SS31 50mg

▎ Estrutura SS-31

▎ Pesquisa SS-31

Qual é o histórico de pesquisa do SS-31?

O histórico de pesquisa do SS-31 decorre de uma compreensão profunda da disfunção mitocondrial e das limitações das abordagens terapêuticas existentes. As mitocôndrias são fundamentais para a atividade e função celular, e sua disfunção está associada ao aparecimento e progressão de várias doenças, como doenças renais, distúrbios neurodegenerativos e insuficiência cardíaca. Nessas condições, surgem anormalidades na biogênese mitocondrial, morfologia, função e alterações dinâmicas, tornando as mitocôndrias um alvo terapêutico crítico. Embora existam vários medicamentos direcionados às mitocôndrias - incluindo suplementos de NAD + como o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), o composto protetor MitoQ direcionado às mitocôndrias e a coenzima antioxidante Q10 - os medicamentos tradicionais enfrentam limitações clínicas devido à má absorção mitocondrial ou alta toxicidade. Consequentemente, existe uma necessidade premente de desenvolver terapias mais eficazes e direcionadas.

A insuficiência cardíaca induzida por estresse representa uma das principais causas de insuficiência cardíaca em todo o mundo, com sua fisiopatologia intimamente ligada à disfunção mitocondrial e à fibrose intersticial miocárdica. Identificar abordagens terapêuticas eficazes é crucial para melhorar os resultados dos pacientes. Neste contexto, os investigadores desenvolveram o SS-31, um novo antioxidante direcionado às mitocôndrias, para responder às necessidades terapêuticas de doenças relacionadas com a disfunção mitocondrial. Atua especificamente na membrana mitocondrial interna, estabilizando a estrutura e função mitocondrial enquanto reduz o estresse oxidativo, demonstrando eficácia em múltiplos modelos de doenças.

Qual é o mecanismo de ação do SS-31?

Regulando a função da membrana mitocondrial

Interação com cardiolipina: O elamipretide atravessa a membrana mitocondrial externa e liga-se à cardiolipina. A cardiolipina é um componente fosfolipídico chave da membrana mitocondrial interna, desempenhando um papel crucial na manutenção da estrutura e função mitocondrial. Através desta interação, o Elamipretide melhora a bioenergética e a morfologia mitocondrial. Este processo se manifesta como um rápido aumento da função mitocondrial em células-tronco pluripotentes induzidas, particularmente em células derivadas de pacientes com síndrome de Barth e outras cardiomiopatias pediátricas hereditárias ^[1].

Alteração das propriedades físicas da membrana: A pesquisa de Mitchell W indica que o Elamipretide interage com a bicamada lipídica, modificando as propriedades físicas da membrana mitocondrial, particularmente as propriedades eletrostáticas na interface da membrana. Este peptídeo se distribui para a região de interface da membrana com afinidade e densidade de ligação diretamente correlacionadas à carga superficial. Embora não desestabilize a bicamada lamelar em altas concentrações de ligação, induz alterações de saturação no empilhamento lipídico, afetando assim a função da membrana mitocondrial ^[2].

Figura 1 Fatores que afetam a oferta e a demanda de energia cardíaca ^[1].

Protegendo o sistema nervoso

Melhorando a função cognitiva: Em um modelo de comprometimento da memória induzido por lipopolissacarídeo (LPS), o tratamento com Elamipretide melhorou significativamente as habilidades de aprendizagem e memória no labirinto aquático de Morris (MWM) e nos testes de medo de locais condicionados. Este efeito melhorador pode estar associado à proteção da função mitocondrial, à redução do estresse oxidativo, à regulação da via de sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e ao aumento da complexidade estrutural sináptica. O tratamento com LPS induziu disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, inflamação, apoptose neuronal e perda da coluna dendrítica no hipocampo de camundongos, enquanto Elamipretide mitigou essas lesões, demonstrando potencial na prevenção da disfunção neurocognitiva perioperatória (PND) ^[3].

Inibição da apoptose neuronal: Em estudos de lesão medular (LM), o Elamipretide promove a recuperação funcional suprimindo a piroptose, melhorando a autofagia e reduzindo a permeabilidade da membrana lisossomal (LMP). Aumenta a autofagia ao inibir a fosforilação da cPLA2 enquanto atenua a piroptose e a LMP. Assim, o Elamipretide desempenha um papel crucial na reparação de lesões neurológicas, regulando múltiplos processos celulares, reduzindo a apoptose neuronal e promovendo a recuperação funcional neural ^[4].

Figura 2 Elamipretide (SS-31) atenuou o estresse oxidativo e a resposta inflamatória induzida por LPS no hipocampo de camundongos. a níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS), b níveis de malondialdeído (MDA) e c atividades de superóxido dismutase (SOD) ^[3].

