СС31 50мг

▎ Структура СС-31

▎ Исследования SS-31

Какова основа исследования SS-31?

Основа исследования SS-31 основана на глубоком понимании митохондриальной дисфункции и ограничений существующих терапевтических подходов. Митохондрии имеют решающее значение для клеточной активности и функционирования, а их дисфункция связана с возникновением и прогрессированием различных заболеваний, таких как заболевания почек, нейродегенеративные расстройства и сердечная недостаточность. В этих условиях возникают нарушения биогенеза, морфологии, функции и динамических изменений митохондрий, что делает митохондрии важной терапевтической мишенью. Хотя существует несколько препаратов, нацеленных на митохондрии, в том числе добавки НАД+, такие как никотинамидмононуклеотид (NMN), защитное соединение, нацеленное на митохондрии MitoQ, и антиоксидантный коэнзим Q10, традиционные лекарства сталкиваются с клиническими ограничениями из-за плохого поглощения митохондриями или высокой токсичности. Следовательно, существует острая необходимость в разработке более эффективных и таргетных методов лечения.

Сердечная недостаточность, вызванная стрессом, представляет собой одну из основных причин сердечной недостаточности во всем мире, патофизиология которой тесно связана с митохондриальной дисфункцией и интерстициальным фиброзом миокарда. Определение эффективных терапевтических подходов имеет решающее значение для улучшения результатов лечения пациентов. На этом фоне исследователи разработали SS-31, новый антиоксидант, нацеленный на митохондрии, для удовлетворения терапевтических потребностей заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией. Он специфически действует на внутреннюю митохондриальную мембрану, стабилизируя структуру и функцию митохондрий, одновременно снижая окислительный стресс, демонстрируя эффективность на моделях многих заболеваний.

Каков механизм действия SS-31?

Регуляция функции митохондриальной мембраны

Взаимодействие с кардиолипином: Эламипретид проникает через внешнюю мембрану митохондрий и связывается с кардиолипином. Кардиолипин является ключевым фосфолипидным компонентом внутренней митохондриальной мембраны, играющим решающую роль в поддержании структуры и функции митохондрий. Благодаря этому взаимодействию эламипретид улучшает биоэнергетику и морфологию митохондрий. Этот процесс проявляется как быстрое усиление митохондриальной функции в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, особенно в клетках, полученных от пациентов с синдромом Барта и другими наследственными детскими кардиомиопатиями ^[1]..

Изменение физических свойств мембраны: исследования Митчелла В. показывают, что эламипретид взаимодействует с липидным бислоем, изменяя физические свойства митохондриальной мембраны, особенно электростатические свойства на границе раздела мембран. Этот пептид распределяется в области интерфейса мембраны со сродством и плотностью связывания, прямо коррелирующими с поверхностным зарядом. Хотя он не дестабилизирует ламеллярный бислой при высоких концентрациях связывания, он вызывает изменения насыщения в укладке липидов, тем самым влияя на функцию митохондриальных мембран ^[2].

Рисунок 1. Факторы, влияющие на предложение и потребность сердца в энергии ^[1].

Защита нервной системы

Улучшение когнитивных функций. В модели нарушения памяти на мышах, вызванной липополисахаридом (ЛПС), лечение эламипретидом значительно улучшило способности к обучению и памяти в водном лабиринте Морриса (MWM) и тестах на страх в обусловленных местах. Этот улучшающий эффект может быть связан с защитой функции митохондрий, снижением окислительного стресса, регуляцией сигнального пути нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и усилением синаптической структурной сложности. Лечение ЛПС вызывало митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, воспаление, апоптоз нейронов и потерю дендритных шипов в гиппокампе мышей, в то время как эламипретид смягчал эти повреждения, демонстрируя потенциал в предотвращении периоперационной нейрокогнитивной дисфункции (ПНД) ^[3].

Ингибирование апоптоза нейронов. В исследованиях повреждений спинного мозга (ТСМ) эламипретид способствует функциональному восстановлению путем подавления пироптоза, усиления аутофагии и снижения проницаемости лизосомальных мембран (ПММ). Он усиливает аутофагию, ингибируя фосфорилирование cPLA2 и одновременно уменьшая пироптоз и LMP. Таким образом, эламипретид играет решающую роль в восстановлении неврологических повреждений, регулируя множество клеточных процессов, уменьшая апоптоз нейронов и способствуя восстановлению функций нейронов ^[4]..

Рисунок 2. Эламипретид (SS-31) ослаблял окислительный стресс и воспалительную реакцию, индуцированную ЛПС, в гиппокампе мыши. a Уровни активных форм кислорода (АФК), b уровни малонового диальдегида (МДА) и c активность супероксиддисмутазы (СОД) ^[3].

Каковы применения SS-31?

