е механизмът на действие на SS-31?

Регулиране на функцията на митохондриалната мембрана

Взаимодействие с кардиолипин: Еламипретид преминава през външната митохондриална мембрана и се свързва с кардиолипин. Кардиолипинът е ключов фосфолипиден компонент на вътрешната митохондриална мембрана, играещ решаваща роля в поддържането на митохондриалната структура и функция. Чрез това взаимодействие Elamipretide подобрява биоенергетиката и морфологията на митохондриите. Този процес се проявява като бързо усилване на митохондриалната функция в индуцирани плурипотентни стволови клетки, особено в клетки, получени от пациенти със синдром на Барт и други наследствени педиатрични кардиомиопатии ^[1].

Промяна на физичните свойства на мембраната: Изследванията на Mitchell W показват, че Elamipretide взаимодейства с липидния двоен слой, модифицирайки физичните свойства на митохондриалната мембрана, особено електростатичните свойства на мембранния интерфейс. Този пептид се разпределя в областта на интерфейса на мембраната с афинитет и плътност на свързване, пряко свързани с повърхностния заряд. Въпреки че не дестабилизира ламеларния двуслой при високи концентрации на свързване, той индуцира промени в насищането в наслагването на липидите, като по този начин засяга функцията на митохондриалната мембрана ^[2].

Фигура 1 Фактори, влияещи върху предлагането и търсенето на сърдечна енергия ^[1].

Защита на нервната система

Подобряване на когнитивната функция: В индуциран от липополизахарид (LPS) модел на увреждане на паметта при мишка, лечението с еламипретид значително подобрява способностите за учене и памет във водния лабиринт на Морис (MWM) и условните тестове за страх на място. Този облекчаващ ефект може да бъде свързан с неговата защита на митохондриалната функция, намаляване на оксидативния стрес, регулиране на сигналния път на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF) и подобряване на синаптичната структурна сложност. Лечението с LPS индуцира митохондриална дисфункция, оксидативен стрес, възпаление, невронална апоптоза и дендритна загуба на гръбначния стълб в хипокампуса на мишката, докато Elamipretide смекчава тези наранявания, демонстрирайки потенциал за предотвратяване на периоперативна неврокогнитивна дисфункция (PND) ^[3].

Инхибиране на невронната апоптоза: При проучвания за увреждане на гръбначния мозък (SCI), Elamipretide насърчава функционалното възстановяване чрез потискане на пироптозата, засилване на автофагията и намаляване на пропускливостта на лизозомната мембрана (LMP). Той подобрява автофагията чрез инхибиране на cPLA2 фосфорилирането, като същевременно смекчава пироптозата и LMP. По този начин Elamipretide играе решаваща роля в възстановяването на неврологични увреждания чрез регулиране на множество клетъчни процеси, намаляване на невронната апоптоза и насърчаване на нервното функционално възстановяване ^[4].

Фигура 2 Еламипретид (SS-31) намалява оксидативния стрес и възпалителния отговор, индуциран от LPS в хипокампуса на мишката. a нива на реактивни кислородни видове (ROS), b нива на малондиалдехид (MDA) и c активност на супероксид дисмутаза (SOD) ^[3].

Какви са приложенията на SS-31?

Неврологични разстройства

Лечение на травматична оптична невропатия: Травматичната оптична невропатия (TON) може да причини трайна загуба на зрение поради тъпа орбитална травма. Проучванията са изследвали невропротективните ефекти на SS-31 в комбинация с инхибитора на тумор некротизиращия фактор (TNF) етанерцепт върху ганглийните клетки на ретината (RGC) след увреждане на зрителния нерв. Проучването на Tse BC, използващо миши ултразвуково индуциран TON модел (SI-TON), установи, че интравитреалното инжектиране на SS-31, комбинирано с подкожно инжектиране на етанерцепт и SS-31, значително повишава преживяемостта на RGC с 21% (p <0,01) в сравнение с контролните очи, третирани с фосфатно буфериран физиологичен разтвор (PBS). Комбинираното подкожно инжектиране на етанерцепт и SS-31 повишава преживяемостта на RGC с 11% (p <0,05) в сравнение с контролите; подкожното инжектиране само на етанерцепт повишава преживяемостта на RGC с 20% (p <0,01) в сравнение с контролите; Подкожното инжектиране на SS-31 самостоятелно повишава преживяемостта на RGC със 17% в сравнение с контролната група (р <0,01). Тези констатации показват, че SS-31 упражнява защитен ефект върху RGC при лечение на травматична оптична невропатия, като по този начин подобрява зрителната острота при пациенти с TON ^[5].

