SS31 50 mg

▎ Štruktúra SS-31

▎ Výskum SS-31

Aké je pozadie výskumu SS-31?

Pozadie výskumu SS-31 vychádza z hlbokého pochopenia mitochondriálnej dysfunkcie a obmedzení existujúcich terapeutických prístupov. Mitochondrie sú kľúčové pre bunkovú aktivitu a funkciu a ich dysfunkcia je spojená so vznikom a progresiou rôznych chorôb, ako je ochorenie obličiek, neurodegeneratívne poruchy a srdcové zlyhanie. V týchto podmienkach sa objavujú abnormality v mitochondriálnej biogenéze, morfológii, funkcii a dynamických zmenách, vďaka čomu sú mitochondrie kritickým terapeutickým cieľom. Hoci existuje niekoľko liekov zameraných na mitochondrie – vrátane doplnkov NAD+, ako je nikotínamid mononukleotid (NMN), mitochondriálne cielená ochranná zlúčenina MitoQ a antioxidačný koenzým Q10 – tradičné lieky čelia klinickým obmedzeniam v dôsledku slabého mitochondriálneho vychytávania alebo vysokej toxicity. V dôsledku toho existuje naliehavá potreba vyvinúť účinnejšie a cielenejšie terapie.

Srdcové zlyhanie vyvolané stresom predstavuje jednu z primárnych príčin srdcového zlyhania na celom svete, s jeho patofyziológiou úzko spojenou s mitochondriálnou dysfunkciou a intersticiálnou fibrózou myokardu. Identifikácia účinných terapeutických prístupov je rozhodujúca pre zlepšenie výsledkov pacientov. Na tomto pozadí výskumníci vyvinuli SS-31, nový mitochondriálne cielený antioxidant, ktorý rieši terapeutické potreby chorôb súvisiacich s mitochondriálnou dysfunkciou. Špecificky pôsobí na vnútornú mitochondriálnu membránu, stabilizuje mitochondriálnu štruktúru a funkciu a zároveň znižuje oxidačný stres, čím demonštruje účinnosť pri viacerých modeloch chorôb.

Aký je mechanizmus účinku SS-31?

Regulácia funkcie mitochondriálnej membrány

Interakcia s kardiolipínom: Elamipretid prechádza vonkajšou mitochondriálnou membránou a viaže sa na kardiolipín. Kardiolipín je kľúčovou fosfolipidovou zložkou vnútornej mitochondriálnej membrány, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní mitochondriálnej štruktúry a funkcie. Prostredníctvom tejto interakcie Elamipretide zlepšuje mitochondriálnu bioenergetiku a morfológiu. Tento proces sa prejavuje ako rýchle zvýšenie mitochondriálnej funkcie v indukovaných pluripotentných kmeňových bunkách, najmä v bunkách odvodených od pacientov s Barthovým syndrómom a inými dedičnými pediatrickými kardiomyopatiami ^[1]..

Zmena fyzikálnych vlastností membrány: Výskum Mitchella W naznačuje, že Elamipretide interaguje s lipidovou dvojvrstvou, pričom modifikuje fyzikálne vlastnosti mitochondriálnej membrány, najmä elektrostatické vlastnosti na rozhraní membrány. Tento peptid sa distribuuje do oblasti membránového rozhrania s afinitou a hustotou väzby priamo korelovanou s povrchovým nábojom. Hoci nedestabilizuje lamelárnu dvojvrstvu pri vysokých väzbových koncentráciách, vyvoláva saturačné zmeny v ukladaní lipidov, čím ovplyvňuje funkciu mitochondriálnej membrány ^[2].

Obrázok 1 Faktory ovplyvňujúce ponuku a dopyt srdcovej energie ^[1].

