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1 kit (10 viales)
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▎ Estructura SS-31
Fuente: PubChem |
Secuencia: RXKF Fórmula molecular: C 32H 49N 9O5 Peso molecular: 639,8 g/mol Número CAS: 736992-21-5 CID de PubChem: 11764719 Sinónimos: elamipretida |
▎ Investigación SS-31
¿Cuál es la experiencia de investigación del SS-31?
Los antecedentes de la investigación de SS-31 surgen de una comprensión profunda de la disfunción mitocondrial y las limitaciones de los enfoques terapéuticos existentes. Las mitocondrias son fundamentales para la actividad y función celular, y su disfunción se asocia con la aparición y progresión de diversas enfermedades, como la enfermedad renal, los trastornos neurodegenerativos y la insuficiencia cardíaca. En estas condiciones, surgen anomalías en la biogénesis, morfología, función y cambios dinámicos mitocondriales, lo que convierte a las mitocondrias en un objetivo terapéutico fundamental. Aunque existen varios fármacos dirigidos a las mitocondrias, incluidos los suplementos de NAD+ como el mononucleótido de nicotinamida (NMN), el compuesto protector mitocondrial MitoQ y la coenzima Q10 antioxidante, los medicamentos tradicionales enfrentan limitaciones clínicas debido a una absorción mitocondrial deficiente o una alta toxicidad. En consecuencia, existe una necesidad apremiante de desarrollar terapias dirigidas más efectivas.
La insuficiencia cardíaca inducida por estrés representa una de las principales causas de insuficiencia cardíaca a nivel mundial, y su fisiopatología está estrechamente relacionada con la disfunción mitocondrial y la fibrosis intersticial miocárdica. Identificar enfoques terapéuticos eficaces es crucial para mejorar los resultados de los pacientes. En este contexto, los investigadores desarrollaron SS-31, un nuevo antioxidante dirigido a las mitocondrias, para abordar las necesidades terapéuticas de las enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial. Actúa específicamente sobre la membrana mitocondrial interna, estabilizando la estructura y función mitocondrial al tiempo que reduce el estrés oxidativo, lo que demuestra eficacia en múltiples modelos de enfermedades.
¿Cuál es el mecanismo de acción del SS-31?
Regulación de la función de la membrana mitocondrial.
Interacción con cardiolipina: la elamipretida cruza la membrana mitocondrial externa y se une a la cardiolipina. La cardiolipina es un componente fosfolípido clave de la membrana mitocondrial interna y desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la estructura y función mitocondrial. A través de esta interacción, elamipretida mejora la bioenergética y la morfología mitocondrial. Este proceso se manifiesta como una rápida mejora de la función mitocondrial en células madre pluripotentes inducidas, particularmente en células derivadas de pacientes con síndrome de Barth y otras miocardiopatías pediátricas hereditarias [1]..
Alteración de las propiedades físicas de la membrana: la investigación de Mitchell W indica que la elamipretida interactúa con la bicapa lipídica, modificando las propiedades físicas de la membrana mitocondrial, particularmente las propiedades electrostáticas en la interfaz de la membrana. Este péptido se distribuye en la región de la interfaz de la membrana con afinidad y densidad de unión directamente correlacionadas con la carga superficial. Si bien no desestabiliza la bicapa laminar a altas concentraciones de unión, induce cambios de saturación en el apilamiento de lípidos, afectando así la función de la membrana mitocondrial [2].
Figura 1 Factores que afectan el suministro y la demanda de energía cardíaca [1].
Proteger el sistema nervioso
Mejora de la función cognitiva: en un modelo de ratón con deterioro de la memoria inducido por lipopolisacáridos (LPS), el tratamiento con elamipretida mejoró significativamente las capacidades de aprendizaje y memoria en el laberinto acuático de Morris (MWM) y en las pruebas de miedo al lugar condicionado. Este efecto de mejora puede estar asociado con su protección de la función mitocondrial, la reducción del estrés oxidativo, la regulación de la vía de señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la mejora de la complejidad estructural sináptica. El tratamiento con LPS indujo disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, inflamación, apoptosis neuronal y pérdida de la columna dendrítica en el hipocampo del ratón, mientras que la elamipretida mitigó estas lesiones, demostrando potencial en la prevención de la disfunción neurocognitiva perioperatoria (DPN) [3].
