|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Vir: PubChem |
Zaporedje: RXKF Molekulska formula: C 32H 49N 9O5 Molekulska masa: 639,8 g/mol Številka CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonimi: Elamipretid |
▎ Raziskave SS-31
Kakšno je raziskovalno ozadje SS-31?
Raziskovalno ozadje SS-31 izhaja iz poglobljenega razumevanja mitohondrijske disfunkcije in omejitev obstoječih terapevtskih pristopov. Mitohondriji so ključni za celično aktivnost in delovanje, njihova disfunkcija pa je povezana z nastankom in napredovanjem različnih bolezni, kot so bolezni ledvic, nevrodegenerativne motnje in srčno popuščanje. V teh pogojih se pojavijo nenormalnosti v mitohondrijski biogenezi, morfologiji, funkciji in dinamičnih spremembah, zaradi česar so mitohondriji kritična terapevtska tarča. Čeprav obstaja več zdravil, usmerjenih v mitohondrije – vključno z dodatki NAD+, kot je nikotinamid mononukleotid (NMN), zaščitna spojina MitoQ, usmerjena v mitohondrije, in antioksidant koencim Q10 – se tradicionalna zdravila soočajo s kliničnimi omejitvami zaradi slabega mitohondrijskega privzema ali visoke toksičnosti. Zato je nujno treba razviti učinkovitejše, ciljno usmerjene terapije.
Stresno povzročeno srčno popuščanje predstavlja enega glavnih vzrokov za srčno popuščanje po vsem svetu, njegova patofiziologija pa je tesno povezana z mitohondrijsko disfunkcijo in miokardno intersticijsko fibrozo. Prepoznavanje učinkovitih terapevtskih pristopov je ključnega pomena za izboljšanje bolnikovih rezultatov. V tem ozadju so raziskovalci razvili SS-31, nov antioksidant, usmerjen v mitohondrije, za reševanje terapevtskih potreb pri boleznih, povezanih z mitohondrijsko disfunkcijo. Posebej deluje na notranjo mitohondrijsko membrano, stabilizira strukturo in delovanje mitohondrijev, hkrati pa zmanjšuje oksidativni stres, kar dokazuje učinkovitost pri številnih modelih bolezni.
Kakšen je mehanizem delovanja SS-31?
Uravnavanje delovanja mitohondrijske membrane
Medsebojno delovanje s kardiolipinom: Elamipretid prehaja zunanjo mitohondrijsko membrano in se veže na kardiolipin. Kardiolipin je ključna fosfolipidna komponenta notranje mitohondrijske membrane, ki igra ključno vlogo pri ohranjanju strukture in delovanja mitohondrijev. S to interakcijo elamipretid izboljša bioenergetiko in morfologijo mitohondrijev. Ta proces se kaže kot hitro izboljšanje delovanja mitohondrijev v induciranih pluripotentnih matičnih celicah, zlasti v celicah, pridobljenih iz bolnikov z Barthovim sindromom in drugimi dednimi pediatričnimi kardiomiopatijami [1].
Spreminjanje fizikalnih lastnosti membrane: raziskave Mitchella W kažejo, da Elamipretid medsebojno deluje z lipidnim dvoslojem in spreminja fizikalne lastnosti mitohondrijske membrane, zlasti elektrostatične lastnosti na vmesniku membrane. Ta peptid se porazdeli v regijo vmesnika membrane z afiniteto in gostoto vezave, ki sta neposredno povezani s površinskim nabojem. Medtem ko ne destabilizira lamelarnega dvosloja pri visokih koncentracijah vezave, povzroča spremembe nasičenosti v zlaganju lipidov, s čimer vpliva na delovanje mitohondrijske membrane [2].
Slika 1 Dejavniki, ki vplivajo na ponudbo in povpraševanje po energiji srca [1].
Zaščita živčnega sistema
Izboljšanje kognitivnih funkcij: V modelu motenj spomina pri miših, povzročenih z lipopolisaharidi (LPS), je zdravljenje z elamipretidom znatno izboljšalo učne in spominske sposobnosti v Morrisovem vodnem labirintu (MWM) in pogojenih testih strahu na mestu. Ta izboljševalni učinek je lahko povezan z zaščito mitohondrijske funkcije, zmanjšanjem oksidativnega stresa, regulacijo signalne poti možganskega nevrotrofičnega faktorja (BDNF) in izboljšanjem kompleksnosti sinaptične strukture. Zdravljenje z LPS je povzročilo mitohondrijsko disfunkcijo, oksidativni stres, vnetje, nevronsko apoptozo in izgubo dendritične hrbtenice v mišjem hipokampusu, medtem ko je Elamipretid ublažil te poškodbe, kar je pokazalo potencial pri preprečevanju perioperativne nevrokognitivne disfunkcije (PND) [3].