Ochrana nervového systému

Posilnenie kognitívnej funkcie: V myšom modeli poškodenia pamäti indukovanej lipopolysacharidom (LPS) liečba Elamipretidom výrazne zlepšila schopnosti učenia a pamäte v Morrisovom vodnom bludisku (MWM) a testoch strachu z podmieneného miesta. Tento zlepšujúci účinok môže byť spojený s ochranou mitochondriálnej funkcie, znížením oxidačného stresu, reguláciou signálnej dráhy mozgového neurotrofického faktora (BDNF) a zvýšením komplexnosti synaptickej štruktúry. Liečba LPS vyvolala mitochondriálnu dysfunkciu, oxidačný stres, zápal, neuronálnu apoptózu a stratu dendritickej chrbtice v myšom hipokampe, zatiaľ čo Elamipretide zmiernil tieto zranenia, čo demonštruje potenciál v prevencii perioperačnej neurokognitívnej dysfunkcie (PND) ^[3]..

Inhibícia neuronálnej apoptózy: V štúdiách poškodenia miechy (SCI) Elamipretide podporuje funkčné zotavenie potlačením pyroptózy, zvýšením autofágie a znížením permeability lyzozomálnej membrány (LMP). Zvyšuje autofágiu inhibíciou fosforylácie cPLA2 a zároveň zmierňuje pyroptózu a LMP. Elamipretide teda hrá kľúčovú úlohu pri oprave neurologických poranení reguláciou viacerých bunkových procesov, znižovaním apoptózy neurónov a podporou funkčnej obnovy nervov ^[4]..

Obrázok 2 Elamipretid (SS-31) zmiernil oxidačný stres a zápalovú reakciu indukovanú LPS v myšom hipokampe. a Hladiny reaktívnych foriem kyslíka (ROS), b hladiny malondialdehydu (MDA) a c aktivity superoxiddismutázy (SOD) ^[3].

Aké sú aplikácie SS-31?

Neurologické poruchy

Liečba traumatickej neuropatie zrakového nervu: Traumatická neuropatia zrakového nervu (TON) môže spôsobiť trvalú stratu zraku v dôsledku tupej orbitálnej traumy. Štúdie skúmali neuroprotektívne účinky SS-31 v kombinácii s inhibítorom tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) etanerceptom na gangliové bunky sietnice (RGC) po poškodení zrakového nervu. Štúdia Tse BC s použitím myšacieho modelu TON vyvolaného ultrazvukom (SI-TON) zistila, že intravitreálna injekcia SS-31 v kombinácii so subkutánnou injekciou etanerceptu a SS-31 významne zvýšila prežitie RGC o 21 % (p < 0,01) v porovnaní s kontrolnými očami liečenými fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (PBS). Kombinovaná subkutánna injekcia etanerceptu a SS-31 zvýšila prežívanie RGC o 11 % (p < 0,05) v porovnaní s kontrolami; subkutánna injekcia samotného etanerceptu zvýšila prežívanie RGC o 20 % (p < 0,01) v porovnaní s kontrolami; Subkutánna injekcia samotného SS-31 zvýšila prežitie RGC o 17 % v porovnaní s kontrolnou skupinou (p < 0,01). Tieto zistenia naznačujú, že SS-31 má ochranný účinok na RGC pri liečbe traumatickej neuropatie zrakového nervu, čím zlepšuje zrakovú ostrosť u pacientov s TON ^[5]..

Zlepšenie neurodegeneratívnych chorôb súvisiacich s a-synukleínom: Parkinsonova choroba a súvisiace synukleinopatie sú úzko spojené s väzbovými a agregačnými vlastnosťami a-synukleínu na membráne. Stefaniakov výskum potvrdzuje, že SS-31 môže v závislosti od dávky vytesniť divoký aj N-koncový acetylovaný a-synukleín z negatívne nabitých malých jednovrstvových vezikúl, inhibovať membránou indukovanú agregáciu a-synukleínu a meniť jeho fibrilárnu morfológiu. Okrem toho SS-31 obnovuje vytesňovanie synukleínu z negatívne nabitých malých jednovrstvových vezikúl, inhibuje membránou indukovanú agregáciu a-synukleínu a mení jeho fibrilárnu morfológiu. Okrem toho môže SS-31 obnoviť vytesnenie synukleínu - z negatívne nabitých malých unilamelárnych vezikúl, inhibovať membránou indukovanú a-SNIP agregáciu a zmeniť jeho fibrilárnu morfológiu. Okrem toho SS-31 obnovil zhoršenú mitochondriálnu funkciu v neuroblastómových bunkách ošetrených a-SNIP oligomérmi a blokoval bunkový príjem týchto oligomérov. Tieto zistenia zdôrazňujú mnohostranné ochranné účinky SS-31 proti mitochondriálnej dysfunkcii vyvolanej agregáciou a-synukleínu, čo ho umiestňuje na zmiernenie neurodegeneratívnych ochorení spojených s nesprávnym skladaním a agregáciou a-synukleínu ^[6]..

