|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ SS-31 szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: RXKF Molekulaképlet: C 32H 49N 9O5 Molekulasúly: 639,8 g/mol CAS-szám: 736992-21-5 PubChem ügyfél-azonosító: 11764719 Szinonimák: Elamipretid |
▎ SS-31 kutatás
Mi az SS-31 kutatási háttere?
Az SS-31 kutatási háttere a mitokondriális diszfunkció és a meglévő terápiás megközelítések korlátainak mélyreható megismeréséből fakad. A mitokondriumok kulcsfontosságúak a sejtek aktivitásában és működésében, és diszfunkciójuk különféle betegségek, például vesebetegség, neurodegeneratív rendellenességek és szívelégtelenség kialakulásával és progressziójával jár. Ilyen körülmények között rendellenességek jelennek meg a mitokondriális biogenezisben, morfológiában, működésben és dinamikus változásokban, ami a mitokondriumokat kritikus terápiás célponttá teszi. Bár számos mitokondriális célzott gyógyszer létezik – köztük a NAD+-kiegészítők, mint a nikotinamid-mononukleotid (NMN), a mitokondriális célzott védővegyület, a MitoQ és az antioxidáns koenzim Q10 –, a hagyományos gyógyszerek klinikai korlátokkal szembesülnek a rossz mitokondriális felvétel vagy a magas toxicitás miatt. Következésképpen sürgető szükség van hatékonyabb, célzottabb terápiák kidolgozására.
A stressz által kiváltott szívelégtelenség a szívelégtelenség egyik elsődleges oka világszerte, és patofiziológiája szorosan összefügg a mitokondriális diszfunkcióval és a szívizom intersticiális fibrózisával. A hatékony terápiás megközelítések meghatározása döntő fontosságú a betegek kimenetelének javítása érdekében. Ennek fényében a kutatók kifejlesztették az SS-31-et, egy új, mitokondriális célzott antioxidánst, hogy megfeleljenek a mitokondriális diszfunkcióval kapcsolatos betegségek terápiás igényeinek. Kifejezetten a belső mitokondriális membránra hat, stabilizálja a mitokondriális szerkezetet és funkciót, miközben csökkenti az oxidatív stresszt, bizonyítva a hatékonyságot több betegségmodellben.
Mi az SS-31 hatásmechanizmusa?
A mitokondriális membrán működésének szabályozása
Kölcsönhatás kardiolipinnel: Az elamipretid átjut a külső mitokondriális membránon, és a kardiolipinhez kötődik. A kardiolipin a belső mitokondriális membrán kulcsfontosságú foszfolipid komponense, döntő szerepet játszik a mitokondriális szerkezet és funkció fenntartásában. Ezen kölcsönhatás révén az Elamipretide javítja a mitokondriális bioenergetikát és morfológiát. Ez a folyamat a mitokondriális funkció gyors fokozódásában nyilvánul meg az indukált pluripotens őssejtekben, különösen a Barth-szindrómás és más öröklött gyermekkori kardiomiopátiában szenvedő betegek sejtjeiben [1].
A membrán fizikai tulajdonságainak megváltoztatása: Mitchell W kutatásai azt mutatják, hogy az elamipretid kölcsönhatásba lép a lipid kettős réteggel, módosítva a mitokondriális membrán fizikai tulajdonságait, különösen a membrán határfelületén lévő elektrosztatikus tulajdonságokat. Ez a peptid a membrán határfelületén oszlik el úgy, hogy affinitással és kötési sűrűséggel közvetlenül korrelál a felületi töltéssel. Noha nem destabilizálja a lamelláris kettősréteget magas kötési koncentrációknál, telítési változásokat indukál a lipidhalmozódásban, ezáltal befolyásolja a mitokondriális membrán működését [2].
1. ábra A szív energiaellátását és -keresletét befolyásoló tényezők [1].
Az idegrendszer védelme
A kognitív funkció javítása: A memóriazavar lipopoliszacharid (LPS) által indukált egérmodelljében az Elamipretide kezelés jelentősen javította a tanulási és memóriaképességet a Morris vízi labirintusban (MWM) és a kondicionált helyfélelem tesztekben. Ez a javító hatás összefüggésbe hozható a mitokondriális funkció védelmével, az oxidatív stressz csökkentésével, az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) jelátviteli útvonal szabályozásával és a szinaptikus szerkezeti komplexitás fokozásával. Az LPS-kezelés mitokondriális diszfunkciót, oxidatív stresszt, gyulladást, neuronális apoptózist és dendritikus gerincvesztést idézett elő az egér hippokampuszában, míg az Elamipretide enyhítette ezeket a sérüléseket, bemutatva a perioperatív neurokognitív diszfunkció (PND) megelőzésének lehetőségét [3]..