Подобрение при свързаните с α-синуклеин невродегенеративни заболявания: Болестта на Паркинсон и свързаните с нея синуклеинопатии са тясно свързани с мембранно свързващите и агрегационните свойства на α-синуклеина. Изследванията на Stefaniak потвърждават, че SS-31 може в зависимост от дозата да измести както див тип, така и N-терминален ацетилиран α-синуклеин от отрицателно заредени малки монослойни везикули, да инхибира мембранно-индуцираната α-синуклеинова агрегация и да промени неговата фибриларна морфология. Освен това, SS-31 възстановява изместването на синуклеин от отрицателно заредени малки еднослойни везикули, инхибира мембранно-индуцираната α-синуклеинова агрегация и променя неговата фибриларна морфология. Освен това, SS-31 може да възстанови изместването на синуклеина - от отрицателно заредени малки еднослойни везикули, да инхибира мембранно-индуцираната α-SNIP агрегация и да промени неговата фибриларна морфология. Освен това, SS-31 възстановява нарушената митохондриална функция в невробластомни клетки, третирани с α-SNIP олигомери и блокира клетъчното усвояване на тези олигомери. Тези констатации подчертават многостранните защитни ефекти на SS-31 срещу митохондриална дисфункция, индуцирана от агрегация на α-синуклеин, като го позиционират за смекчаване на невродегенеративни заболявания, свързани с неправилно нагъване и агрегация на α-синуклеин ^[6].

Област на сърдечно-съдовите заболявания

Подобряване на митохондриалната функция при пациенти със сърдечна недостатъчност: Известно е, че съществуват неблагоприятни митохондриални изменения при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН). Проучванията третираха прясна ex vivo дефектна и неповредена вентрикуларна тъкан от деца и възрастни с SS-31, измерване на митохондриален кислороден поток, комплексна (C)I и CIV активност и базирана на гел активност на сглобяване на суперкомплекс. Констатациите на Чатфийлд демонстрират нарушена митохондриална функция при неуспешни човешки сърца. След лечение с SS-31, митохондриалният кислороден поток, CI и CIV активността и CIV активността, свързана със сглобяването на суперкомплекс, значително се подобриха, което показва, че SS-31 ефективно подобрява митохондриалната функция при неуспешни човешки сърца и може да се намеси при сърдечна недостатъчност ^[7].

Лечение на кардиомиопатия със синдром на Barth: Синдромът на Barth е рядко и потенциално фатално Х-свързано заболяване, характеризиращо се с висока детска смъртност и прогресия до кардиомиопатия с тежко увреждане на имунната система. SS-31 е водоразтворим, ароматен катионен, насочен към митохондриите тетрапептид, който лесно прониква и временно се локализира във вътрешната митохондриална мембрана. Той насърчава клетъчното здраве и облекчава оксидативния стрес чрез повишаване на производството на енергия и потискане на прекомерното образуване на реактивни кислородни видове. Изследванията на Sabbah показват, че SS-31 бързо подобрява биоенергетиката и морфологията на митохондриите в индуцирани плурипотентни стволови клетки, получени от пациенти със синдром на Barth. Данните от множество модели на заболяване показват, че SS-31 е обещаващ като потенциална терапия за пациенти с кардиомиопатия със синдром на Barth, демонстрирайки особено изразени ефекти при тези, диагностицирани с кардиомиопатия. Може да окаже трайно въздействие върху прогресията на кардиомиопатията, като същевременно постепенно структурно обръща ремоделирането на недостатъчните леви вентрикули на глобално, клетъчно и молекулярно ниво ^[1] .

