SS31 50 mg

▎ Structure SS-31

▎ Recherche SS-31

Quel est le contexte de recherche du SS-31 ?

Le contexte de recherche du SS-31 découle d’une compréhension approfondie du dysfonctionnement mitochondrial et des limites des approches thérapeutiques existantes. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans l’activité et la fonction cellulaires, et leur dysfonctionnement est associé à l’apparition et à la progression de diverses maladies, telles que les maladies rénales, les troubles neurodégénératifs et l’insuffisance cardiaque. Dans ces conditions, des anomalies dans la biogenèse, la morphologie, la fonction et les changements dynamiques des mitochondries apparaissent, faisant des mitochondries une cible thérapeutique essentielle. Bien qu'il existe plusieurs médicaments ciblant les mitochondries, notamment des suppléments de NAD+ comme le nicotinamide mononucléotide (NMN), le composé protecteur ciblant les mitochondries MitoQ et le coenzyme antioxydant Q10, les médicaments traditionnels sont confrontés à des limitations cliniques en raison d'une mauvaise absorption mitochondriale ou d'une toxicité élevée. Il est donc urgent de développer des thérapies plus efficaces et ciblées.

L'insuffisance cardiaque induite par le stress représente l'une des principales causes d'insuffisance cardiaque dans le monde, avec sa physiopathologie étroitement liée au dysfonctionnement mitochondrial et à la fibrose interstitielle du myocarde. L’identification d’approches thérapeutiques efficaces est cruciale pour améliorer les résultats pour les patients. Dans ce contexte, les chercheurs ont développé le SS-31, un nouvel antioxydant ciblant les mitochondries, pour répondre aux besoins thérapeutiques des maladies liées au dysfonctionnement mitochondrial. Il agit spécifiquement sur la membrane mitochondriale interne, stabilisant la structure et la fonction des mitochondries tout en réduisant le stress oxydatif, démontrant ainsi son efficacité dans plusieurs modèles de maladies.

Quel est le mécanisme d’action du SS-31 ?

Fonction de régulation de la membrane mitochondriale

Interaction avec la cardiolipine : l'élamiprétide traverse la membrane mitochondriale externe et se lie à la cardiolipine. La cardiolipine est un composant phospholipidique clé de la membrane mitochondriale interne, jouant un rôle crucial dans le maintien de la structure et de la fonction des mitochondries. Grâce à cette interaction, l'Elamipretide améliore la bioénergétique et la morphologie des mitochondries. Ce processus se manifeste par une amélioration rapide de la fonction mitochondriale dans les cellules souches pluripotentes induites, en particulier dans les cellules dérivées de patients atteints du syndrome de Barth et d'autres cardiomyopathies pédiatriques héréditaires ^[1].

Modification des propriétés physiques de la membrane : les recherches de Mitchell W indiquent que l'élamiprétide interagit avec la bicouche lipidique, modifiant les propriétés physiques de la membrane mitochondriale, en particulier les propriétés électrostatiques à l'interface membranaire. Ce peptide se distribue dans la région d'interface membranaire avec une affinité et une densité de liaison directement corrélées à la charge de surface. Bien qu'il ne déstabilise pas la bicouche lamellaire à des concentrations de liaison élevées, il induit des changements de saturation dans l'empilement lipidique, affectant ainsi la fonction de la membrane mitochondriale ^[2].

Figure 1 Facteurs affectant l'offre et la demande d'énergie cardiaque ^[1].

Protéger le système nerveux

Amélioration de la fonction cognitive : Dans un modèle murin de troubles de la mémoire induit par les lipopolysaccharides (LPS), le traitement à l'élamiprétide a considérablement amélioré les capacités d'apprentissage et de mémoire dans le labyrinthe aquatique de Morris (MWM) et les tests de peur des lieux conditionnés. Cet effet amélioré peut être associé à la protection de la fonction mitochondriale, à la réduction du stress oxydatif, à la régulation de la voie de signalisation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et à l'amélioration de la complexité structurelle synaptique. Le traitement au LPS a induit un dysfonctionnement mitochondrial, un stress oxydatif, une inflammation, une apoptose neuronale et une perte de la colonne dendritique dans l'hippocampe de la souris, tandis que l'Elamipretide a atténué ces blessures, démontrant son potentiel dans la prévention du dysfonctionnement neurocognitif périopératoire (PND) ^[3].