A neuronális apoptózis gátlása: A gerincvelő-sérüléssel (SCI) végzett vizsgálatokban az Elamipretide elősegíti a funkcionális helyreállítást azáltal, hogy elnyomja a piroptózist, fokozza az autofágiát és csökkenti a lizoszómális membrán permeabilitását (LMP). Fokozza az autofágiát a cPLA2 foszforilációjának gátlásával, miközben mérsékli a piroptózist és az LMP-t. Így az Elamipretide kulcsfontosságú szerepet játszik a neurológiai sérülések helyreállításában azáltal, hogy szabályozza több sejtfolyamatot, csökkenti a neuronális apoptózist és elősegíti az idegi funkcionális helyreállítást [4].
2. ábra Az elamipretid (SS-31) gyengítette az oxidatív stresszt és az LPS által kiváltott gyulladásos választ az egér hippocampusában. a Reaktív oxigénfajták (ROS) szintje, b malondialdehid (MDA) szintje és c szuperoxid-diszmutáz (SOD) aktivitása [3].
Mik az SS-31 alkalmazásai?
Neurológiai rendellenességek
Traumás optikai neuropátia kezelése: A traumás optikai neuropátia (TON) maradandó látásvesztést okozhat a tompa orbitális trauma következtében. A tanulmányok az SS-31 és a tumor nekrózis faktor (TNF) gátló etanercepttel kombinált neuroprotektív hatásait vizsgálták a retina ganglionsejtekre (RGC) a látóideg sérülését követően. A Tse BC egér ultrahang-indukált TON modellt (SI-TON) használó vizsgálata megállapította, hogy az SS-31 intravitrealis injekciója az etanercept és az SS-31 szubkután injekciójával kombinálva szignifikánsan 21%-kal (p < 0,01) növelte az RGC túlélését a foszfáttal pufferelt sóoldattal (PBS) összehasonlítva. Az etanercept és az SS-31 kombinált szubkután injekciója 11%-kal növelte az RGC túlélését (p < 0,05) a kontrollokhoz képest; az etanercept szubkután injekciója önmagában 20%-kal (p < 0,01) növelte az RGC túlélést a kontrollokhoz képest; Az SS-31 szubkután injekciója önmagában 17%-kal növelte az RGC túlélését a kontrollcsoporthoz képest (p < 0,01). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az SS-31 védő hatást fejt ki az RGC-kre a traumás optikai neuropátia kezelésében, ezáltal javítva a TON-betegek látásélességét [5].
Az α-synuclein-rel kapcsolatos neurodegeneratív betegségek javulása: A Parkinson-kór és a kapcsolódó synucleinopathiák szorosan összefüggenek az α-synuclein membránkötő és aggregációs tulajdonságaival. Stefaniak kutatásai megerősítik, hogy az SS-31 dózisfüggően képes kiszorítani mind a vad típusú, mind az N-terminális acetilált α-synukleint a negatív töltésű kis egyrétegű vezikulákból, gátolja a membrán által kiváltott α-synuklein aggregációt, és megváltoztatja fibrilláris morfológiáját. Ezenkívül az SS-31 helyreállítja a szinuklein kiszorítását a negatív töltésű kis egyrétegű vezikulákból, gátolja a membrán által kiváltott α-synuklein aggregációt, és megváltoztatja fibrilláris morfológiáját. Ezenkívül az SS-31 helyreállíthatja a szinuklein kiszorítását - negatív töltésű kis unilamelláris vezikulákból, gátolja a membrán által kiváltott α-SNIP aggregációt, és megváltoztatja fibrilláris morfológiáját. Ezenkívül az SS-31 helyreállította a károsodott mitokondriális funkciót az α-SNIP oligomerekkel kezelt neuroblasztóma sejtekben, és blokkolta ezen oligomerek sejtfelvételét. Ezek az eredmények rávilágítanak az SS-31 sokrétű védőhatására az α-synuclein aggregáció által kiváltott mitokondriális diszfunkcióval szemben, és úgy pozícionálják, hogy enyhítse az α-synuclein hibás hajtogatásával és aggregációjával kapcsolatos neurodegeneratív betegségeket [6].
Szív- és érrendszeri betegségek tartomány
A mitokondriális funkció javítása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: Ismeretes, hogy szívelégtelenségben (HF) szenvedő betegeknél káros mitokondriális elváltozások léteznek. A vizsgálatok során SS-31-ben szenvedő gyermekek és felnőttek friss, ex vivo elromló és nem romló kamrai szöveteit kezelték, mérve a mitokondriális oxigénáramot, a komplex (C)I és CIV aktivitását, valamint a szuperkomplex összeállítás gél alapú aktivitását. Chatfield eredményei azt mutatják, hogy a mitokondriális funkció károsodott az emberi szívekben. Az SS-31 kezelést követően a mitokondriális oxigénfluxus, a CI és CIV aktivitás, valamint a szuperkomplex összeállításhoz kapcsolódó CIV aktivitás jelentősen javult, ami azt jelzi, hogy az SS-31 hatékonyan javítja a mitokondriális funkciókat az emberi szívelégtelenségben, és beavatkozhat szívelégtelenségbe [7].
