SS31 50mg

▎ Struktur SS-31

▎ Penyelidikan SS-31

Apakah latar belakang penyelidikan SS-31?

Latar belakang penyelidikan SS-31 berpunca daripada pemahaman yang mendalam tentang disfungsi mitokondria dan batasan pendekatan terapeutik sedia ada. Mitokondria adalah penting untuk aktiviti dan fungsi selular, dan disfungsi mereka dikaitkan dengan permulaan dan perkembangan pelbagai penyakit, seperti penyakit buah pinggang, gangguan neurodegeneratif, dan kegagalan jantung. Dalam keadaan ini, keabnormalan dalam biogenesis mitokondria, morfologi, fungsi, dan perubahan dinamik muncul, menjadikan mitokondria sasaran terapeutik kritikal. Walaupun beberapa ubat sasaran mitokondria wujud—termasuk suplemen NAD+ seperti mononukleotida nikotinamida (NMN), sebatian pelindung sasaran mitokondria MitoQ, dan koenzim Q10 antioksidan—ubat tradisional menghadapi had klinikal akibat pengambilan mitokondria yang lemah atau ketoksikan yang tinggi. Akibatnya, terdapat keperluan mendesak untuk membangunkan terapi yang lebih berkesan dan disasarkan.

Kegagalan jantung akibat tekanan mewakili salah satu punca utama kegagalan jantung di seluruh dunia, dengan patofisiologinya berkait rapat dengan disfungsi mitokondria dan fibrosis interstisial miokardium. Mengenal pasti pendekatan terapeutik yang berkesan adalah penting untuk meningkatkan hasil pesakit. Dengan latar belakang ini, penyelidik membangunkan SS-31, antioksida yang disasarkan mitokondria novel, untuk menangani keperluan terapeutik untuk penyakit berkaitan disfungsi mitokondria. Ia secara khusus bertindak pada membran mitokondria dalam, menstabilkan struktur dan fungsi mitokondria sambil mengurangkan tekanan oksidatif, menunjukkan keberkesanan dalam pelbagai model penyakit.

Apakah mekanisme tindakan SS-31?

Mengawal fungsi membran mitokondria

Interaksi dengan cardiolipin: Elamipretide melintasi membran mitokondria luar dan mengikat kardiolipin. Cardiolipin ialah komponen fosfolipid utama membran mitokondria dalaman, memainkan peranan penting dalam mengekalkan struktur dan fungsi mitokondria. Melalui interaksi ini, Elamipretide meningkatkan bioenergetik dan morfologi mitokondria. Proses ini menjelma sebagai peningkatan pesat fungsi mitokondria dalam sel stem pluripoten yang disebabkan, terutamanya dalam sel yang diperoleh daripada pesakit dengan sindrom Barth dan kardiomiopati pediatrik yang diwarisi lain ^[1].

Mengubah sifat fizikal membran: Penyelidikan Mitchell W menunjukkan bahawa Elamipretide berinteraksi dengan dwilapisan lipid, mengubah suai sifat fizikal membran mitokondria, terutamanya sifat elektrostatik pada antara muka membran. Peptida ini mengedarkan ke kawasan antara muka membran dengan pertalian dan ketumpatan pengikat yang berkorelasi secara langsung dengan cas permukaan. Walaupun ia tidak menjejaskan kestabilan dwilapisan lamelar pada kepekatan mengikat yang tinggi, ia mendorong perubahan tepu dalam penyusunan lipid, dengan itu menjejaskan fungsi membran mitokondria ^[2].

Rajah 1 Faktor yang mempengaruhi bekalan dan permintaan tenaga jantung ^[1].

Melindungi Sistem Saraf

Meningkatkan Fungsi Kognitif: Dalam model tetikus yang disebabkan oleh lipopolysaccharide (LPS) untuk gangguan ingatan, rawatan Elamipretide telah meningkatkan kebolehan pembelajaran dan ingatan dengan ketara dalam Morris water maze (MWM) dan ujian ketakutan tempat yang dikondisikan. Kesan amelioratif ini mungkin dikaitkan dengan perlindungan fungsi mitokondria, pengurangan tekanan oksidatif, pengawalan laluan isyarat faktor neurotropik (BDNF) yang berasal dari otak, dan peningkatan kerumitan struktur sinaptik. Rawatan LPS menyebabkan disfungsi mitokondria, tekanan oksidatif, keradangan, apoptosis neuron, dan kehilangan tulang belakang dendritik dalam hippocampus tetikus, manakala Elamipretide mengurangkan kecederaan ini, menunjukkan potensi dalam mencegah disfungsi neurokognitif perioperatif (PND) ^[3].