Inhibition de l'apoptose neuronale : dans les études sur les lésions médullaires (LME), l'élamiprétide favorise la récupération fonctionnelle en supprimant la pyroptose, en améliorant l'autophagie et en réduisant la perméabilité de la membrane lysosomale (LMP). Il améliore l'autophagie en inhibant la phosphorylation de cPLA2 tout en atténuant la pyroptose et la LMP. Ainsi, l'élamiprétide joue un rôle crucial dans la réparation des lésions neurologiques en régulant de multiples processus cellulaires, en réduisant l'apoptose neuronale et en favorisant la récupération fonctionnelle neuronale ^[4]..

Figure 2 L'élamiprétide (SS-31) a atténué le stress oxydatif et la réponse inflammatoire induite par le LPS dans l'hippocampe de la souris. a Niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), b niveaux de malondialdéhyde (MDA) et c activités de superoxyde dismutase (SOD) ^[3].

Quelles sont les applications du SS-31 ?

Troubles neurologiques

Traitement de la neuropathie optique traumatique : La neuropathie optique traumatique (TON) peut entraîner une perte de vision permanente due à un traumatisme orbital contondant. Des études ont étudié les effets neuroprotecteurs du SS-31 combiné à l'étanercept, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), sur les cellules ganglionnaires de la rétine (RGC) à la suite d'une lésion du nerf optique. L'étude de Tse BC utilisant un modèle TON induit par ultrasons chez la souris (SI-TON) a révélé que l'injection intravitréenne de SS-31 combinée à une injection sous-cutanée d'étanercept et de SS-31 augmentait significativement la survie des RGC de 21 % (p < 0,01) par rapport aux yeux témoins traités avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS). L'injection sous-cutanée combinée d'étanercept et de SS-31 a augmenté la survie des CGR de 11 % (p < 0,05) par rapport aux témoins ; l'injection sous-cutanée d'étanercept seul a augmenté la survie des CGR de 20 % (p < 0,01) par rapport aux témoins ; L'injection sous-cutanée de SS-31 seul a augmenté la survie des RGC de 17 % par rapport au groupe témoin (p < 0,01). Ces résultats indiquent que le SS-31 exerce un effet protecteur sur les RGC dans le traitement de la neuropathie optique traumatique, améliorant ainsi l'acuité visuelle des patients TON ^[5].

Amélioration des maladies neurodégénératives liées à l'α-synucléine : La maladie de Parkinson et les synucléinopathies associées sont étroitement associées aux propriétés de liaison membranaire et d'agrégation de l'α-synucléine. Les recherches de Stefaniak confirment que le SS-31 peut déplacer, de manière dose-dépendante, l'α-synucléine acétylée de type sauvage et N-terminal à partir de petites vésicules monocouches chargées négativement, inhiber l'agrégation de l'α-synucléine induite par la membrane et modifier sa morphologie fibrillaire. De plus, le SS-31 rétablit le déplacement de la synucléine à partir de petites vésicules monocouches chargées négativement, inhibe l'agrégation de l'α-synucléine induite par la membrane et modifie sa morphologie fibrillaire. De plus, le SS-31 peut restaurer le déplacement de la synucléine à partir de petites vésicules unilamellaires chargées négativement, inhiber l'agrégation de l'α-SNIP induite par la membrane et modifier sa morphologie fibrillaire. De plus, le SS-31 a restauré la fonction mitochondriale altérée dans les cellules de neuroblastome traitées avec des oligomères α-SNIP et bloqué l'absorption cellulaire de ces oligomères. Ces résultats mettent en évidence les effets protecteurs multiformes du SS-31 contre le dysfonctionnement mitochondrial induit par l'agrégation de l'α-synucléine, le positionnant ainsi pour atténuer les maladies neurodégénératives associées au mauvais repliement et à l'agrégation de l'α-synucléine ^[6].