Quais são as aplicações do SS-31?

Distúrbios Neurológicos

Tratamento da neuropatia óptica traumática: A neuropatia óptica traumática (TON) pode causar perda permanente da visão devido a trauma orbital contuso. Estudos investigaram os efeitos neuroprotetores do SS-31 combinado com o inibidor do fator de necrose tumoral (TNF) etanercepte nas células ganglionares da retina (RGCs) após lesão do nervo óptico. O estudo de Tse BC usando um modelo TON induzido por ultrassom de camundongo (SI-TON) descobriu que a injeção intravítrea de SS-31 combinada com injeção subcutânea de etanercepte e SS-31 aumentou significativamente a sobrevivência de RGC em 21% (p <0,01) em comparação com olhos de controle tratados com solução salina tamponada com fosfato (PBS). A injeção subcutânea combinada de etanercepte e SS-31 aumentou a sobrevida das CGR em 11% (p < 0,05) em comparação aos controles; a injeção subcutânea de etanercept sozinho aumentou a sobrevida das CGR em 20% (p < 0,01) em comparação aos controles; A injeção subcutânea de SS-31 isoladamente aumentou a sobrevida das CGR em 17% em comparação ao grupo controle (p < 0,01). Essas descobertas indicam que o SS-31 exerce um efeito protetor nas CGRs no tratamento da neuropatia óptica traumática, melhorando assim a acuidade visual em pacientes com TON ^[5].

Melhoria nas doenças neurodegenerativas relacionadas à α-sinucleína: a doença de Parkinson e as sinucleinopatias relacionadas estão intimamente associadas às propriedades de ligação e agregação da α-sinucleína à membrana. A pesquisa de Stefaniak confirma que o SS-31 pode deslocar de forma dependente da dose a α-sinucleína acetilada do tipo selvagem e N-terminal de pequenas vesículas de monocamada carregadas negativamente, inibir a agregação de α-sinucleína induzida pela membrana e alterar sua morfologia fibrilar. Além disso, o SS-31 restaura o deslocamento da sinucleína de pequenas vesículas de monocamada carregadas negativamente, inibe a agregação de α-sinucleína induzida pela membrana e altera a sua morfologia fibrilar. Além disso, o SS-31 pode restaurar o deslocamento da sinucleína - de pequenas vesículas unilamelares carregadas negativamente, inibir a agregação de α-SNIP induzida pela membrana e alterar sua morfologia fibrilar. Além disso, o SS-31 restaurou a função mitocondrial prejudicada em células de neuroblastoma tratadas com oligómeros α-SNIP e bloqueou a captação celular destes oligómeros. Essas descobertas destacam os efeitos protetores multifacetados do SS-31 contra a disfunção mitocondrial induzida pela agregação de α-sinucleína, posicionando-o para mitigar doenças neurodegenerativas associadas ao mau dobramento e agregação de α-sinucleína ^[6].

Domínio de Doenças Cardiovasculares

Melhorando a função mitocondrial em pacientes com insuficiência cardíaca: Sabe-se que existem alterações mitocondriais adversas em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Estudos trataram tecido ventricular fresco ex vivo com e sem falha de crianças e adultos com SS-31, medindo o fluxo de oxigênio mitocondrial, a atividade do complexo (C)I e CIV e a atividade baseada em gel da montagem de supercomplexos. As descobertas de Chatfield demonstram função mitocondrial prejudicada em corações humanos deficientes. Após o tratamento com SS-31, o fluxo de oxigênio mitocondrial, a atividade CI e CIV e a atividade CIV relacionada à montagem do supercomplexo melhoraram significativamente, indicando que o SS-31 melhora efetivamente a função mitocondrial na insuficiência cardíaca humana e pode intervir na insuficiência cardíaca ^[7].

Tratamento da Cardiomiopatia da Síndrome de Barth: A síndrome de Barth é uma doença rara e potencialmente fatal ligada ao X, caracterizada por alta mortalidade infantil e progressão para cardiomiopatia com comprometimento grave do sistema imunológico. SS-31 é um tetrapeptídeo catiônico aromático, solúvel em água, direcionado à mitocôndria, que penetra prontamente e se localiza transitoriamente na membrana mitocondrial interna. Promove a saúde celular e alivia o estresse oxidativo, aumentando a produção de energia e suprimindo a formação excessiva de espécies reativas de oxigênio. A pesquisa da Sabbah demonstra que o SS-31 melhora rapidamente a bioenergética e a morfologia mitocondrial em células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes com síndrome de Barth. Dados de múltiplos modelos de doenças indicam que o SS-31 é promissor como uma terapia potencial para pacientes com cardiomiopatia com síndrome de Barth, demonstrando efeitos particularmente pronunciados naqueles com diagnóstico de cardiomiopatia. Pode exercer um impacto duradouro na progressão da cardiomiopatia, ao mesmo tempo que reverte progressivamente estruturalmente a remodelação dos ventrículos esquerdos em falência a nível global, celular e molecular ^[1] .