Perencatan Apoptosis Neuronal: Dalam kajian kecederaan saraf tunjang (SCI), Elamipretide menggalakkan pemulihan fungsi dengan menyekat pyroptosis, meningkatkan autophagy, dan mengurangkan kebolehtelapan membran lisosom (LMP). Ia meningkatkan autophagy dengan menghalang fosforilasi cPLA2 sambil mengurangkan pyroptosis dan LMP. Oleh itu, Elamipretide memainkan peranan penting dalam membaiki kecederaan neurologi dengan mengawal selia pelbagai proses selular, mengurangkan apoptosis neuron, dan menggalakkan pemulihan fungsi saraf ^[4].

Rajah 2 Elamipretide (SS-31) melemahkan tekanan oksidatif dan tindak balas keradangan yang disebabkan oleh LPS dalam hippocampus tetikus. a Tahap spesies oksigen reaktif (ROS), b tahap malondialdehid (MDA), dan aktiviti c superoxide dismutase (SOD) ^[3].

Apakah aplikasi SS-31?

Gangguan Neurologi

Rawatan Neuropati Optik Traumatik: Neuropati optik traumatik (TON) boleh menyebabkan kehilangan penglihatan kekal akibat trauma orbital tumpul. Kajian telah menyiasat kesan neuroprotektif SS-31 digabungkan dengan faktor nekrosis tumor (TNF) inhibitor etanercept pada sel ganglion retina (RGC) berikutan kecederaan saraf optik. Kajian Tse BC menggunakan model TON akibat ultrasound tetikus (SI-TON) mendapati suntikan intravitreal SS-31 digabungkan dengan suntikan subkutaneus etanercept dan SS-31 secara signifikan meningkatkan survival RGC sebanyak 21% (p <0.01) berbanding mata kawalan yang dirawat fosfat-buffered saline (PBS). Suntikan subkutaneus gabungan etanercept dan SS-31 meningkatkan survival RGC sebanyak 11% (p <0.05) berbanding kawalan; suntikan subkutaneus etanercept sahaja meningkatkan survival RGC sebanyak 20% (p <0.01) berbanding kawalan; Suntikan subkutaneus SS-31 sahaja meningkatkan survival RGC sebanyak 17% berbanding kumpulan kawalan (p <0.01). Penemuan ini menunjukkan bahawa SS-31 memberikan kesan perlindungan pada RGC dalam merawat neuropati optik traumatik, dengan itu meningkatkan ketajaman penglihatan pada pesakit TON ^[5].

Penambahbaikan dalam Penyakit Neurodegeneratif Berkaitan α-Synuclein: Penyakit Parkinson dan synucleinopathies yang berkaitan berkait rapat dengan sifat pengikatan dan pengagregatan membran α-synuclein. Penyelidikan Stefaniak mengesahkan bahawa SS-31 boleh bergantung kepada dos menggantikan kedua-dua jenis liar dan N-terminal asetilasi α-synuclein daripada vesikel monolayer kecil bercas negatif, menghalang pengagregatan α-synuclein yang disebabkan oleh membran, dan mengubah morfologi fibrilnya. Tambahan pula, SS-31 memulihkan anjakan synuclein daripada vesikel monolayer kecil yang bercas negatif, menghalang pengagregatan α-synuclein yang disebabkan oleh membran, dan mengubah morfologi fibrillarnya. Selain itu, SS-31 boleh memulihkan anjakan synuclein - daripada vesikel unilamellar kecil bercas negatif, menghalang pengagregatan α-SNIP yang disebabkan oleh membran, dan mengubah morfologi fibrillarnya. Tambahan pula, SS-31 memulihkan fungsi mitokondria yang terjejas dalam sel neuroblastoma yang dirawat dengan oligomer α-SNIP dan menyekat pengambilan selular oligomer ini. Penemuan ini menyerlahkan kesan perlindungan pelbagai rupa SS-31 terhadap disfungsi mitokondria yang disebabkan oleh agregasi α-synuclein, meletakkannya untuk mengurangkan penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan salah lipatan dan pengagregatan α-synuclein ^[6].