Doména kardiovaskulárnych chorôb

Zlepšenie mitochondriálnej funkcie u pacientov so srdcovým zlyhaním: Je známe, že u pacientov so srdcovým zlyhaním (HF) existujú nežiaduce mitochondriálne zmeny. Štúdie liečili čerstvé ex vivo zlyhávajúce a nezlyhávajúce ventrikulárne tkanivo od detí a dospelých pomocou SS-31, pričom sa meral mitochondriálny tok kyslíka, komplexná (C)I a CIV aktivita a gélová aktivita zostavy superkomplexu. Chatfieldove zistenia demonštrujú zhoršenú mitochondriálnu funkciu v zlyhávajúcich ľudských srdciach. Po liečbe SS-31 sa mitochondriálny tok kyslíka, aktivita CI a CIV a aktivita CIV súvisiaca so zostavovaním superkomplexov výrazne zlepšili, čo naznačuje, že SS-31 účinne zvyšuje mitochondriálnu funkciu v zlyhajúcich ľudských srdciach a môže zasahovať do srdcového zlyhania ^[7]..

Liečba Barthovho syndrómu Kardiomyopatia: Barthov syndróm je zriedkavá a potenciálne smrteľná X-viazaná porucha charakterizovaná vysokou detskou úmrtnosťou a progresiou do kardiomyopatie so závažným poškodením imunitného systému. SS-31 je vo vode rozpustný, aromatický katiónový, mitochondriálne zacielený tetrapeptid, ktorý ľahko preniká a prechodne sa lokalizuje do vnútornej mitochondriálnej membrány. Podporuje zdravie buniek a zmierňuje oxidačný stres zvýšením produkcie energie a potlačením nadmernej tvorby reaktívnych foriem kyslíka. Výskum Sabbah ukazuje, že SS-31 rýchlo zlepšuje mitochondriálnu bioenergetiku a morfológiu v indukovaných pluripotentných kmeňových bunkách odvodených od pacientov s Barthovým syndrómom. Údaje z viacerých modelov chorôb naznačujú, že SS-31 je sľubná ako potenciálna terapia pre pacientov s kardiomyopatiou Barthovho syndrómu, čo demonštruje obzvlášť výrazné účinky u pacientov s diagnostikovanou kardiomyopatiou. Môže mať trvalý vplyv na progresiu kardiomyopatie a zároveň progresívne štrukturálne zvrátiť remodeláciu zlyhávajúcich ľavých komôr na globálnej, bunkovej a molekulárnej úrovni ^[1]. .

Doména muskuloskeletálnych chorôb: Preukázaný terapeutický potenciál pri tendinopatii. Štúdia Zhanga X využila model supraspinatus tendinopatie u myší, ktorý rozdelil 126 myší (252 končatín) do šiestich experimentálnych skupín. Výsledky zo Zhang X naznačujú, že sila pretrhnutia šľachy sa po náraze znížila v porovnaní s intaktnými šľachami. Toto zníženie bolo čiastočne zvrátené po odstránení svorky, liečbe SS-31 alebo kombinovanej terapii, pričom stuhnutosť vykazovala podobný vzor. Histologická analýza odhalila vyššie modifikované Bonarove skóre v skupine s nárazom, zatiaľ čo kombinovaná terapia čiastočne zvrátila morfologické zmeny v šľache. Ovplyvnená skupina vykazovala znížený počet mitochondrií a zmenenú organizáciu a hustotu krís. Po odstránení svorky a/alebo ošetrení SS-31 sa mitochondriálna štruktúra a množstvo normalizovali a morfológia krís sa zlepšila. Aktivita superoxiddismutázy (SOD) sa znížila po dopade v porovnaní s kontrolami, ale významne sa zvýšila po liečbe, najmä v skupine s kombinovanou terapiou. Génová expresia súvisiaca s mitochondriami sa v skupine dopadu znížila, ale po liečbe sa odrazila. To demonštruje, že SS-31 ako mitochondriálny protektor zlepšuje mitochondriálnu funkciu a podporuje hojenie šliach so zvýšenou účinnosťou v kombinácii s odstránením subakromiálneho nárazu. Má pozitívny terapeutický potenciál pre tendinopatiu supraspinatus [8].