Inhibición de la apoptosis neuronal: en estudios de lesión de la médula espinal (LME), elamipretida promueve la recuperación funcional al suprimir la piroptosis, mejorar la autofagia y reducir la permeabilidad de la membrana lisosomal (LMP). Mejora la autofagia al inhibir la fosforilación de cPLA2 mientras mitiga la piroptosis y la LMP. Por lo tanto, la elamipretida desempeña un papel crucial en la reparación de lesiones neurológicas al regular múltiples procesos celulares, reducir la apoptosis neuronal y promover la recuperación funcional neuronal [4]..
Figura 2 Elamipretida (SS-31) atenuó el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria inducida por LPS en el hipocampo de ratón. a Niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), b niveles de malondialdehído (MDA) y c actividades de superóxido dismutasa (SOD) [3].
¿Cuáles son las aplicaciones del SS-31?
Trastornos neurológicos
Tratamiento de la neuropatía óptica traumática: la neuropatía óptica traumática (TON) puede causar pérdida permanente de la visión debido a un traumatismo orbitario cerrado. Los estudios han investigado los efectos neuroprotectores del SS-31 combinado con el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF), etanercept, en las células ganglionares de la retina (CGR) después de una lesión del nervio óptico. El estudio de Tse BC utilizando un modelo TON inducido por ultrasonido en ratón (SI-TON) encontró que la inyección intravítrea de SS-31 combinada con la inyección subcutánea de etanercept y SS-31 aumentó significativamente la supervivencia de las CGR en un 21 % (p < 0,01) en comparación con los ojos de control tratados con solución salina tamponada con fosfato (PBS). La inyección subcutánea combinada de etanercept y SS-31 aumentó la supervivencia de las CGR en un 11 % (p < 0,05) en comparación con los controles; la inyección subcutánea de etanercept solo aumentó la supervivencia de las CGR en un 20% (p < 0,01) en comparación con los controles; La inyección subcutánea de SS-31 solo aumentó la supervivencia de las CGR en un 17% en comparación con el grupo de control (p <0,01). Estos hallazgos indican que SS-31 ejerce un efecto protector sobre las CGR en el tratamiento de la neuropatía óptica traumática, mejorando así la agudeza visual en pacientes con TON [5].
Mejora en las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la α-sinucleína: la enfermedad de Parkinson y las sinucleinopatías relacionadas están estrechamente asociadas con las propiedades de agregación y unión a la membrana de la α-sinucleína. La investigación de Stefaniak confirma que SS-31 puede desplazar de forma dosis dependiente la α-sinucleína acetilada tanto de tipo salvaje como N-terminal de pequeñas vesículas monocapa cargadas negativamente, inhibir la agregación de α-sinucleína inducida por la membrana y alterar su morfología fibrilar. Además, SS-31 restaura el desplazamiento de la sinucleína de pequeñas vesículas monocapa cargadas negativamente, inhibe la agregación de α-sinucleína inducida por la membrana y altera su morfología fibrilar. Además, SS-31 puede restaurar el desplazamiento de la sinucleína desde pequeñas vesículas unilaminares cargadas negativamente, inhibir la agregación de α-SNIP inducida por la membrana y alterar su morfología fibrilar. Además, SS-31 restauró la función mitocondrial deteriorada en células de neuroblastoma tratadas con oligómeros α-SNIP y bloqueó la absorción celular de estos oligómeros. Estos hallazgos resaltan los efectos protectores multifacéticos de SS-31 contra la disfunción mitocondrial inducida por la agregación de α-sinucleína, posicionándolo para mitigar las enfermedades neurodegenerativas asociadas con el plegamiento incorrecto y la agregación de α-sinucleína [6].
Dominio de enfermedades cardiovasculares
Mejora de la función mitocondrial en pacientes con insuficiencia cardíaca: se sabe que existen alteraciones mitocondriales adversas en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). Los estudios trataron tejido ventricular fresco ex vivo con y sin fallas de niños y adultos con SS-31, midiendo el flujo de oxígeno mitocondrial, la actividad del complejo (C)I y CIV, y la actividad basada en gel del ensamblaje supercomplejo. Los hallazgos de Chatfield demuestran una función mitocondrial deteriorada en corazones humanos defectuosos. Después del tratamiento con SS-31, el flujo de oxígeno mitocondrial, la actividad CI y CIV y la actividad CIV relacionada con el ensamblaje supercomplejo mejoraron significativamente, lo que indica que SS-31 mejora eficazmente la función mitocondrial en corazones humanos defectuosos y puede intervenir en la insuficiencia cardíaca [7]..