Domaine des maladies cardiovasculaires

Amélioration de la fonction mitochondriale chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque : des altérations mitochondriales indésirables sont connues pour exister chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque (IC). Des études ont traité des tissus ventriculaires frais ex vivo défaillants et non défaillants provenant d'enfants et d'adultes atteints de SS-31, mesurant le flux d'oxygène mitochondrial, l'activité des complexes (C)I et CIV et l'activité à base de gel de l'assemblage supercomplexe. Les découvertes de Chatfield démontrent une fonction mitochondriale altérée dans les cœurs humains défaillants. Après le traitement par SS-31, le flux d'oxygène mitochondrial, l'activité CI et CIV et l'activité CIV liée à l'assemblage des supercomplexes se sont considérablement améliorés, ce qui indique que le SS-31 améliore efficacement la fonction mitochondriale dans les cœurs humains défaillants et peut intervenir dans l'insuffisance cardiaque ^[7].

Traitement de la cardiomyopathie du syndrome de Barth : Le syndrome de Barth est une maladie liée à l'X rare et potentiellement mortelle caractérisée par une mortalité infantile élevée et une progression vers une cardiomyopathie avec une déficience sévère du système immunitaire. Le SS-31 est un tétrapeptide cationique aromatique, hydrosoluble, ciblé sur les mitochondries, qui pénètre facilement et se localise de manière transitoire dans la membrane mitochondriale interne. Il favorise la santé cellulaire et atténue le stress oxydatif en améliorant la production d’énergie et en supprimant la formation excessive d’espèces réactives de l’oxygène. La recherche Sabbah démontre que le SS-31 améliore rapidement la bioénergétique et la morphologie des mitochondries dans les cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients atteints du syndrome de Barth. Les données provenant de plusieurs modèles de maladies indiquent que le SS-31 est prometteur en tant que traitement potentiel pour les patients atteints de cardiomyopathie du syndrome de Barth, démontrant des effets particulièrement prononcés chez les personnes diagnostiquées avec une cardiomyopathie. Il pourrait exercer un impact durable sur la progression de la cardiomyopathie tout en inversant progressivement et structurellement le remodelage des ventricules gauches défaillants aux niveaux global, cellulaire et moléculaire ^[1] .

Domaine des maladies musculo-squelettiques : Potentiel thérapeutique démontré dans la tendinopathie. L'étude de Zhang X a utilisé un modèle de tendinopathie du supra-épineux chez la souris, divisant 126 souris (252 membres) en six groupes expérimentaux. Les résultats de Zhang X indiquent que la force de rupture du tendon a diminué après l'impact par rapport aux tendons intacts. Cette réduction a été partiellement inversée après le retrait du clamp, le traitement SS-31 ou la thérapie combinée, la raideur présentant un schéma similaire. L'analyse histologique a révélé des scores de Bonar modifiés plus élevés dans le groupe d'impact, tandis que la thérapie combinée a partiellement inversé les changements morphologiques du tendon. Le groupe touché présentait un nombre réduit de mitochondries et une organisation et une densité de crêtes altérées. Après le retrait du clamp et/ou le traitement SS-31, la structure et la quantité des mitochondries se sont normalisées et la morphologie des crêtes s'est améliorée. L'activité de la superoxyde dismutase (SOD) a diminué après l'impact par rapport aux témoins, mais a augmenté de manière significative après le traitement, en particulier dans le groupe de thérapie combinée. L'expression des gènes liés aux mitochondries a diminué dans le groupe d'impact mais a rebondi après le traitement. Cela démontre que le SS-31, en tant que protecteur mitochondrial, améliore la fonction mitochondriale et favorise la cicatrisation des tendons, avec une efficacité accrue lorsqu'il est associé à l'élimination du conflit sous-acromial. Il présente un potentiel thérapeutique positif dans la tendinopathie du sus-épineux [8].