Záver

SS-31 (Elamipretide), ako mitochondriálne cielený tetrapeptid, dosahuje ochranu mitochondriálnej funkcie a multisystémovú opravu poranenia. Viaže sa na fosfatidylserín vo vnútornej mitochondriálnej membráne, stabilizuje štruktúru a potenciál membrány, zvyšuje aktivitu komplexu dýchacieho reťazca na podporu produkcie ATP a zlepšuje bunkový energetický metabolizmus. Súčasne potláča nadmernú tvorbu reaktívnych foriem kyslíka (ROS), upreguluje aktivitu antioxidačných enzýmov a zmierňuje poškodenie oxidačným stresom. Pokiaľ ide o reguláciu zápalu, inhibuje aktiváciu zápalu NF-KB a NLRP3, čím sa znižuje uvoľňovanie prozápalových faktorov. Moduluje autofágne dráhy, potláča apoptózu a udržiava mitochondriálnu homeostázu prostredníctvom súvisiacich dráh. Tieto účinky poskytujú priaznivé účinky pri ochoreniach zahŕňajúcich mitochondriálnu dysfunkciu naprieč kardiovaskulárnym, neurologickým a muskuloskeletálnym systémom.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Kathryn C. Chatfield je výskumníčka na Lekárskej fakulte University of Colorado, ktorá je pridružená k oddeleniam pediatrie a medicíny/divízii kardiológie. Zameriava sa na detskú kardiológiu a mitochondriálnu biológiu, pričom skúma mechanizmy, ktoré sú základom funkcie srdca a ochorenia. Vo veľkej miere prispela k tejto oblasti prostredníctvom vedeckých publikácií a spolupráce a jej práca je uznávaná pre pokrok v chápaní kardiovaskulárnej fyziológie a potenciálnych terapeutických stratégií. Kathryn C. Chatfield je uvedená v citácii [7].

▎ Relevantné citácie

[1] Sabbah HN. Elamipretid pre kardiomyopatiu Barthovho syndrómu: postupná prestavba zlyhanej elektrickej siete. Hodnotenie srdcového zlyhania 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD a kol. Molekulový mechanizmus účinku mitochondriálneho terapeutického prostriedku SS-31 (Elamipretid): Membránové interakcie a účinky na povrchovú elektrostatiku. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J a kol. Elamipretid (SS-31) zlepšuje mitochondriálnu dysfunkciu, synaptickú a pamäťovú poruchu indukovanú lipopolysacharidom u myší. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F a kol. Elamipretid zmierňuje pyroptózu v traumaticky poranenej mieche inhibíciou permeabilizácie lyzozomálnej membrány indukovanej cPLA2. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Mitochondriálna cielená terapia elamipretidom (MTP-131) ako doplnok k inhibícii faktora nekrózy nádorov pri traumatickej neuropatii zrakového nervu v akútnom štádiu. Experimentálny výskum očí 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapeutický peptid SS-31 moduluje membránovú väzbu a agregáciu $alpha$-synukleínu a obnovuje narušenú mitochondriálnu funkciu. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, a kol. Elamipretid zlepšuje mitochondriálne funkcie v zlyhávajúcom ľudskom srdci. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 ako mitochondriálny protektant pri liečbe tendinopatie: Hodnotenie v myšom modeli supraspinatus tendinopatie. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.