|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Źródło: PubChem |
Sekwencja: RXKF Wzór cząsteczkowy: C 32H 49N 9O5 Masa cząsteczkowa: 639,8 g/mol Numer CAS: 736992-21-5 Numer identyfikacyjny PubChem: 11764719 Synonimy: Elamipretyd |
▎ Badania SS-31
Jakie jest tło badawcze SS-31?
Podstawa badawcza SS-31 wynika z dogłębnego zrozumienia dysfunkcji mitochondriów i ograniczeń istniejących podejść terapeutycznych. Mitochondria odgrywają kluczową rolę w aktywności i funkcjonowaniu komórek, a ich dysfunkcja wiąże się z pojawieniem się i postępem różnych chorób, takich jak choroby nerek, zaburzenia neurodegeneracyjne i niewydolność serca. W tych warunkach pojawiają się nieprawidłowości w biogenezie, morfologii, funkcjonowaniu i zmianach dynamicznych mitochondriów, co czyni mitochondria krytycznym celem terapeutycznym. Chociaż istnieje kilka leków ukierunkowanych na mitochondria – w tym suplementy NAD+, takie jak mononukleotyd nikotynamidowy (NMN), ukierunkowany na mitochondria związek ochronny MitoQ i przeciwutleniający koenzym Q10 – tradycyjne leki napotykają ograniczenia kliniczne ze względu na słaby wychwyt przez mitochondria lub wysoką toksyczność. W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania bardziej skutecznych, ukierunkowanych terapii.
Niewydolność serca wywołana stresem stanowi jedną z głównych przyczyn niewydolności serca na całym świecie, a jej patofizjologia jest ściśle powiązana z dysfunkcją mitochondriów i zwłóknieniem śródmiąższowym mięśnia sercowego. Identyfikacja skutecznych podejść terapeutycznych ma kluczowe znaczenie dla poprawy wyników leczenia pacjentów. W tym kontekście naukowcy opracowali SS-31, nowy przeciwutleniacz skierowany do mitochondriów, aby zaspokoić potrzeby terapeutyczne w przypadku chorób związanych z dysfunkcją mitochondriów. Działa w szczególności na wewnętrzną błonę mitochondrialną, stabilizując strukturę i funkcję mitochondriów, jednocześnie redukując stres oksydacyjny, wykazując skuteczność w wielu modelach chorób.
Jaki jest mechanizm działania SS-31?
Regulacja funkcji błony mitochondrialnej
Interakcja z kardiolipiną: Elamipretyd przenika przez zewnętrzną błonę mitochondrialną i wiąże się z kardiolipiną. Kardiolipina jest kluczowym fosfolipidowym składnikiem wewnętrznej błony mitochondrialnej, odgrywającym kluczową rolę w utrzymaniu struktury i funkcji mitochondriów. Dzięki tej interakcji elamipretyd poprawia bioenergetykę i morfologię mitochondriów. Proces ten objawia się szybkim wzmocnieniem funkcji mitochondriów w indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych, szczególnie w komórkach pochodzących od pacjentów z zespołem Bartha i innymi dziedzicznymi kardiomiopatiami dziecięcymi [1]..
Zmiana właściwości fizycznych błony: Badania Mitchella W wskazują, że elamipretyd oddziałuje z dwuwarstwą lipidową, modyfikując właściwości fizyczne błony mitochondrialnej, w szczególności właściwości elektrostatyczne na styku błony. Peptyd ten ulega dystrybucji do obszaru styku błony z powinowactwem i gęstością wiązania bezpośrednio skorelowaną z ładunkiem powierzchniowym. Chociaż nie destabilizuje dwuwarstwy lamelarnej przy wysokich stężeniach wiązania, indukuje zmiany nasycenia w ułożeniu lipidów, wpływając w ten sposób na funkcję błony mitochondrialnej [2].
Rycina 1 Czynniki wpływające na podaż i popyt energii serca [1].
Ochrona układu nerwowego
Poprawa funkcji poznawczych: W mysim modelu upośledzenia pamięci wywołanym lipopolisacharydem (LPS), leczenie elamipretydem znacząco poprawiło zdolności uczenia się i zapamiętywania w testach labiryntu wodnego Morrisa (MWM) i strachu przed miejscami warunkowymi. Ten łagodzący efekt może być związany z ochroną funkcji mitochondriów, redukcją stresu oksydacyjnego, regulacją szlaku sygnalizacyjnego czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) i zwiększeniem złożoności struktury synaptycznej. Leczenie LPS indukowało dysfunkcję mitochondriów, stres oksydacyjny, zapalenie, apoptozę neuronów i utratę kręgosłupa dendrytycznego w hipokampie myszy, podczas gdy elamipretyd łagodził te urazy, wykazując potencjał w zapobieganiu okołooperacyjnym dysfunkcjom neurokognitywnym (PND) [3].