Domain Penyakit Kardiovaskular

Memperbaiki Fungsi Mitokondria dalam Pesakit Kegagalan Jantung: Perubahan mitokondria yang buruk diketahui wujud dalam pesakit kegagalan jantung (HF). Kajian merawat tisu ventrikel ex vivo segar yang gagal dan tidak gagal daripada kanak-kanak dan orang dewasa dengan SS-31, mengukur fluks oksigen mitokondria, aktiviti kompleks (C) I dan CIV, dan aktiviti pemasangan superkompleks berasaskan gel. Penemuan Chatfield menunjukkan fungsi mitokondria terjejas dalam kegagalan jantung manusia. Berikutan rawatan SS-31, fluks oksigen mitokondria, aktiviti CI dan CIV, dan aktiviti CIV yang berkaitan dengan pemasangan superkompleks bertambah baik dengan ketara, menunjukkan SS-31 berkesan meningkatkan fungsi mitokondria dalam kegagalan jantung manusia dan boleh campur tangan dalam kegagalan jantung ^[7].

Rawatan Kardiomiopati Sindrom Barth: Sindrom Barth ialah gangguan berkaitan X yang jarang berlaku dan berpotensi membawa maut yang dicirikan oleh kematian bayi yang tinggi dan perkembangan kepada kardiomiopati dengan gangguan sistem imun yang teruk. SS-31 ialah tetrapeptida yang larut dalam air, kationik aromatik, sasaran mitokondria yang mudah menembusi dan menyetempat secara sementara ke membran mitokondria dalam. Ia menggalakkan kesihatan selular dan mengurangkan tekanan oksidatif dengan meningkatkan pengeluaran tenaga dan menyekat pembentukan spesies oksigen reaktif yang berlebihan. Penyelidikan sabbah menunjukkan bahawa SS-31 dengan pantas meningkatkan bioenergetik dan morfologi mitokondria dalam sel stem pluripoten teraruh yang diperoleh daripada pesakit dengan sindrom Barth. Data daripada pelbagai model penyakit menunjukkan SS-31 memegang janji sebagai terapi yang berpotensi untuk pesakit dengan kardiomiopati sindrom Barth, menunjukkan kesan yang ketara pada mereka yang didiagnosis dengan kardiomiopati. Ia mungkin memberi kesan yang berkekalan terhadap perkembangan kardiomiopati sambil secara berstruktur membalikkan pembentukan semula ventrikel kiri yang gagal pada tahap global, selular dan molekul ^[1] .

Domain Penyakit Muskuloskeletal: Menunjukkan potensi terapeutik dalam tendinopati. Kajian Zhang X menggunakan model tendinopati supraspinatus tetikus, membahagikan 126 tikus (252 anggota badan) kepada enam kumpulan eksperimen. Keputusan daripada Zhang X menunjukkan bahawa daya pecah tendon berkurangan selepas kesan berbanding dengan tendon utuh. Pengurangan ini sebahagiannya diterbalikkan selepas penyingkiran pengapit, rawatan SS-31, atau terapi gabungan, dengan kekakuan yang menunjukkan corak yang sama. Analisis histologi mendedahkan skor Bonar yang diubah suai yang lebih tinggi dalam kumpulan impak, manakala terapi gabungan sebahagiannya membalikkan perubahan morfologi dalam tendon. Kumpulan yang terjejas mempamerkan bilangan mitokondria yang berkurangan dan mengubah organisasi dan ketumpatan kristal. Selepas penyingkiran pengapit dan/atau rawatan SS-31, struktur dan kuantiti mitokondria menjadi normal, dan morfologi krista bertambah baik. Aktiviti superoxide dismutase (SOD) menurun selepas kesan berbanding kawalan tetapi meningkat dengan ketara selepas rawatan, terutamanya dalam kumpulan terapi gabungan. Ekspresi gen berkaitan mitokondria menurun dalam kumpulan impak tetapi pulih selepas rawatan. Ini menunjukkan bahawa SS-31, sebagai pelindung mitokondria, meningkatkan fungsi mitokondria dan menggalakkan penyembuhan tendon, dengan keberkesanan yang dipertingkatkan apabila digabungkan dengan penyingkiran impingement subacromial. Ia mempunyai potensi terapeutik positif untuk tendinopati supraspinatus [8].