Област на мускулно-скелетни заболявания: Демонстриран терапевтичен потенциал при тендинопатия. Проучването на Zhang X използва модел на мишка супраспинатус тендинопатия, разделяйки 126 мишки (252 крайника) на шест експериментални групи. Резултатите от Zhang X показват, че силата на разкъсване на сухожилията е намаляла след удара в сравнение с интактните сухожилия. Това намаление беше частично обърнато след отстраняване на скобата, лечение с SS-31 или комбинирана терапия, като сковаността показва подобен модел. Хистологичният анализ разкри по-високи модифицирани Bonar резултати в групата на въздействие, докато комбинираната терапия частично обърна морфологичните промени в сухожилието. Засегнатата група показва намален брой на митохондриите и променена организация и плътност на кристалите. След отстраняване на скобата и/или лечение с SS-31 митохондриалната структура и количество се нормализират и морфологията на кристалите се подобрява. Активността на супероксид дисмутаза (SOD) намалява след удара в сравнение с контролите, но се повишава значително след лечението, особено в групата на комбинирана терапия. Свързаната с митохондриите генна експресия намалява в групата на въздействие, но се възстановява след лечението. Това демонстрира, че SS-31, като митохондриален протектор, подобрява функцията на митохондриите и насърчава заздравяването на сухожилията, с повишена ефикасност, когато се комбинира с отстраняване на субакромиалния удар. Има положителен терапевтичен потенциал за супраспинатус тендинопатия [8].

Заключение

SS-31 (Еламипретид), като тетрапептид, насочен към митохондриите, постига защита на митохондриалната функция и възстановяване на многосистемни наранявания. Той се свързва с фосфатидилсерин във вътрешната митохондриална мембрана, стабилизира структурата и потенциала на мембраната, засилва активността на комплекса на дихателната верига за насърчаване на производството на АТФ и подобрява клетъчния енергиен метаболизъм. Едновременно с това, той потиска прекомерното генериране на реактивни кислородни видове (ROS), регулира активността на антиоксидантните ензими и смекчава увреждането от оксидативния стрес. По отношение на възпалителната регулация, той инхибира активирането на NF-κB и NLRP3 инфламазома, намалявайки освобождаването на провъзпалителни фактори. Той модулира пътищата на автофагията, потиска апоптозата и поддържа митохондриалната хомеостаза чрез свързани пътища. Тези действия осигуряват благоприятни ефекти при заболявания, включващи митохондриална дисфункция в сърдечно-съдовата, неврологичната и мускулно-скелетната системи.

За автора

Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.

Автор на научното списание

Катрин К. Чатфийлд е изследовател в Медицинския факултет на Университета на Колорадо, свързан с отделите по педиатрия и медицина/отделение по кардиология. Тя се фокусира върху детската кардиология и митохондриалната биология, изследвайки механизмите, лежащи в основата на сърдечната функция и болестта. Тя е допринесла значително в областта чрез научни публикации и сътрудничество и нейната работа е призната за напредък в разбирането на сърдечно-съдовата физиология и потенциални терапевтични стратегии. Kathryn C. Chatfield е посочена в справката за цитиране [7].

▎ Подходящи цитати

[1] Sabbah HN. Еламипретид за кардиомиопатия със синдром на Barth: постепенно възстановяване на повредена електрическа мрежа. Прегледи за сърдечна недостатъчност 2022 г.; 27 (5): 1911-1923. DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Молекулярен механизъм на действие на митохондриален терапевтичен SS-31 (еламипретид): Мембранни взаимодействия и ефекти върху повърхностната електростатика. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Еламипретид (SS-31) подобрява митохондриалната дисфункция, синаптичните и паметовите увреждания, предизвикани от липополизахарид при мишки. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230. DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Еламипретид облекчава пироптозата в травматично увреден гръбначен мозък чрез инхибиране на cPLA2-индуцираната пермеабилизация на лизозомната мембрана. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Митохондриална насочена терапия с еламипретид (MTP-131) като допълнение към инхибирането на фактора на туморната некроза за травматична оптична невропатия в остра ситуация. Експериментално изследване на очите 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Therapeutic Peptide SS-31 Modulates Membrane Binding and Aggregation of $alpha$-Synuclein and Restores Impaired Mitochondrial Function. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Еламипретид подобрява митохондриалната функция в неуспешното човешко сърце. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 като митохондриален протектор при лечението на тендинопатия: Оценка в модел на миша супраспинатус тендинопатия. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104 (21): 1886-1894. DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.  

Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени изделия) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.