SS31 50mg

▎ SS-31 구조

▎ SS-31 연구

SS-31의 연구 배경은 무엇입니까?

SS-31의 연구 배경은 미토콘드리아 기능 장애와 기존 치료 접근법의 한계에 대한 심층적인 이해에서 비롯됩니다. 미토콘드리아는 세포 활동과 기능에 중추적인 역할을 하며 미토콘드리아의 기능 장애는 신장 질환, 신경퇴행성 질환, 심부전 등 다양한 질병의 발병 및 진행과 관련이 있습니다. 이러한 조건에서 미토콘드리아 생물 발생, 형태, 기능 및 동적 변화의 이상이 나타나 미토콘드리아를 중요한 치료 목표로 만듭니다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)와 같은 NAD+ 보충제, 미토콘드리아 표적 보호 화합물인 MitoQ, 항산화제 조효소 Q10을 비롯한 여러 미토콘드리아 표적 약물이 존재하지만, 전통적인 약물은 미토콘드리아 흡수율이 낮거나 독성이 높기 때문에 임상적 한계에 직면해 있습니다. 따라서 보다 효과적이고 표적화된 치료법의 개발이 절실히 요구되고 있습니다.

스트레스로 인한 심부전은 전 세계적으로 심부전의 주요 원인 중 하나이며, 병태생리학은 미토콘드리아 기능 장애 및 심근 간질 섬유증과 밀접하게 연관되어 있습니다. 효과적인 치료 접근법을 식별하는 것은 환자 결과를 개선하는 데 중요합니다. 이러한 배경에서 연구자들은 미토콘드리아 기능 장애 관련 질병의 치료 요구를 해결하기 위해 새로운 미토콘드리아 표적 항산화제인 SS-31을 개발했습니다. 이는 특히 미토콘드리아 내부 막에 작용하여 미토콘드리아 구조와 기능을 안정화하는 동시에 산화 스트레스를 줄여 다양한 질병 모델에서 효능을 입증합니다.

SS-31의 작용 메커니즘은 무엇입니까?

미토콘드리아 막 기능 조절

카디오리핀과의 상호작용: Elamipretide는 외부 미토콘드리아 막을 통과하여 카디오리핀과 결합합니다. 카디오리핀은 미토콘드리아 내부막의 주요 인지질 성분으로 미토콘드리아 구조와 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 이러한 상호 작용을 통해 Elamipretide는 미토콘드리아 생체 에너지 및 형태를 개선합니다. 이 과정은 유도 만능 줄기 세포, 특히 바르트 증후군 및 기타 유전성 소아 심근병증 환자로부터 유래된 세포에서 미토콘드리아 기능의 급속한 강화로 나타납니다 ^..

막의 물리적 특성 변경: Mitchell W의 연구에 따르면 Elamipretide는 지질 이중층과 상호 작용하여 미토콘드리아 막의 물리적 특성, 특히 막 경계면의 정전기적 특성을 변경합니다. 이 펩타이드는 표면 전하와 직접적인 상관관계가 있는 결합 밀도와 친화력을 가지고 막 경계면 영역에 분포합니다. 높은 결합 농도에서 층판 이중층을 불안정하게 만들지는 않지만 지질 축적의 포화 변화를 유도하여 미토콘드리아 막 기능에 영향을 미칩니다 ^..

그림 1 심장 에너지 수급에 영향을 미치는 요인 ^[1].

신경계 보호

인지 기능 강화: 지질다당류(LPS)로 유발된 기억 장애 마우스 모델에서 Elamipretide 치료는 Morris 수중 미로(MWM) 및 조건화된 장소 공포 테스트에서 학습 및 기억 능력을 크게 향상시켰습니다. 이러한 개선 효과는 미토콘드리아 기능 보호, 산화 스트레스 감소, 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 신호 전달 경로 조절, 시냅스 구조적 복잡성 강화와 관련이 있을 수 있습니다. LPS 치료는 마우스 해마에서 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스, 염증, 신경세포 사멸 및 수지상 척추 손실을 유발했으며 Elamipretide는 이러한 손상을 완화하여 수술 전후 신경인지 기능 장애(PND)를 예방할 수 있는 잠재력을 입증했습니다 ^..