Неврологические расстройства

Лечение травматической оптической невропатии: Травматическая оптическая невропатия (ТОН) может привести к необратимой потере зрения из-за тупой травмы орбиты. В исследованиях изучалось нейропротекторное действие SS-31 в сочетании с ингибитором фактора некроза опухоли (TNF) этанерцептом на ганглиозные клетки сетчатки (RGC) после повреждения зрительного нерва. Исследование Tse BC с использованием мышиной модели TON, индуцированной ультразвуком (SI-TON), показало, что интравитреальная инъекция SS-31 в сочетании с подкожной инъекцией этанерцепта и SS-31 значительно увеличивает выживаемость RGC на 21% (p <0,01) по сравнению с контрольными глазами, обработанными фосфатно-солевым буфером (PBS). Комбинированная подкожная инъекция этанерцепта и SS-31 увеличивала выживаемость RGC на 11% (p <0,05) по сравнению с контролем; подкожная инъекция только этанерцепта увеличивала выживаемость RGC на 20% (p <0,01) по сравнению с контролем; Подкожная инъекция только SS-31 увеличивала выживаемость RGC на 17% по сравнению с контрольной группой (p <0,01). Эти результаты показывают, что SS-31 оказывает защитное действие на RGC при лечении травматической оптической нейропатии, тем самым улучшая остроту зрения у пациентов с TON ^[5]..

Улучшение нейродегенеративных заболеваний, связанных с α-синуклеином. Болезнь Паркинсона и родственные синуклеинопатии тесно связаны с мембраносвязывающими и агрегационными свойствами α-синуклеина. Исследование Стефаниака подтверждает, что SS-31 может дозозависимо вытеснять как дикий тип, так и N-концевой ацетилированный α-синуклеин из отрицательно заряженных небольших монослойных везикул, ингибировать мембранно-индуцированную агрегацию α-синуклеина и изменять его фибриллярную морфологию. Кроме того, SS-31 восстанавливает вытеснение синуклеина из отрицательно заряженных небольших монослойных везикул, ингибирует мембранно-индуцированную агрегацию α-синуклеина и изменяет его фибриллярную морфологию. Кроме того, SS-31 может восстанавливать вытеснение синуклеина из отрицательно заряженных небольших однослойных везикул, ингибировать мембранно-индуцированную агрегацию α-SNIP и изменять его фибриллярную морфологию. Кроме того, SS-31 восстанавливал нарушенную функцию митохондрий в клетках нейробластомы, обработанных олигомерами α-SNIP, и блокировал клеточное поглощение этих олигомеров. Эти результаты подчеркивают многогранное защитное действие SS-31 против митохондриальной дисфункции, вызванной агрегацией альфа-синуклеина, что позволяет ему смягчать нейродегенеративные заболевания, связанные с неправильным сворачиванием и агрегацией альфа-синуклеина ^[6]..

Область сердечно-сосудистых заболеваний

Улучшение функции митохондрий у пациентов с сердечной недостаточностью. Известно, что у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) существуют неблагоприятные митохондриальные изменения. В исследованиях рассматривалась свежая ткань желудочков ex vivo с недостаточностью и без нее от детей и взрослых с SS-31, измерялись поток кислорода в митохондриях, активность комплекса (C)I и CIV, а также активность сборки суперкомплекса на основе геля. Результаты Чатфилда демонстрируют нарушение митохондриальной функции при повреждении сердца человека. После лечения SS-31 поток кислорода в митохондриях, активность CI и CIV, а также активность CIV, связанная со сборкой суперкомплексов, значительно улучшились, что указывает на то, что SS-31 эффективно усиливает функцию митохондрий при сердечной недостаточности человека и может вмешиваться в сердечную недостаточность ^[7].

Лечение синдрома Барта. Кардиомиопатия. Синдром Барта — редкое и потенциально смертельное Х-сцепленное заболевание, характеризующееся высокой детской смертностью и прогрессированием в кардиомиопатию с тяжелым нарушением иммунной системы. SS-31 представляет собой водорастворимый ароматический катионный тетрапептид, нацеленный на митохондрии, который легко проникает и временно локализуется во внутренней митохондриальной мембране. Он способствует здоровью клеток и снижает окислительный стресс за счет увеличения выработки энергии и подавления чрезмерного образования активных форм кислорода. Исследования Саббаха показывают, что SS-31 быстро улучшает биоэнергетику и морфологию митохондрий в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, полученных от пациентов с синдромом Барта. Данные нескольких моделей заболеваний показывают, что SS-31 перспективен в качестве потенциальной терапии для пациентов с кардиомиопатией синдрома Барта, демонстрируя особенно выраженные эффекты у тех, у кого диагностирована кардиомиопатия. Это может оказывать длительное влияние на прогрессирование кардиомиопатии, одновременно постепенно обращая вспять структурное ремоделирование пораженных левых желудочков на глобальном, клеточном и молекулярном уровнях ^[1]. .

