SS31 50 mg

▎ Estructura SS-31

▎ Recerca SS-31

Quins són els antecedents de recerca de SS-31?

Els antecedents de recerca de SS-31 prové d'una comprensió en profunditat de la disfunció mitocondrial i les limitacions dels enfocaments terapèutics existents. Els mitocondris són fonamentals per a l'activitat i la funció cel·lular, i la seva disfunció està associada a l'aparició i progressió de diverses malalties, com ara malalties renals, trastorns neurodegeneratius i insuficiència cardíaca. En aquestes condicions, sorgeixen anomalies en la biogènesi, la morfologia, la funció i els canvis dinàmics mitocondrials, fent que els mitocondris siguin un objectiu terapèutic crític. Tot i que existeixen diversos fàrmacs dirigits a mitocondrials, inclosos els suplements de NAD + com el mononucleòtid de nicotinamida (NMN), el compost protector dirigit a mitocondrials MitoQ i el coenzim antioxidant Q10, els medicaments tradicionals s'enfronten a limitacions clíniques a causa de la mala captació mitocondrial o l'alta toxicitat. En conseqüència, hi ha una necessitat urgent de desenvolupar teràpies més efectives i dirigides.

La insuficiència cardíaca induïda per l'estrès representa una de les principals causes d'insuficiència cardíaca a nivell mundial, amb la seva fisiopatologia estretament lligada a la disfunció mitocondrial i la fibrosi intersticial del miocardi. Identificar enfocaments terapèutics efectius és crucial per millorar els resultats dels pacients. En aquest context, els investigadors van desenvolupar SS-31, un nou antioxidant dirigit als mitocondris, per abordar les necessitats terapèutiques de les malalties relacionades amb la disfunció mitocondrial. Actua específicament sobre la membrana mitocondrial interna, estabilitzant l'estructura i la funció mitocondrials alhora que redueix l'estrès oxidatiu, demostrant l'eficàcia en múltiples models de malaltia.

Quin és el mecanisme d'acció de SS-31?

Regulació de la funció de la membrana mitocondrial

Interacció amb cardiolipina: Elamipretide travessa la membrana mitocondrial externa i s'uneix a la cardiolipina. La cardiolipina és un component fosfolípid clau de la membrana mitocondrial interna, jugant un paper crucial en el manteniment de l'estructura i la funció mitocondrial. Mitjançant aquesta interacció, Elamipretide millora la bioenergètica i la morfologia mitocondrial. Aquest procés es manifesta com una millora ràpida de la funció mitocondrial en cèl·lules mare pluripotents induïdes, especialment en cèl·lules derivades de pacients amb síndrome de Barth i altres miocardiopaties pediàtriques hereditàries ^[1].

Alteració de les propietats físiques de la membrana: la investigació de Mitchell W indica que elamipretide interacciona amb la bicapa lipídica, modificant les propietats físiques de la membrana mitocondrial, especialment les propietats electrostàtiques a la interfície de la membrana. Aquest pèptid es distribueix a la regió de la interfície de la membrana amb afinitat i densitat d'unió directament correlacionada amb la càrrega superficial. Tot i que no desestabilitza la bicapa lamel·lar a altes concentracions d'unió, indueix canvis de saturació en l'apilament de lípids, afectant així la funció de la membrana mitocondrial ^[2].

Figura 1 Factors que afecten l'oferta i la demanda d'energia cardíaca ^[1].

Protecció del sistema nerviós

Millora de la funció cognitiva: en un model de ratolí de deteriorament de la memòria induït per lipopolisacàrids (LPS), el tractament amb Elamipretide va millorar significativament les habilitats d'aprenentatge i memòria al laberint d'aigua de Morris (MWM) i les proves de por condicionades. Aquest efecte millorador pot estar associat amb la protecció de la funció mitocondrial, la reducció de l'estrès oxidatiu, la regulació de la via de senyalització del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) i la millora de la complexitat estructural sinàptica. El tractament amb LPS va induir la disfunció mitocondrial, l'estrès oxidatiu, la inflamació, l'apoptosi neuronal i la pèrdua de la columna dendrítica a l'hipocamp del ratolí, mentre que Elamipretide va mitigar aquestes lesions, demostrant el potencial per prevenir la disfunció neurocognitiva perioperatòria (PND) ^[3].

Inhibició de l'apoptosi neuronal: en estudis de lesió medul·lar (SCI), elamipretide promou la recuperació funcional suprimint la piroptosi, millorant l'autofàgia i reduint la permeabilitat de la membrana lisosomal (LMP). Millora l'autofàgia inhibint la fosforilació de cPLA2 alhora que mitiga la piroptosi i la LMP. Així, elamipretide té un paper crucial en la reparació de lesions neurològiques mitjançant la regulació de múltiples processos cel·lulars, la reducció de l'apoptosi neuronal i la promoció de la recuperació funcional neuronal ^[4].