Zaviranje nevronske apoptoze: V študijah poškodbe hrbtenjače (SCI) elamipretid spodbuja funkcionalno okrevanje z zaviranjem piroptoze, izboljšanjem avtofagije in zmanjšanjem prepustnosti lizosomske membrane (LMP). Poveča avtofagijo z zaviranjem fosforilacije cPLA2, hkrati pa ublaži piroptozo in LMP. Elamipretid ima torej ključno vlogo pri popravljanju nevroloških poškodb z uravnavanjem številnih celičnih procesov, zmanjšanjem nevronske apoptoze in spodbujanjem nevronske funkcionalne obnove [4].
Slika 2 Elamipretid (SS-31) je zmanjšal oksidativni stres in vnetni odziv, ki ga sproži LPS v hipokampusu miši. a ravni reaktivnih kisikovih vrst (ROS), b ravni malondialdehida (MDA) in c aktivnosti superoksid dismutaze (SOD) [3].
Kakšne so aplikacije SS-31?
Nevrološke motnje
Zdravljenje travmatske optične nevropatije: travmatska optična nevropatija (TON) lahko povzroči trajno izgubo vida zaradi tope orbitalne travme. Študije so raziskovale nevroprotektivne učinke SS-31 v kombinaciji z zaviralcem faktorja tumorske nekroze (TNF) etanerceptom na ganglijske celice mrežnice (RGC) po poškodbi optičnega živca. Študija Tse BC z uporabo modela TON pri miših z ultrazvokom (SI-TON) je pokazala, da je intravitrealna injekcija SS-31 v kombinaciji s subkutano injekcijo etanercepta in SS-31 znatno povečala preživetje RGC za 21 % (p < 0,01) v primerjavi s kontrolnimi očmi, zdravljenimi s fosfatnim pufrom (PBS). Kombinirano subkutano injiciranje etanercepta in SS-31 je povečalo preživetje RGC za 11 % (p < 0,05) v primerjavi s kontrolami; subkutana injekcija samega etanercepta je povečala preživetje RGC za 20 % (p < 0,01) v primerjavi s kontrolami; Subkutana injekcija samega SS-31 je povečala preživetje RGC za 17 % v primerjavi s kontrolno skupino (p < 0,01). Te ugotovitve kažejo, da ima SS-31 zaščitni učinek na RGC pri zdravljenju travmatske optične nevropatije in s tem izboljša ostrino vida pri bolnikih s TON [5].
Izboljšanje nevrodegenerativnih bolezni, povezanih z α-sinukleinom: Parkinsonova bolezen in z njo povezane sinukleinopatije so tesno povezane z membransko vezavo in agregacijskimi lastnostmi α-sinukleina. Stefaniakova raziskava potrjuje, da lahko SS-31 odvisno od odmerka izpodrine tako divji tip kot N-terminalni acetilirani α-sinuklein iz negativno nabitih majhnih enoslojnih veziklov, zavira z membrano inducirano agregacijo α-sinukleina in spremeni njegovo fibrilarno morfologijo. Poleg tega SS-31 obnovi izpodrivanje sinukleina iz negativno nabitih majhnih enoslojnih veziklov, zavira z membrano povzročeno agregacijo α-sinukleina in spremeni njegovo fibrilarno morfologijo. Poleg tega lahko SS-31 obnovi izpodrivanje sinukleina - iz negativno nabitih majhnih enolamelarnih veziklov, zavira z membrano povzročeno agregacijo α-SNIP in spremeni njegovo fibrilarno morfologijo. Poleg tega je SS-31 obnovil oslabljeno mitohondrijsko funkcijo v celicah nevroblastoma, zdravljenih z oligomeri α-SNIP, in blokiral celični privzem teh oligomerov. Te ugotovitve poudarjajo večplastne zaščitne učinke SS-31 proti mitohondrijski disfunkciji, ki jo povzroči agregacija α-sinukleina, in ga postavljajo za ublažitev nevrodegenerativnih bolezni, povezanih z napačnim zlaganjem in združevanjem α-sinukleina [6]..
Domen bolezni srca in ožilja
Izboljšanje delovanja mitohondrijev pri bolnikih s srčnim popuščanjem: Znano je, da pri bolnikih s srčnim popuščanjem (HF) obstajajo neželene mitohondrijske spremembe. Študije so s SS-31 obravnavale sveže okvarjeno in neodpovedujoče ventrikularno tkivo otrok in odraslih ex vivo, pri čemer so merili pretok kisika v mitohondrije, aktivnost kompleksa (C)I in CIV ter aktivnost sestavljanja superkompleksa na osnovi gela. Chatfieldove ugotovitve kažejo na oslabljeno delovanje mitohondrijev pri okvarjenih človeških srcih. Po zdravljenju s SS-31 so se mitohondrijski pretok kisika, aktivnost CI in CIV ter aktivnost CIV, povezana s sestavljanjem superkompleksa, znatno izboljšali, kar kaže, da SS-31 učinkovito izboljša delovanje mitohondrijev pri okvarjenih človeških srcih in lahko posreduje pri srčnem popuščanju [7].