Conclusion

SS-31 (Elamipretide), en tant que tétrapeptide ciblé sur les mitochondries, assure la protection de la fonction mitochondriale et la réparation des blessures multisystémiques. Il se lie à la phosphatidylsérine dans la membrane mitochondriale interne, stabilisant la structure et le potentiel de la membrane, renforçant l'activité du complexe de la chaîne respiratoire pour favoriser la production d'ATP et améliorant le métabolisme énergétique cellulaire. Simultanément, il supprime la génération excessive d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), régule positivement l’activité des enzymes antioxydantes et atténue les dommages causés par le stress oxydatif. Concernant la régulation inflammatoire, il inhibe l’activation de l’inflammasome NF-κB et NLRP3, réduisant ainsi la libération de facteurs pro-inflammatoires. Il module les voies de l'autophagie, supprime l'apoptose et maintient l'homéostasie mitochondriale par des voies associées. Ces actions confèrent des effets bénéfiques dans les maladies impliquant un dysfonctionnement mitochondrial sur les systèmes cardiovasculaire, neurologique et musculo-squelettique.

À propos de l'auteur

Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.

Auteur de revue scientifique

Kathryn C. Chatfield est chercheuse à la faculté de médecine de l'Université du Colorado, affiliée aux départements de pédiatrie et de médecine/Division de cardiologie. Elle se concentre sur la cardiologie pédiatrique et la biologie mitochondriale, étudiant les mécanismes sous-jacents à la fonction et aux maladies cardiaques. Elle a largement contribué au domaine par le biais de publications scientifiques et de collaborations, et son travail est reconnu pour faire progresser la compréhension de la physiologie cardiovasculaire et des stratégies thérapeutiques potentielles. Kathryn C. Chatfield est répertoriée dans la référence de la citation [7].

▎ Citations pertinentes

[1] Sabbah HN. Elamiprétide pour la cardiomyopathie du syndrome de Barth : reconstruction progressive d'un réseau électrique défaillant. Examens sur l'insuffisance cardiaque 2022 ; 27(5) : 1911-1923.DOI : 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD et al. Mécanisme d'action moléculaire du SS-31 thérapeutique mitochondrial (élamiprétide) : interactions membranaires et effets sur l'électrostatique de surface. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J et al. L'élamiprétide (SS-31) améliore le dysfonctionnement mitochondrial, les troubles synaptiques et de mémoire induits par le lipopolysaccharide chez la souris. Journal de neuroinflammation 2019 ; 16(1) : 230.DOI : 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F et al. L'élamiprétide atténue la pyroptose dans la moelle épinière traumatiquement blessée en inhibant la perméabilisation de la membrane lysosomale induite par cPLA2. Journal de neuroinflammation 2023 ; 20(1) : 6.DOI : 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W et al. Thérapie ciblée mitochondriale avec l'élamiprétide (MTP-131) en complément de l'inhibition du facteur de nécrose tumorale pour la neuropathie optique traumatique en situation aiguë. Recherche expérimentale sur les yeux 2020 ; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Le peptide thérapeutique SS-31 module la liaison membranaire et l'agrégation de l'$alpha$-synucléine et restaure la fonction mitochondriale altérée. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S et al. L'élamiprétide améliore la fonction mitochondriale dans le cœur humain défaillant. Jacc-Basic à la science translationnelle 2019 ; 4(2) : 147-157.DOI : 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 comme protecteur mitochondrial dans le traitement de la tendinopathie : évaluation dans un modèle de tendinopathie murine du supraspinatus. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022 ; 104(21) : 1886-1894.DOI : 10.2106/JBJS.21.01449.

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