신경 세포 사멸 억제: 척수 손상(SCI) 연구에서 Elamipretide는 파이롭토시스를 억제하고 자가포식을 강화하며 리소좀 막 투과성(LMP)을 감소시켜 기능 회복을 촉진합니다. 이는 파이롭토시스와 LMP를 완화하면서 cPLA2 인산화를 억제함으로써 자가포식을 강화합니다. 따라서 Elamipretide는 여러 세포 과정을 조절하고 신경 세포 사멸을 감소시키며 신경 기능 회복을 촉진하여 신경 손상을 복구하는 데 중요한 역할을 합니다 ^..

그림 2 Elamipretide(SS-31)는 마우스 해마에서 LPS에 의해 유발된 산화 스트레스와 염증 반응을 약화시켰습니다. a 활성산소종(ROS) 수준, b 말론디알데히드(MDA) 수준, c SOD(과산화물 디스뮤타제) 활성 ^[3].

SS-31의 용도는 무엇입니까?

신경 장애

외상성 시신경병증의 치료: 외상성 시신경병증(TON)은 안와 둔상으로 인해 영구적인 시력 상실을 유발할 수 있습니다. 연구에서는 시신경 손상 후 망막 신경절 세포(RGC)에 대한 종양 괴사 인자(TNF) 억제제 에타네르셉트와 결합된 SS-31의 신경 보호 효과를 조사했습니다. 마우스 초음파 유도 TON 모델(SI-TON)을 사용한 Tse BC의 연구에서는 에타너셉트 및 SS-31의 피하 주사와 결합된 SS-31의 유리체강내 주사가 인산염 완충 식염수(PBS) 처리된 대조군 눈에 비해 RGC 생존율을 21%(p < 0.01) 유의하게 증가시키는 것으로 나타났습니다. 에타네르셉트와 SS-31의 병용 피하 주사는 대조군에 비해 RGC 생존율을 11%(p < 0.05) 증가시켰습니다. 에타네르셉트 단독의 피하 주사는 대조군에 비해 RGC 생존율을 20%(p < 0.01) 증가시켰습니다. SS-31 단독의 피하 주사는 대조군에 비해 RGC 생존율을 17% 증가시켰습니다(p < 0.01). 이러한 발견은 SS-31이 외상성 시신경병증 치료에서 RGC에 보호 효과를 발휘하여 TON 환자의 시력을 향상시킨다는 것을 나타냅니다 ^[5].

α-시누클레인 관련 신경퇴행성 질환의 개선: 파킨슨병 및 관련 시누클레인병증은 α-시누클레인의 막 결합 및 응집 특성과 밀접하게 연관되어 있습니다. Stefaniak의 연구는 SS-31이 음전하를 띤 작은 단층 소포에서 야생형과 N 말단 아세틸화 α-시누클레인을 용량 의존적으로 대체하고 막 유발 α-시누클레인 응집을 억제하며 원섬유 형태를 변경할 수 있음을 확인했습니다. 더욱이, SS-31은 음으로 하전된 작은 단층 소포로부터 시누클레인의 치환을 복원하고, 막에 의해 유도된 α-시누클레인 응집을 억제하고, 원섬유 형태를 변경합니다. 또한 SS-31은 음전하를 띤 작은 단층 소포에서 시누클레인의 치환을 복원하고 막 유도 α-SNIP 응집을 억제하며 원섬유 형태를 변경할 수 있습니다. 더욱이, SS-31은 α-SNIP 올리고머로 처리된 신경모세포종 세포에서 손상된 미토콘드리아 기능을 회복시켰고 이들 올리고머의 세포 흡수를 차단했습니다. 이러한 발견은 α-시누클레인 응집으로 유발된 미토콘드리아 기능 장애에 대한 SS-31의 다각적인 보호 효과를 강조하며, SS-31이 α-시누클레인의 잘못된 접힘 및 응집과 관련된 신경퇴행성 질환을 완화할 수 있음을 보여줍니다 ^..