Figura 2 Elamipretide (SS-31) va atenuar l'estrès oxidatiu i la resposta inflamatòria induïda per LPS a l'hipocamp del ratolí. a Nivells d'espècies reactives d'oxigen (ROS), b nivells de malondialdehid (MDA) i c activitats de superòxid dismutasa (SOD) ^[3].

Quines són les aplicacions de SS-31?

Trastorns neurològics

Tractament de la neuropatia òptica traumàtica: la neuropatia òptica traumàtica (TON) pot causar pèrdua permanent de visió a causa d'un trauma orbital contundent. Els estudis han investigat els efectes neuroprotectors de l'SS-31 combinat amb l'inhibidor del factor de necrosi tumoral (TNF) etanercept sobre les cèl·lules ganglionars de la retina (RGC) després d'una lesió del nervi òptic. L'estudi de Tse BC utilitzant un model TON induït per ultrasons de ratolí (SI-TON) va trobar que la injecció intravítrea de SS-31 combinada amb la injecció subcutània d'etanercept i SS-31 va augmentar significativament la supervivència de RGC en un 21% (p <0, 01) en comparació amb el control de solució salina tamponada amb fosfat (PBS) tractat. La injecció subcutània combinada d'etanercept i SS-31 va augmentar la supervivència de RGC en un 11% (p <0, 05) en comparació amb els controls; la injecció subcutània d'etanercept sol va augmentar la supervivència de RGC en un 20% (p <0, 01) en comparació amb els controls; La injecció subcutània de SS-31 sola va augmentar la supervivència de RGC en un 17% en comparació amb el grup control (p <0, 01). Aquestes troballes indiquen que SS-31 exerceix un efecte protector sobre els RGC en el tractament de la neuropatia òptica traumàtica, millorant així l'agudesa visual en pacients amb TON ^[5].

Millora de les malalties neurodegeneratives relacionades amb l'α-sinucleïna: la malaltia de Parkinson i les sinucleinopaties relacionades estan estretament associades amb les propietats d'unió i agregació de membrana de l'α-sinucleïna. La investigació de Stefaniak confirma que SS-31 pot desplaçar en funció de la dosi l'α-sinucleïna acetilada de tipus salvatge i N-terminal de petites vesícules monocapa carregades negativament, inhibir l'agregació d'α-sinucleïna induïda per la membrana i alterar la seva morfologia fibril·lar. A més, SS-31 restaura el desplaçament de la sinucleïna de petites vesícules monocapa carregades negativament, inhibeix l'agregació d'α-sinucleïna induïda per la membrana i altera la seva morfologia fibril·lar. A més, SS-31 pot restaurar el desplaçament de la sinucleïna, a partir de petites vesícules unilamel·lars carregades negativament, inhibir l'agregació α-SNIP induïda per la membrana i alterar la seva morfologia fibril·lar. A més, SS-31 va restaurar la funció mitocondrial deteriorada a les cèl·lules de neuroblastoma tractades amb oligòmers α-SNIP i va bloquejar la captació cel·lular d'aquests oligòmers. Aquestes troballes posen de manifest els efectes protectors multifacètics de SS-31 contra la disfunció mitocondrial induïda per l'agregació d'α-sinucleïna, posicionant-la per mitigar les malalties neurodegeneratives associades amb el plegament i l'agregació de la α-sinucleïna ^[6].

Domini de les malalties cardiovasculars

Millora de la funció mitocondrial en pacients amb insuficiència cardíaca: se sap que hi ha alteracions mitocondrials adverses en pacients amb insuficiència cardíaca (IC). Els estudis van tractar el teixit ventricular ex vivo amb falla i no fallada de nens i adults amb SS-31, mesurant el flux d'oxigen mitocondrial, l'activitat complexa (C) I i CIV i l'activitat basada en gel del muntatge de supercomplex. Les troballes de Chatfield demostren una funció mitocondrial deteriorada en cors humans fallits. Després del tractament amb SS-31, el flux d'oxigen mitocondrial, l'activitat CI i CIV i l'activitat CIV relacionada amb l'assemblatge de supercomplexes van millorar significativament, cosa que indica que SS-31 millora eficaçment la funció mitocondrial en cors humans defectuosos i pot intervenir en la insuficiència cardíaca ^[7].

Tractament de la cardiomiopatia de la síndrome de Barth: la síndrome de Barth és un trastorn rar i potencialment mortal lligat al cromosoma X caracteritzat per una alta mortalitat infantil i progressió cap a miocardiopatia amb un deteriorament greu del sistema immunitari. SS-31 és un tetrapèptid catiònic aromàtic, soluble en aigua, orientat als mitocondris, que penetra fàcilment i es localitza de manera transitòria a la membrana mitocondrial interna. Afavoreix la salut cel·lular i alleuja l'estrès oxidatiu millorant la producció d'energia i suprimint la formació excessiva d'espècies reactives d'oxigen. La investigació de Sabbah demostra que SS-31 millora ràpidament la bioenergètica i la morfologia mitocondrials en cèl·lules mare pluripotents induïdes derivades de pacients amb síndrome de Barth. Les dades de múltiples models de malaltia indiquen que SS-31 és prometedor com a teràpia potencial per als pacients amb miocardiopatia de la síndrome de Barth, demostrant efectes especialment pronunciats en aquells diagnosticats de miocardiopatia. Pot exercir un impacte durador en la progressió de la miocardiopatia mentre reverteix estructuralment progressivament la remodelació dels ventricles esquerres fallits a nivell global, cel·lular i molecular ^[1] .