Kesimpulan

SS-31 (Elamipretide), sebagai tetrapeptida yang disasarkan mitokondria, mencapai perlindungan fungsi mitokondria dan pembaikan kecederaan berbilang sistem. Ia mengikat fosfatidilserin dalam membran mitokondria dalaman, menstabilkan struktur dan potensi membran, meningkatkan aktiviti kompleks rantaian pernafasan untuk menggalakkan pengeluaran ATP, dan meningkatkan metabolisme tenaga selular. Pada masa yang sama, ia menindas penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS) yang berlebihan, mengawal selia aktiviti enzim antioksidan, dan mengurangkan kerosakan tekanan oksidatif. Mengenai peraturan keradangan, ia menghalang pengaktifan inflammasom NF-κB dan NLRP3, mengurangkan pembebasan faktor pro-radang. Ia memodulasi laluan autophagy, menyekat apoptosis, dan mengekalkan homeostasis mitokondria melalui laluan yang berkaitan. Tindakan ini memberikan kesan berfaedah dalam penyakit yang melibatkan disfungsi mitokondria merentas sistem kardiovaskular, neurologi dan muskuloskeletal.

Mengenai Pengarang

Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.

Penulis Jurnal Ilmiah

Kathryn C. Chatfield ialah seorang penyelidik di Sekolah Perubatan Universiti Colorado, bergabung dengan Jabatan Pediatrik dan Perubatan/Bahagian Kardiologi. Dia memberi tumpuan kepada kardiologi pediatrik dan biologi mitokondria, menyiasat mekanisme yang mendasari fungsi dan penyakit jantung. Beliau telah menyumbang secara meluas kepada bidang ini melalui penerbitan ilmiah dan kerjasama, dan kerja beliau diiktiraf untuk memajukan pemahaman fisiologi kardiovaskular dan strategi terapeutik yang berpotensi. Kathryn C. Chatfield disenaraikan dalam rujukan petikan [7].

▎ Petikan Berkaitan

[1] Sabbah HN. Elamipretide untuk kardiomiopati sindrom Barth: membina semula grid kuasa yang gagal secara beransur-ansur. Ulasan Kegagalan Jantung 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Mekanisme Molekul Tindakan Terapeutik Mitokondria SS-31 (Elamipretide): Interaksi dan Kesan Membran pada Elektrostatik Permukaan. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) meningkatkan disfungsi mitokondria, sinaptik dan gangguan ingatan yang disebabkan oleh lipopolisakarida pada tikus. Jurnal Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretide mengurangkan pyroptosis dalam saraf tunjang yang cedera akibat trauma dengan menghalang permeabilisasi membran lisosom yang disebabkan oleh cPLA2. Jurnal Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Terapi sasaran mitokondria dengan elamipretide (MTP-131) sebagai tambahan kepada perencatan faktor nekrosis tumor untuk neuropati optik traumatik dalam keadaan akut. Penyelidikan Mata Eksperimen 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Peptida Terapeutik SS-31 Memodulatkan Pengikatan Membran dan Pengagregatan $alpha$-Synuclein dan Memulihkan Fungsi Mitokondria Terjejas. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretide Meningkatkan Fungsi Mitokondria dalam Jantung Manusia yang Gagal. Jacc-Asas kepada Sains Terjemahan 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 sebagai Pelindung Mitokondria dalam Rawatan Tendinopati: Penilaian dalam Model Tendinopati Murine Supraspinatus. Jurnal Pembedahan Tulang dan Sendi-Jilid Amerika 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.