심혈관 질환 영역

심부전 환자의 미토콘드리아 기능 개선: 심부전(HF) 환자에게는 불리한 미토콘드리아 변화가 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 연구에서는 미토콘드리아 산소 플럭스, 복합체 (C)I 및 CIV 활성, 초복합체 어셈블리의 젤 기반 활성을 측정하여 어린이 및 성인의 신선한 생체 외 실패 및 실패하지 않는 심실 조직을 SS-31로 치료했습니다. Chatfield의 발견은 인간의 심장 기능이 저하되어 미토콘드리아 기능이 손상되었음을 보여줍니다. SS-31 치료 후, 미토콘드리아 산소 흐름, CI 및 CIV 활성, 초복합체 조립과 관련된 CIV 활성이 크게 개선되었으며, 이는 SS-31이 부전이 있는 인간 심장의 미토콘드리아 기능을 효과적으로 향상시키고 심부전에 개입할 수 있음을 나타냅니다 ^..

바르트 증후군 심근병증의 치료: 바르트 증후군은 높은 영아 사망률과 심각한 면역체계 손상을 동반한 심근병증으로의 진행을 특징으로 하는 희귀하고 잠재적으로 치명적인 X-연관 장애입니다. SS-31은 수용성 방향족 양이온 미토콘드리아 표적화 테트라펩타이드로 미토콘드리아 내부 막에 쉽게 침투하여 일시적으로 국소화됩니다. 에너지 생산을 강화하고 과도한 활성 산소종 형성을 억제하여 세포 건강을 촉진하고 산화 스트레스를 완화합니다. Sabbah 연구에서는 SS-31이 바르트 증후군 환자에게서 유래한 유도 만능 줄기 세포의 미토콘드리아 생체에너지 및 형태를 빠르게 개선한다는 사실을 입증했습니다. 여러 질병 모델의 데이터에 따르면 SS-31은 바르트 증후군 심근병증 환자를 위한 잠재적 치료법으로 유망하며 심근병증 진단을 받은 환자에게 특히 뚜렷한 효과가 입증되었습니다. 전체적, 세포적, 분자적 수준에서 좌심실 기능 장애의 리모델링을 점진적으로 구조적으로 역전시키면서 심근병증 진행에 지속적인 영향을 미칠 수 있습니다 ^[1] .

근골격계 질환 영역: 건병증에 대한 치료 가능성이 입증되었습니다. Zhang X의 연구에서는 마우스 극상근 건병증 모델을 활용하여 126마리의 마우스(252개 사지)를 6개의 실험 그룹으로 나눴습니다. Zhang X의 결과는 힘줄 파열력이 손상되지 않은 힘줄에 비해 충격 후 감소했음을 나타냅니다. 이러한 감소는 클램프 제거, SS-31 치료 또는 병용 치료 후에 부분적으로 역전되었으며 경직도 유사한 패턴을 나타냈습니다. 조직학적 분석에서는 충격 그룹에서 수정된 Bonar 점수가 더 높은 것으로 나타났으며, 병용 요법은 힘줄의 형태학적 변화를 부분적으로 역전시켰습니다. 영향을 받은 그룹은 미토콘드리아 수가 감소하고 크리스타 조직 및 밀도가 변경된 것으로 나타났습니다. 클램프 제거 및/또는 SS-31 처리 후 미토콘드리아 구조와 양이 정규화되고 크리스타 형태가 개선되었습니다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 활성은 대조군에 비해 충격 후 감소했지만 치료 후, 특히 병용 요법 그룹에서 크게 증가했습니다. 미토콘드리아 관련 유전자 발현은 영향 그룹에서 감소했지만 치료 후에는 반등했습니다. 이는 미토콘드리아 보호제인 SS-31이 견봉하 충돌 제거와 결합될 때 효능이 향상되어 미토콘드리아 기능을 개선하고 힘줄 치유를 촉진한다는 것을 보여줍니다. 이는 극상근 건병증에 대한 긍정적인 치료 가능성을 가지고 있습니다[8].