Tratamiento de la miocardiopatía por síndrome de Barth: El síndrome de Barth es un trastorno ligado al cromosoma X poco común y potencialmente mortal, caracterizado por una alta mortalidad infantil y progresión a miocardiopatía con deterioro grave del sistema inmunológico. SS-31 es un tetrapéptido catiónico aromático, soluble en agua, dirigido a las mitocondrias que penetra fácilmente y se localiza transitoriamente en la membrana mitocondrial interna. Promueve la salud celular y alivia el estrés oxidativo al mejorar la producción de energía y suprimir la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno. La investigación de Sabbah demuestra que SS-31 mejora rápidamente la bioenergética y la morfología mitocondrial en células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con síndrome de Barth. Los datos de múltiples modelos de enfermedades indican que SS-31 es prometedor como terapia potencial para pacientes con miocardiopatía por síndrome de Barth, demostrando efectos particularmente pronunciados en aquellos diagnosticados con miocardiopatía. Puede ejercer un impacto duradero en la progresión de la miocardiopatía al tiempo que revierte progresivamente estructuralmente la remodelación de los ventrículos izquierdos defectuosos a nivel global, celular y molecular [1]. .
Dominio de enfermedades musculoesqueléticas: potencial terapéutico demostrado en tendinopatía. El estudio de Zhang X utilizó un modelo de tendinopatía supraespinosa de ratón, dividiendo 126 ratones (252 extremidades) en seis grupos experimentales. Los resultados de Zhang X indican que la fuerza de rotura del tendón disminuyó después del impacto en comparación con los tendones intactos. Esta reducción se revirtió parcialmente después de la retirada de las pinzas, el tratamiento con SS-31 o la terapia combinada, y la rigidez mostró un patrón similar. El análisis histológico reveló puntuaciones de Bonar modificadas más altas en el grupo de impacto, mientras que la terapia combinada revirtió parcialmente los cambios morfológicos en el tendón. El grupo afectado exhibió un número reducido de mitocondrias y una organización y densidad de las crestas alteradas. Después de la retirada de las pinzas y/o el tratamiento con SS-31, la estructura y cantidad mitocondrial se normalizaron y la morfología de las crestas mejoró. La actividad de la superóxido dismutasa (SOD) disminuyó después del impacto en comparación con los controles, pero aumentó significativamente después del tratamiento, particularmente en el grupo de terapia combinada. La expresión genética relacionada con las mitocondrias disminuyó en el grupo de impacto, pero se recuperó después del tratamiento. Esto demuestra que SS-31, como protector mitocondrial, mejora la función mitocondrial y promueve la curación del tendón, con mayor eficacia cuando se combina con la eliminación del pinzamiento subacromial. Tiene un potencial terapéutico positivo para la tendinopatía supraespinosa [8].
Conclusión
SS-31 (elamipretida), como tetrapéptido dirigido a las mitocondrias, logra la protección de la función mitocondrial y la reparación de lesiones multisistémicas. Se une a la fosfatidilserina en la membrana mitocondrial interna, estabilizando la estructura y el potencial de la membrana, mejorando la actividad del complejo de la cadena respiratoria para promover la producción de ATP y mejorando el metabolismo energético celular. Al mismo tiempo, suprime la generación excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS), regula positivamente la actividad de las enzimas antioxidantes y mitiga el daño del estrés oxidativo. En cuanto a la regulación inflamatoria, inhibe la activación del inflamasoma NF-κB y NLRP3, reduciendo la liberación de factores proinflamatorios. Modula las vías de autofagia, suprime la apoptosis y mantiene la homeostasis mitocondrial a través de vías relacionadas. Estas acciones confieren efectos beneficiosos en enfermedades que implican disfunción mitocondrial en los sistemas cardiovascular, neurológico y musculoesquelético.
Acerca del autor
Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.
Autor de revista científica
Kathryn C. Chatfield es investigadora de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, afiliada a los Departamentos de Pediatría y Medicina/División de Cardiología. Se centra en cardiología pediátrica y biología mitocondrial, investigando los mecanismos subyacentes a la función y la enfermedad del corazón. Ha contribuido ampliamente al campo a través de publicaciones y colaboraciones académicas, y su trabajo es reconocido por promover la comprensión de la fisiología cardiovascular y las posibles estrategias terapéuticas. Kathryn C. Chatfield figura en la referencia de la cita [7].