Hamowanie apoptozy neuronów: W badaniach dotyczących uszkodzenia rdzenia kręgowego (SCI) elamipretyd wspomaga regenerację funkcjonalną poprzez hamowanie piroptozy, nasilanie autofagii i zmniejszanie przepuszczalności błony lizosomalnej (LMP). Wzmacnia autofagię poprzez hamowanie fosforylacji cPLA2, jednocześnie łagodząc piroptozę i LMP. Zatem elamipretyd odgrywa kluczową rolę w naprawie uszkodzeń neurologicznych poprzez regulację wielu procesów komórkowych, zmniejszanie apoptozy neuronów i wspomaganie odzyskiwania funkcji nerwowych [4]..
Rycina 2 Elamipretyd (SS-31) osłabiał stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną indukowaną przez LPS w hipokampie myszy. a Poziomy reaktywnych form tlenu (ROS), b Poziomy dialdehydu malonowego (MDA) i c Aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) [3].
Jakie są zastosowania SS-31?
Zaburzenia neurologiczne
Leczenie urazowej neuropatii wzrokowej: Urazowa neuropatia wzrokowa (TON) może powodować trwałą utratę wzroku z powodu tępego urazu oczodołu. W badaniach oceniano neuroprotekcyjne działanie SS-31 w połączeniu z inhibitorem czynnika martwicy nowotworu (TNF), etanerceptem, na komórki zwojowe siatkówki (RGC) po uszkodzeniu nerwu wzrokowego. Badanie Tse BC z wykorzystaniem mysiego modelu TON indukowanego ultradźwiękami (SI-TON) wykazało, że doszklistkowe wstrzyknięcie SS-31 w połączeniu z podskórnym wstrzyknięciem etanerceptu i SS-31 znacząco zwiększyło przeżycie RGC o 21% (p < 0,01) w porównaniu z oczami kontrolnymi traktowanymi solą fizjologiczną buforowaną fosforanami (PBS). Łączne wstrzyknięcie podskórne etanerceptu i SS-31 zwiększyło przeżycie RGC o 11% (p < 0,05) w porównaniu z grupą kontrolną; podskórne wstrzyknięcie samego etanerceptu zwiększało przeżycie RGC o 20% (p < 0,01) w porównaniu z grupą kontrolną; Podskórne wstrzyknięcie samego SS-31 zwiększyło przeżycie RGC o 17% w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,01). Odkrycia te wskazują, że SS-31 wywiera działanie ochronne na RGC w leczeniu urazowej neuropatii nerwu wzrokowego, poprawiając w ten sposób ostrość wzroku u pacjentów z TON [5].
Poprawa w chorobach neurodegeneracyjnych związanych z α-synukleiną: Choroba Parkinsona i pokrewne synukleinopatie są ściśle powiązane z właściwościami wiązania błonowego i agregacji α-synukleiny. Badania Stefaniaka potwierdzają, że SS-31 może w sposób zależny od dawki wypierać zarówno acetylowaną α-synukleinę typu dzikiego, jak i N-końcową z ujemnie naładowanych małych jednowarstwowych pęcherzyków, hamować indukowaną przez błonę agregację α-synukleiny i zmieniać jej morfologię włókienkową. Ponadto SS-31 przywraca wypieranie synukleiny z ujemnie naładowanych małych jednowarstwowych pęcherzyków, hamuje indukowaną przez błonę agregację α-synukleiny i zmienia jej morfologię włókienkową. Dodatkowo SS-31 może przywrócić wypieranie synukleiny z ujemnie naładowanych małych jednowarstwowych pęcherzyków, hamować indukowaną przez błonę agregację α-SNIP i zmieniać jej morfologię włókienkową. Ponadto SS-31 przywrócił upośledzoną funkcję mitochondriów w komórkach nerwiaka niedojrzałego leczonych oligomerami α-SNIP i zablokował wychwyt komórkowy tych oligomerów. Odkrycia te podkreślają wieloaspektowe działanie ochronne SS-31 przeciwko dysfunkcji mitochondriów wywołanej agregacją α-synukleiny, pozycjonując go w łagodzeniu chorób neurodegeneracyjnych związanych z nieprawidłowym fałdowaniem i agregacją α-synukleiny [6].
Domena chorób układu krążenia
Poprawa funkcji mitochondriów u pacjentów z niewydolnością serca: Wiadomo, że u pacjentów z niewydolnością serca (HF) występują niekorzystne zmiany mitochondrialne. W badaniach traktowano świeżą, niewydolną i niewydolną tkankę komorową ex vivo od dzieci i dorosłych z SS-31, mierząc mitochondrialny przepływ tlenu, aktywność kompleksu (C)I i CIV oraz aktywność tworzenia superkompleksów na bazie żelu. Odkrycia Chatfielda wskazują na upośledzoną funkcję mitochondriów w niewydolnych sercach ludzkich. Po leczeniu SS-31 przepływ tlenu w mitochondriach, aktywność CI i CIV oraz aktywność CIV związana z montażem superkompleksów znacznie się poprawiły, co wskazuje, że SS-31 skutecznie poprawia funkcję mitochondriów w niewydolnych sercach ludzkich i może interweniować w niewydolności serca [7].
