SS31 50 mg

▎ SS-31-Struktur

▎ SS-31-Forschung

Was ist der Forschungshintergrund von SS-31?

Der Forschungshintergrund von SS-31 beruht auf einem tiefgreifenden Verständnis der mitochondrialen Dysfunktion und den Einschränkungen bestehender Therapieansätze. Mitochondrien sind für die Zellaktivität und -funktion von entscheidender Bedeutung, und ihre Funktionsstörung ist mit dem Auftreten und Fortschreiten verschiedener Krankheiten wie Nierenerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Herzinsuffizienz verbunden. Unter diesen Bedingungen treten Anomalien in der Biogenese, Morphologie, Funktion und dynamischen Veränderungen der Mitochondrien auf, was Mitochondrien zu einem entscheidenden therapeutischen Ziel macht. Obwohl es mehrere auf Mitochondrien wirkende Medikamente gibt – darunter NAD+-Ergänzungsmittel wie Nicotinamidmononukleotid (NMN), die auf Mitochondrien wirkende Schutzverbindung MitoQ und das Antioxidans Coenzym Q10 – stoßen herkömmliche Medikamente aufgrund schlechter mitochondrialer Aufnahme oder hoher Toxizität an klinische Einschränkungen. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung wirksamerer und gezielterer Therapien.

Stressbedingte Herzinsuffizienz stellt weltweit eine der Hauptursachen für Herzinsuffizienz dar, da ihre Pathophysiologie eng mit der mitochondrialen Dysfunktion und der interstitiellen Myokardfibrose verknüpft ist. Die Identifizierung wirksamer Therapieansätze ist entscheidend für die Verbesserung der Patientenergebnisse. Vor diesem Hintergrund entwickelten Forscher SS-31, ein neuartiges, auf Mitochondrien ausgerichtetes Antioxidans, um den therapeutischen Bedarf bei Erkrankungen im Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion zu decken. Es wirkt speziell auf die innere Mitochondrienmembran, stabilisiert die Struktur und Funktion der Mitochondrien und reduziert gleichzeitig oxidativen Stress, was seine Wirksamkeit in mehreren Krankheitsmodellen beweist.

Was ist der Wirkungsmechanismus von SS-31?

Regulierung der Funktion der Mitochondrienmembran

Wechselwirkung mit Cardiolipin: Elamipretid durchquert die äußere Mitochondrienmembran und bindet an Cardiolipin. Cardiolipin ist ein wichtiger Phospholipidbestandteil der inneren Mitochondrienmembran und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion der Mitochondrien. Durch diese Wechselwirkung verbessert Elamipretid die Bioenergetik und Morphologie der Mitochondrien. Dieser Prozess äußert sich in einer schnellen Verbesserung der Mitochondrienfunktion in induzierten pluripotenten Stammzellen, insbesondere in Zellen, die von Patienten mit Barth-Syndrom und anderen erblichen pädiatrischen Kardiomyopathien stammen ^[1]..

Veränderung der physikalischen Eigenschaften der Membran: Die Forschung von Mitchell W zeigt, dass Elamipretid mit der Lipiddoppelschicht interagiert und die physikalischen Eigenschaften der Mitochondrienmembran, insbesondere die elektrostatischen Eigenschaften an der Membrangrenzfläche, verändert. Dieses Peptid verteilt sich in der Membranschnittstellenregion mit Affinität und Bindungsdichte, die direkt mit der Oberflächenladung korrelieren. Während es die lamellare Doppelschicht bei hohen Bindungskonzentrationen nicht destabilisiert, induziert es Sättigungsänderungen in der Lipidstapelung und beeinträchtigt dadurch die Funktion der Mitochondrienmembran ^[2].

Abbildung 1 Faktoren, die das Angebot und die Nachfrage nach Herzenergie beeinflussen ^[1].

Schutz des Nervensystems

Verbesserung der kognitiven Funktion: In einem Lipopolysaccharid (LPS)-induzierten Mausmodell für Gedächtnisstörungen verbesserte die Behandlung mit Elamipretid die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten im Morris-Wasserlabyrinth (MWM) und bei Angsttests an konditionierten Orten deutlich. Dieser verbessernde Effekt kann mit dem Schutz der Mitochondrienfunktion, der Reduzierung von oxidativem Stress, der Regulierung des Signalwegs des Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) und der Verbesserung der synaptischen Strukturkomplexität verbunden sein. Die LPS-Behandlung induzierte mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress, Entzündungen, neuronale Apoptose und den Verlust der dendritischen Wirbelsäule im Hippocampus der Maus, während Elamipretid diese Verletzungen linderte und ein Potenzial zur Vorbeugung perioperativer neurokognitiver Dysfunktion (PND) zeigte ^[3].

Hemmung der neuronalen Apoptose: In Studien zu Rückenmarksverletzungen (SCI) fördert Elamipretid die funktionelle Erholung durch Unterdrückung der Pyroptose, Verbesserung der Autophagie und Verringerung der Permeabilität der lysosomalen Membran (LMP). Es fördert die Autophagie, indem es die cPLA2-Phosphorylierung hemmt und gleichzeitig Pyroptose und LMP lindert. Somit spielt Elamipretid eine entscheidende Rolle bei der Reparatur neurologischer Verletzungen, indem es mehrere zelluläre Prozesse reguliert, die neuronale Apoptose reduziert und die Wiederherstellung der neuronalen Funktion fördert ^[4].

Abbildung 2 Elamipretid (SS-31) schwächte den oxidativen Stress und die durch LPS induzierte Entzündungsreaktion im Hippocampus der Maus ab. a Reaktive Sauerstoffspezies (ROS)-Werte, b Malondialdehyd (MDA)-Werte und c Superoxiddismutase (SOD)-Aktivitäten ^[3].