Zdravljenje kardiomiopatije Barthovega sindroma: Barthov sindrom je redka in potencialno smrtna motnja, povezana z X, za katero je značilna visoka umrljivost dojenčkov in napredovanje v kardiomiopatijo s hudo okvaro imunskega sistema. SS-31 je vodotopen, aromatski kationski tetrapeptid, usmerjen v mitohondrije, ki zlahka prodre in se začasno lokalizira na notranji mitohondrijski membrani. Spodbuja zdravje celic in blaži oksidativni stres s povečanjem proizvodnje energije in zaviranjem čezmernega nastajanja reaktivnih kisikovih vrst. Sabbahova raziskava dokazuje, da SS-31 hitro izboljša mitohondrijsko bioenergetiko in morfologijo v induciranih pluripotentnih matičnih celicah, pridobljenih iz bolnikov z Barthovim sindromom. Podatki iz več modelov bolezni kažejo, da je SS-31 obetaven kot potencialna terapija za bolnike s kardiomiopatijo Barthovega sindroma, kar kaže na posebej izrazite učinke pri tistih z diagnozo kardiomiopatija. Lahko dolgoročno vpliva na napredovanje kardiomiopatije, medtem ko postopno strukturno obrne preoblikovanje okvarjenega levega prekata na globalni, celični in molekularni ravni [1] .
Področje mišično-skeletnih bolezni: dokazan terapevtski potencial pri tendinopatiji. Študija Zhang X-a je uporabila model mišje supraspinatusne tendinopatije in razdelila 126 miši (252 okončin) v šest poskusnih skupin. Rezultati Zhang X kažejo, da se je sila pretrganja tetive po udarcu zmanjšala v primerjavi z intaktnimi tetivami. To zmanjšanje je bilo delno obrnjeno po odstranitvi objemke, zdravljenju s SS-31 ali kombinirani terapiji, pri čemer je togost kazala podoben vzorec. Histološka analiza je pokazala višje modificirane ocene Bonar v udarni skupini, medtem ko je kombinirana terapija delno obrnila morfološke spremembe v kiti. Prizadeta skupina je pokazala zmanjšano število mitohondrijev ter spremenjeno organizacijo in gostoto krist. Po odstranitvi objemke in/ali zdravljenju s SS-31 sta se mitohondrijska struktura in količina normalizirali, morfologija krist pa se je izboljšala. Aktivnost superoksid dismutaze (SOD) se je po udarcu zmanjšala v primerjavi s kontrolami, vendar se je znatno povečala po zdravljenju, zlasti v skupini s kombinirano terapijo. Izražanje genov, povezanih z mitohondriji, se je zmanjšalo v udarni skupini, vendar se je po zdravljenju ponovno povečalo. To dokazuje, da SS-31 kot zaščitnik mitohondrijev izboljšuje delovanje mitohondrijev in spodbuja celjenje tetiv, s povečano učinkovitostjo v kombinaciji z odstranitvijo subakromialnih udarcev. Ima pozitiven terapevtski potencial za tendinopatijo supraspinatusa [8].
Zaključek
SS-31 (Elamipretid) kot tetrapeptid, usmerjen v mitohondrije, zagotavlja zaščito delovanja mitohondrijev in popravilo večsistemskih poškodb. Veže se na fosfatidilserin v notranji mitohondrijski membrani, stabilizira strukturo in potencial membrane, poveča aktivnost kompleksa dihalne verige za spodbujanje proizvodnje ATP in izboljša presnovo celične energije. Hkrati zavira prekomerno nastajanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS), uravnava aktivnost antioksidativnih encimov in blaži poškodbe zaradi oksidativnega stresa. Kar zadeva regulacijo vnetja, zavira aktivacijo inflamasoma NF-κB in NLRP3, kar zmanjšuje sproščanje pro-vnetnega faktorja. Modulira poti avtofagije, zavira apoptozo in vzdržuje mitohondrijsko homeostazo prek povezanih poti. Ti ukrepi dajejo ugodne učinke pri boleznih, ki vključujejo mitohondrijsko disfunkcijo v kardiovaskularnem, nevrološkem in mišično-skeletnem sistemu.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Kathryn C. Chatfield je raziskovalka na Medicinski fakulteti Univerze v Koloradu, ki je povezana z oddelkoma za pediatrijo in medicino/oddelka za kardiologijo. Osredotoča se na pediatrično kardiologijo in mitohondrijsko biologijo ter raziskuje mehanizme, na katerih temelji delovanje srca in bolezni. Z znanstvenimi publikacijami in sodelovanjem je veliko prispevala k temu področju, njeno delo pa je priznano za izboljšanje razumevanja kardiovaskularne fiziologije in potencialnih terapevtskih strategij. Kathryn C. Chatfield je navedena v sklicu navedbe [7].