결론

SS-31(Elamipretide)은 미토콘드리아 표적 테트라펩타이드로서 미토콘드리아 기능 보호 및 다중 시스템 손상 복구를 달성합니다. 미토콘드리아 내막의 포스파티딜세린과 결합하여 막 구조와 잠재력을 안정화하고 호흡 사슬 복합체 활동을 강화하여 ATP 생산을 촉진하며 세포 에너지 대사를 개선합니다. 동시에 과도한 활성산소종(ROS) 생성을 억제하고 항산화 효소 활성을 상향 조절하며 산화 스트레스 손상을 완화합니다. 염증 조절과 관련하여 NF-κB 및 NLRP3 인플라마솜 활성화를 억제하여 전염증 인자 방출을 감소시킵니다. 이는 자가포식 경로를 조절하고, 세포사멸을 억제하며, 관련 경로를 통해 미토콘드리아 항상성을 유지합니다. 이러한 작용은 심혈관, 신경계 및 근골격계 전반에 걸쳐 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질병에 유익한 효과를 부여합니다.

저자 소개

위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.

과학 저널 저자

Kathryn C. Chatfield는 콜로라도대학교 의과대학의 소아과 및 의학/심장학과 소속 연구원입니다. 그녀는 소아 심장학 및 미토콘드리아 생물학에 중점을 두고 심장 기능과 질병의 기본 메커니즘을 조사합니다. 그녀는 학술 출판물과 협력을 통해 해당 분야에 광범위하게 기여해 왔으며 심혈관 생리학 및 잠재적인 치료 전략에 대한 이해를 발전시킨 공로를 인정받고 있습니다. Kathryn C. Chatfield는 인용 문헌 [7]에 나와 있습니다.

▎ 관련 인용

[1] 사바 HN. 바르트 증후군 심근병증을 위한 Elamipretide: 실패한 전력망의 점진적인 재건. 심부전 리뷰 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD 등. 미토콘드리아 치료제 SS-31(Elamipretide)의 작용에 대한 분자 메커니즘: 막 상호 작용 및 표면 정전기에 미치는 영향. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, 외. Elamipretide(SS-31)는 쥐의 지질다당류에 의해 유발된 미토콘드리아 기능 장애, 시냅스 및 기억 장애를 개선합니다. 신경염증 저널 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] 장 H, 첸 Y, Li F, 그 외 여러분. Elamipretide는 cPLA2에 의해 유발된 리소좀 막 투과성을 억제하여 외상으로 손상된 척수의 발열증을 완화합니다. 신경염증 저널 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, 외. 급성 환경의 외상성 시신경병증에 대한 종양 괴사 인자 억제의 보조제로 엘라미프레타이드(MTP-131)를 사용한 미토콘드리아 표적 치료. 실험적 눈 연구 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. 치료 펩타이드 SS-31은 $alpha$-Synuclein의 막 결합 및 응집을 조절하고 손상된 미토콘드리아 기능을 복원합니다. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, 외. Elamipretide는 기능이 저하된 인간 심장의 미토콘드리아 기능을 향상시킵니다. Jacc-중개 과학 기초 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] 장 X, 보웬 E, 장 M, Szeto HH, Deng XH, 로데오 SA. 건병증 치료에서 미토콘드리아 보호제로서의 SS-31: 쥐 극상근 건병증 모델에서의 평가. 뼈 및 관절 수술 저널 - 미국 볼륨 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

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