Domínio de doenças musculoesqueléticas: Potencial terapêutico demonstrado em tendinopatia. O estudo de Zhang X utilizou um modelo de tendinopatia supraespinhal de camundongo, dividindo 126 camundongos (252 membros) em seis grupos experimentais. Os resultados de Zhang X indicam que a força de ruptura do tendão diminuiu pós-impacto em comparação com tendões intactos. Essa redução foi parcialmente revertida após a remoção do clamp, tratamento com SS-31 ou terapia combinada, com rigidez exibindo padrão semelhante. A análise histológica revelou maiores escores modificados de Bonar no grupo de impacto, enquanto a terapia combinada reverteu parcialmente as alterações morfológicas no tendão. O grupo impactado exibiu número mitocondrial reduzido e alteração na organização e densidade das cristas. Após a remoção do grampo e/ou tratamento com SS-31, a estrutura e a quantidade mitocondrial normalizaram e a morfologia das cristas melhorou. A atividade da superóxido dismutase (SOD) diminuiu pós-impacto em comparação com os controles, mas aumentou significativamente após o tratamento, particularmente no grupo de terapia combinada. A expressão genética relacionada às mitocôndrias diminuiu no grupo de impacto, mas recuperou após o tratamento. Isto demonstra que o SS-31, como protetor mitocondrial, melhora a função mitocondrial e promove a cicatrização do tendão, com maior eficácia quando combinado com a remoção do impacto subacromial. Possui potencial terapêutico positivo para tendinopatia supraespinhal [8].

Conclusão

SS-31 (Elamipretide), como um tetrapeptídeo direcionado às mitocôndrias, alcança proteção da função mitocondrial e reparo de lesões multissistêmicas. Liga-se à fosfatidilserina na membrana mitocondrial interna, estabilizando a estrutura e o potencial da membrana, melhorando a atividade do complexo da cadeia respiratória para promover a produção de ATP e melhorando o metabolismo energético celular. Simultaneamente, suprime a geração excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS), regula positivamente a atividade das enzimas antioxidantes e mitiga os danos do estresse oxidativo. Quanto à regulação inflamatória, inibe a ativação do inflamassoma NF-κB e NLRP3, reduzindo a liberação de fatores pró-inflamatórios. Modula as vias de autofagia, suprime a apoptose e mantém a homeostase mitocondrial através de vias relacionadas. Essas ações conferem efeitos benéficos em doenças que envolvem disfunção mitocondrial nos sistemas cardiovascular, neurológico e músculo-esquelético.

Sobre o autor

Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.

Autor de Revista Científica

Kathryn C. Chatfield é pesquisadora da Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado, afiliada aos Departamentos de Pediatria e Medicina/Divisão de Cardiologia. Ela se concentra em cardiologia pediátrica e biologia mitocondrial, investigando os mecanismos subjacentes à função e às doenças cardíacas. Ela contribuiu extensivamente para a área por meio de publicações e colaborações acadêmicas, e seu trabalho é reconhecido por promover a compreensão da fisiologia cardiovascular e de possíveis estratégias terapêuticas. Kathryn C. Chatfield está listada na referência da citação [7].

▎ Citações relevantes

[1] Sabá HN. Elamipretide para cardiomiopatia com síndrome de Barth: reconstrução gradual de uma rede elétrica com falha. Avaliações de insuficiência cardíaca 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Mecanismo molecular de ação do SS-31 terapêutico mitocondrial (Elamipretide): interações de membrana e efeitos na eletrostática de superfície. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) melhora a disfunção mitocondrial, comprometimento sináptico e de memória induzidos por lipopolissacarídeo em camundongos. Jornal de Neuroinflamação 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretide alivia a piroptose na medula espinhal lesionada traumáticamente, inibindo a permeabilização da membrana lisossomal induzida por cPLA2. Jornal de Neuroinflamação 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Terapia direcionada mitocondrial com elamipretida (MTP-131) como adjuvante da inibição do fator de necrose tumoral para neuropatia óptica traumática no cenário agudo. Pesquisa Experimental do Olho 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. O peptídeo terapêutico SS-31 modula a ligação à membrana e a agregação de $alpha$-sinucleína e restaura a função mitocondrial prejudicada. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretide melhora a função mitocondrial no coração humano deficiente. Jacc-Basic para Ciência Translacional 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 como protetor mitocondrial no tratamento de tendinopatia: avaliação em modelo de tendinopatia supraespinhal murina. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

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