Leczenie zespołu Bartha Kardiomiopatia: Zespół Bartha to rzadka i potencjalnie śmiertelna choroba sprzężona z chromosomem X, charakteryzująca się wysoką śmiertelnością noworodków i progresją do kardiomiopatii z ciężkim upośledzeniem układu odpornościowego. SS-31 to rozpuszczalny w wodzie, aromatyczny kationowy tetrapeptyd skierowany do mitochondriów, który łatwo przenika i przejściowo lokalizuje się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Promuje zdrowie komórkowe i łagodzi stres oksydacyjny, zwiększając produkcję energii i hamując nadmierne tworzenie się reaktywnych form tlenu. Badania Sabbaha pokazują, że SS-31 szybko poprawia bioenergetykę i morfologię mitochondriów w indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych pochodzących od pacjentów z zespołem Bartha. Dane z wielu modeli chorób wskazują, że SS-31 jest obiecujący jako potencjalna terapia dla pacjentów z kardiomiopatią z zespołem Bartha, wykazując szczególnie wyraźne skutki u osób, u których zdiagnozowano kardiomiopatię. Może wywierać trwały wpływ na postęp kardiomiopatii, jednocześnie stopniowo strukturalnie odwracając przebudowę niewydolnych lewej komory na poziomie globalnym, komórkowym i molekularnym [1]. .
Dziedzina chorób układu mięśniowo-szkieletowego: Wykazano potencjał terapeutyczny w leczeniu tendinopatii. W badaniu Zhanga X wykorzystano mysi model tendinopatii mięśnia nadgrzebieniowego, dzieląc 126 myszy (252 kończyny) na sześć grup eksperymentalnych. Wyniki badania Zhang X wskazują, że siła zerwania ścięgna zmniejszyła się po uderzeniu w porównaniu do nienaruszonych ścięgien. Zmniejszenie to zostało częściowo odwrócone po usunięciu zacisku, leczeniu SS-31 lub terapii skojarzonej, przy sztywności wykazującej podobny wzór. Analiza histologiczna wykazała wyższe zmodyfikowane wyniki Bonara w grupie uderzeniowej, podczas gdy terapia skojarzona częściowo odwróciła zmiany morfologiczne w ścięgnie. Grupa dotknięta wykazywała zmniejszoną liczbę mitochondriów oraz zmienioną organizację i gęstość cristae. Po usunięciu zacisku i/lub leczeniu SS-31 struktura i ilość mitochondriów znormalizowała się, a morfologia cristae uległa poprawie. Aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) spadła po uderzeniu w porównaniu z grupą kontrolną, ale znacznie wzrosła po leczeniu, szczególnie w grupie terapii skojarzonej. Ekspresja genów związanych z mitochondriami spadła w grupie uderzeniowej, ale powróciła po leczeniu. Pokazuje to, że SS-31, jako ochraniacz mitochondriów, poprawia funkcję mitochondriów i wspomaga gojenie ścięgien, ze zwiększoną skutecznością w połączeniu z usuwaniem ucisku podbarkowego. Ma pozytywny potencjał terapeutyczny w leczeniu tendinopatii nadgrzebieniowej [8].
Wniosek
SS-31 (Elamipretyd), jako tetrapeptyd ukierunkowany na mitochondria, zapewnia ochronę funkcji mitochondriów i naprawę uszkodzeń wielu układów. Wiąże się z fosfatydyloseryną w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, stabilizując strukturę i potencjał błony, wzmacniając aktywność kompleksu łańcucha oddechowego w celu promowania produkcji ATP i poprawiając metabolizm energii komórkowej. Jednocześnie hamuje nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), zwiększa aktywność enzymów antyoksydacyjnych i łagodzi uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym. Jeśli chodzi o regulację stanu zapalnego, hamuje aktywację inflamasomów NF-κB i NLRP3, zmniejszając uwalnianie czynników prozapalnych. Moduluje szlaki autofagii, hamuje apoptozę i utrzymuje homeostazę mitochondriów poprzez powiązane szlaki. Działania te wywierają korzystny wpływ na choroby związane z dysfunkcją mitochondriów w układzie sercowo-naczyniowym, neurologicznym i mięśniowo-szkieletowym.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Kathryn C. Chatfield jest pracownikiem naukowym w Szkole Medycznej Uniwersytetu Kolorado, powiązanej z oddziałami pediatrii i medycyny/oddziałem kardiologii. Koncentruje się na kardiologii dziecięcej i biologii mitochondriów, badając mechanizmy leżące u podstaw funkcjonowania i chorób serca. Wniosła ogromny wkład w tę dziedzinę poprzez publikacje naukowe i współpracę, a jej prace są doceniane za pogłębianie zrozumienia fizjologii układu sercowo-naczyniowego i potencjalnych strategii terapeutycznych. Kathryn C. Chatfield wymieniona jest w odnośniku cytatu [7].