Domini de la malaltia musculoesquelètica: potencial terapèutic demostrat en tendinopatia. L'estudi de Zhang X va utilitzar un model de tendinopatia supraespinosa de ratolí, dividint 126 ratolins (252 extremitats) en sis grups experimentals. Els resultats de Zhang X indiquen que la força de ruptura del tendó va disminuir després de l'impacte en comparació amb els tendons intactes. Aquesta reducció es va revertir parcialment després de l'eliminació de la pinça, el tractament SS-31 o la teràpia combinada, amb la rigidesa que presentava un patró similar. L'anàlisi histològica va revelar puntuacions de Bonar modificades més altes en el grup d'impacte, mentre que la teràpia combinada va revertir parcialment els canvis morfològics al tendó. El grup afectat va mostrar un nombre de mitocondrials reduïts i una organització i densitat de crestas alterades. Després de l'eliminació de la pinça i/o el tractament amb SS-31, l'estructura i la quantitat mitocondrials es van normalitzar i la morfologia de les crestas va millorar. L'activitat de la superòxid dismutasa (SOD) va disminuir després de l'impacte en comparació amb els controls, però va augmentar significativament després del tractament, especialment en el grup de teràpia combinada. L'expressió gènica relacionada amb els mitocondris va disminuir al grup d'impacte, però es va recuperar després del tractament. Això demostra que SS-31, com a protector mitocondrial, millora la funció mitocondrial i promou la curació del tendó, amb una eficàcia millorada quan es combina amb l'eliminació de l'impacte subacromial. Té un potencial terapèutic positiu per a la tendinopatia supraespinosa [8].

Conclusió

SS-31 (Elamipretide), com a tetrapèptid dirigit als mitocondris, aconsegueix la protecció de la funció mitocondrial i la reparació de lesions multisistema. S'uneix a la fosfatidilserina a la membrana mitocondrial interna, estabilitzant l'estructura i el potencial de la membrana, millorant l'activitat del complex de la cadena respiratòria per promoure la producció d'ATP i millorant el metabolisme energètic cel·lular. Simultàniament, suprimeix la generació excessiva d'espècies reactives d'oxigen (ROS), regula l'activitat enzimàtica antioxidant i mitiga el dany de l'estrès oxidatiu. Pel que fa a la regulació inflamatòria, inhibeix l'activació de l'inflamsoma NF-κB i NLRP3, reduint l'alliberament del factor proinflamatori. Modula les vies d'autofàgia, suprimeix l'apoptosi i manté l'homeòstasi mitocondrial a través de vies relacionades. Aquestes accions confereixen efectes beneficiosos en malalties que impliquen disfunció mitocondrial en els sistemes cardiovascular, neurològic i musculoesquelètic.

Sobre l'autor

Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.

Autor de la revista científica

Kathryn C. Chatfield és investigadora de la Facultat de Medicina de la Universitat de Colorado, afiliada als Departaments de Pediatria i Medicina/Divisió de Cardiologia. Se centra en la cardiologia pediàtrica i la biologia mitocondrial, investigant els mecanismes subjacents a la funció cardíaca i les malalties. Ha contribuït àmpliament al camp mitjançant publicacions i col·laboracions acadèmiques, i el seu treball és reconegut per avançar en la comprensió de la fisiologia cardiovascular i les estratègies terapèutiques potencials. Kathryn C. Chatfield apareix a la referència de la citació [7].

▎ Cites rellevants

[1] Sabbah HN. Elamipretide per a la cardiomiopatia de la síndrome de Barth: reconstrucció gradual d'una xarxa elèctrica fallida. Revisions de la insuficiència cardíaca 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Mecanisme d'acció molecular de la SS-31 terapèutica mitocondrial (Elamipretide): interaccions de membrana i efectes sobre l'electrostàtica superficial. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) millora la disfunció mitocondrial, el deteriorament sinàptic i de memòria induït pels lipopolisacàrids en ratolins. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretide alleuja la piroptosi a la medul·la espinal lesionada traumàticament mitjançant la inhibició de la permeabilització de la membrana lisosomal induïda per cPLA2. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Teràpia dirigida mitocondrial amb elamipretide (MTP-131) com a complement a la inhibició del factor de necrosi tumoral per a la neuropatia òptica traumàtica en l'entorn agut. Experimental Eye Research 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. El pèptid terapèutic SS-31 modula la unió a la membrana i l'agregació de $alpha$-sinucleïna i restaura la funció mitocondrial deteriorada. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretide millora la funció mitocondrial en el cor humà fallit. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 com a protector mitocondrial en el tractament de la tendinopatia: avaluació en un model de tendinopatia del supraespinós murí. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.  

Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.