Сфера заболеваний опорно-двигательного аппарата: продемонстрированный терапевтический потенциал при тендинопатии. В исследовании Чжана Х использовалась модель тендинопатии надостной мышцы мышей, разделив 126 мышей (252 конечности) на шесть экспериментальных групп. Результаты исследования Zhang X показывают, что сила разрыва сухожилия после удара уменьшилась по сравнению с неповрежденными сухожилиями. Это снижение было частично обращено вспять после снятия зажима, лечения SS-31 или комбинированной терапии, при этом ригидность проявлялась аналогично. Гистологический анализ выявил более высокие модифицированные баллы Бонара в ударной группе, тогда как комбинированная терапия частично обратила вспять морфологические изменения в сухожилии. В группе, подвергшейся воздействию, наблюдалось уменьшение количества митохондрий и изменение организации и плотности крист. После удаления зажима и/или обработки SS-31 структура и количество митохондрий нормализовались, а морфология крист улучшилась. Активность супероксиддисмутазы (СОД) снизилась после воздействия по сравнению с контролем, но значительно увеличилась после лечения, особенно в группе комбинированной терапии. Экспрессия генов, связанных с митохондриями, снизилась в группе воздействия, но восстановилась после лечения. Это демонстрирует, что SS-31, как митохондриальный защитник, улучшает функцию митохондрий и способствует заживлению сухожилий, с повышенной эффективностью в сочетании с устранением субакромиального ущемления. Он обладает положительным терапевтическим потенциалом при тендинопатии надостной мышцы [8].

Заключение

SS-31 (эламипретид), как тетрапептид, нацеленный на митохондрии, обеспечивает защиту митохондриальной функции и восстановление мультисистемных повреждений. Он связывается с фосфатидилсерином во внутренней митохондриальной мембране, стабилизируя структуру и потенциал мембраны, усиливая активность комплекса дыхательной цепи, способствуя выработке АТФ, и улучшая клеточный энергетический метаболизм. Одновременно он подавляет избыточное образование активных форм кислорода (АФК), повышает активность антиоксидантных ферментов и смягчает повреждения, вызванные окислительным стрессом. Что касается регуляции воспаления, он ингибирует активацию воспалительных NF-κB и NLRP3, уменьшая высвобождение провоспалительных факторов. Он модулирует пути аутофагии, подавляет апоптоз и поддерживает митохондриальный гомеостаз посредством родственных путей. Эти действия оказывают благоприятное воздействие при заболеваниях, связанных с митохондриальной дисфункцией сердечно-сосудистой, неврологической и скелетно-мышечной систем.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Кэтрин К. Чатфилд — исследователь Медицинской школы Университета Колорадо, входящей в состав кафедр педиатрии и медицины/отдела кардиологии. Она специализируется на детской кардиологии и митохондриальной биологии, исследуя механизмы, лежащие в основе функции сердца и заболеваний. Она внесла большой вклад в эту область посредством научных публикаций и сотрудничества, а ее работа получила признание за улучшение понимания физиологии сердечно-сосудистой системы и потенциальных терапевтических стратегий. Кэтрин К. Чатфилд указана в ссылке на цитирование [7].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Саббах Х.Н. Эламипретид при кардиомиопатии синдрома Барта: постепенное восстановление вышедшей из строя электросети. Обзоры сердечной недостаточности 2022 г.; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Митчелл В., Нг Э.А., Тамуччи Дж.Д. и др. Молекулярный механизм действия митохондриального терапевтического препарата SS-31 (эламипретида): мембранные взаимодействия и влияние на поверхностную электростатику. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Чжао В., Сюй З., Цао Дж. и др. Эламипретид (SS-31) улучшает митохондриальную дисфункцию, синаптические нарушения и нарушения памяти, вызванные липополисахаридом у мышей. Журнал нейровоспаления 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Чжан Х., Чен Ю., Ли Ф. и др. Эламипретид облегчает пироптоз при травматическом повреждении спинного мозга путем ингибирования индуцированной cPLA2 проницаемости лизосомальных мембран. Журнал нейровоспаления 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Це BC, Дворянчикова Г, Тао В и др. Митохондриальная таргетная терапия эламипретидом (MTP-131) как дополнение к ингибированию фактора некроза опухоли при травматической оптической нейропатии в остром периоде. Экспериментальные исследования глаз 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Стефаниак Э., Цуй Б., Сунь К., Ян Х, Тенг Икс, Ин Л. Терапевтический пептид SS-31 модулирует мембранное связывание и агрегацию $alpha$-синуклеина и восстанавливает нарушенную митохондриальную функцию. Биорксив 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Чатфилд К.С., Спаранья Г.К., Чау С. и др. Эламипретид улучшает функцию митохондрий при поврежденном сердце человека. Jacc-Basic to Translation Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Чжан X, Боуэн Э, Чжан М, Сзето Х.Х., Дэн Х.Х., Родео С.А. SS-31 как митохондриальный протектор при лечении тендинопатии: оценка на мышиной модели тендинопатии надостной мышцы. Американский том журнала костной и суставной хирургии, 2022 г.; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.