A Barth-szindrómás kardiomiopátia kezelése: A Barth-szindróma egy ritka és potenciálisan végzetes, X-hez köthető rendellenesség, amelyet magas csecsemőhalandóság és súlyos immunrendszeri károsodással járó kardiomiopátiába való progresszió jellemez. Az SS-31 egy vízben oldódó, aromás kationos, mitokondriális célzott tetrapeptid, amely könnyen behatol a belső mitokondriális membránba, és átmenetileg lokalizálódik benne. Elősegíti a sejtek egészségét és enyhíti az oxidatív stresszt azáltal, hogy fokozza az energiatermelést és gátolja a túlzott reaktív oxigénfajták képződését. A Sabbah-kutatások azt mutatják, hogy az SS-31 gyorsan javítja a mitokondriális bioenergetikát és morfológiát a Barth-szindrómás betegekből származó indukált pluripotens őssejtekben. Több betegségmodellből származó adatok azt mutatják, hogy az SS-31 potenciális terápiaként ígérkezik a Barth-szindrómás kardiomiopátiában szenvedő betegek számára, különösen kifejezett hatásokat mutatva a kardiomiopátiával diagnosztizált betegeknél. Tartós hatást gyakorolhat a kardiomiopátia progressziójára, miközben fokozatosan szerkezetileg visszafordítja a meghibásodott bal kamrák átalakulását globális, sejtes és molekuláris szinten [1] .
Izom-csontrendszeri betegségek tartománya: Kimutatott terápiás potenciál tendinopathiában. Zhang X vizsgálata egér supraspinatus tendinopathia modelljét használta, 126 egeret (252 végtag) osztva hat kísérleti csoportra. A Zhang X eredményei azt mutatják, hogy az ínszakadási erő csökkent az ütközés után az ép inakhoz képest. Ez a csökkenés részben megfordult a bilincs eltávolítása, az SS-31 kezelés vagy a kombinált terápia után, a merevség hasonló mintázatot mutatott. A szövettani elemzés magasabb módosított Bonar pontszámot mutatott ki az impakt csoportban, míg a kombinált terápia részben visszafordította az ín morfológiai változásait. Az érintett csoport csökkent mitokondriális számot mutatott, és megváltozott a cristae szerveződése és sűrűsége. A bilincs eltávolítást és/vagy SS-31 kezelést követően a mitokondriális szerkezet és mennyiség normalizálódott, és a cristae morfológiája javult. A szuperoxid-diszmutáz (SOD) aktivitása a hatás után csökkent a kontrollokhoz képest, de szignifikánsan nőtt a kezelés után, különösen a kombinált terápiás csoportban. A mitokondriumokhoz kapcsolódó génexpresszió csökkent az impakt csoportban, de a kezelés után fellendült. Ez azt bizonyítja, hogy az SS-31 mitokondriális védőként javítja a mitokondriális működést és elősegíti az inak gyógyulását, fokozott hatékonysággal kombinálva a szubakromiális ütközés eltávolításával. Pozitív terápiás potenciállal rendelkezik a supraspinatus tendinopathiában [8].
Következtetés
Az SS-31 (Elamipretide), mint mitokondriális célzott tetrapeptid, biztosítja a mitokondriális funkció védelmét és a többrendszerű sérülések helyreállítását. A belső mitokondriális membránban a foszfatidil-szerinhez kötődik, stabilizálja a membrán szerkezetét és potenciálját, fokozza a légzési lánc komplex aktivitását, elősegítve az ATP-termelést, és javítja a sejtenergia-anyagcserét. Ezzel egyidejűleg elnyomja a túlzott reaktív oxigénfajták (ROS) képződését, szabályozza az antioxidáns enzimek aktivitását, és mérsékli az oxidatív stressz okozta károsodást. A gyulladás szabályozását illetően gátolja az NF-κB és az NLRP3 gyulladásos aktivációját, csökkentve a gyulladást elősegítő faktorok felszabadulását. Modulálja az autofágia utakat, elnyomja az apoptózist, és a kapcsolódó útvonalakon keresztül fenntartja a mitokondriális homeosztázist. Ezek a hatások jótékony hatást fejtenek ki a mitokondriális diszfunkcióval járó betegségekben a szív- és érrendszeri, neurológiai és mozgásszervi rendszerekben.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Kathryn C. Chatfield a Colorado Egyetem Orvostudományi Karának kutatója, amely a Gyermekgyógyászati és Orvostudományi Osztályhoz/Kardiológiai Osztályhoz kapcsolódik. A gyermekkardiológiára és a mitokondriális biológiára összpontosít, a szívműködés és a szívbetegség hátterében álló mechanizmusokat kutatja. Tudományos publikációival és együttműködéseivel nagymértékben hozzájárult a területhez, és munkája elismerést nyert a szív- és érrendszeri fiziológia és a lehetséges terápiás stratégiák megértésének előmozdításáért. Kathryn C. Chatfield szerepel a hivatkozás hivatkozásában [7].