Welche Einsatzmöglichkeiten gibt es für SS-31?

Neurologische Störungen

Behandlung einer traumatischen Optikusneuropathie: Eine traumatische Optikusneuropathie (TON) kann aufgrund eines stumpfen Augenhöhlentraumas zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Studien haben die neuroprotektiven Wirkungen von SS-31 in Kombination mit dem Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitor Etanercept auf retinale Ganglienzellen (RGCs) nach einer Sehnervenverletzung untersucht. Die Studie von Tse BC unter Verwendung eines ultraschallinduzierten TON-Modells der Maus (SI-TON) ergab, dass die intravitreale Injektion von SS-31 in Kombination mit der subkutanen Injektion von Etanercept und SS-31 das RGC-Überleben im Vergleich zu mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) behandelten Kontrollaugen signifikant um 21 % (p < 0,01) steigerte. Die kombinierte subkutane Injektion von Etanercept und SS-31 erhöhte das RGC-Überleben um 11 % (p < 0,05) im Vergleich zu den Kontrollen; Die subkutane Injektion von Etanercept allein erhöhte das RGC-Überleben im Vergleich zu den Kontrollen um 20 % (p < 0,01). Die subkutane Injektion von SS-31 allein erhöhte das RGC-Überleben im Vergleich zur Kontrollgruppe um 17 % (p < 0,01). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SS-31 bei der Behandlung traumatischer Optikusneuropathie eine schützende Wirkung auf RGCs ausübt und dadurch die Sehschärfe bei TON-Patienten verbessert ^[5].

Verbesserung bei α-Synuclein-bedingten neurodegenerativen Erkrankungen: Die Parkinson-Krankheit und verwandte Synucleinopathien stehen in engem Zusammenhang mit den Membranbindungs- und Aggregationseigenschaften von α-Synuclein. Stefaniaks Forschung bestätigt, dass SS-31 dosisabhängig sowohl Wildtyp- als auch N-terminal acetyliertes α-Synuclein aus negativ geladenen kleinen Monoschicht-Vesikeln verdrängen, die membraninduzierte α-Synuclein-Aggregation hemmen und seine fibrilläre Morphologie verändern kann. Darüber hinaus stellt SS-31 die Verdrängung von Synuclein aus negativ geladenen kleinen Monoschicht-Vesikeln wieder her, hemmt die membraninduzierte α-Synuclein-Aggregation und verändert seine fibrilläre Morphologie. Darüber hinaus kann SS-31 die Verdrängung von Synuclein aus negativ geladenen kleinen unilamellären Vesikeln wiederherstellen, die membraninduzierte α-SNIP-Aggregation hemmen und seine fibrilläre Morphologie verändern. Darüber hinaus stellte SS-31 die beeinträchtigte Mitochondrienfunktion in Neuroblastomzellen wieder her, die mit α-SNIP-Oligomeren behandelt wurden, und blockierte die zelluläre Aufnahme dieser Oligomere. Diese Ergebnisse unterstreichen die vielfältigen Schutzwirkungen von SS-31 gegen durch die α-Synuclein-Aggregation induzierte mitochondriale Dysfunktion und positionieren es in der Lage, neurodegenerative Erkrankungen zu lindern, die mit der Fehlfaltung und Aggregation von α-Synuclein verbunden sind ^[6].

Bereich Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Verbesserung der Mitochondrienfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) sind unerwünschte mitochondriale Veränderungen bekannt. In den Studien wurde frisches Ex-vivo-versagendes und nicht-versagendes ventrikuläres Gewebe von Kindern und Erwachsenen mit SS-31 behandelt. Dabei wurden der mitochondriale Sauerstofffluss, die Aktivität von Komplex (C)I und CIV sowie die gelbasierte Aktivität des Superkomplexaufbaus gemessen. Chatfields Ergebnisse zeigen eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion bei versagenden menschlichen Herzen. Nach der SS-31-Behandlung verbesserten sich der mitochondriale Sauerstofffluss, die CI- und CIV-Aktivität sowie die CIV-Aktivität im Zusammenhang mit der Superkomplex-Assemblierung deutlich, was darauf hindeutet, dass SS-31 die Mitochondrienfunktion bei versagenden menschlichen Herzen effektiv verbessert und bei Herzversagen eingreifen kann ^[7].

Behandlung der Barth-Syndrom-Kardiomyopathie: Das Barth-Syndrom ist eine seltene und möglicherweise tödliche X-chromosomale Erkrankung, die durch eine hohe Kindersterblichkeit und das Fortschreiten einer Kardiomyopathie mit schwerer Beeinträchtigung des Immunsystems gekennzeichnet ist. SS-31 ist ein wasserlösliches, aromatisches, kationisches, auf Mitochondrien ausgerichtetes Tetrapeptid, das leicht in die innere Mitochondrienmembran eindringt und sich dort vorübergehend anlagert. Es fördert die Zellgesundheit und lindert oxidativen Stress, indem es die Energieproduktion steigert und die übermäßige Bildung reaktiver Sauerstoffspezies unterdrückt. Sabbah-Forschung zeigt, dass SS-31 die mitochondriale Bioenergetik und Morphologie in induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit Barth-Syndrom schnell verbessert. Daten aus mehreren Krankheitsmodellen deuten darauf hin, dass SS-31 als potenzielle Therapie für Patienten mit Barth-Syndrom-Kardiomyopathie vielversprechend ist und bei Patienten mit diagnostizierter Kardiomyopathie besonders ausgeprägte Wirkungen zeigt. Es kann einen dauerhaften Einfluss auf das Fortschreiten der Kardiomyopathie haben und gleichzeitig den Umbau versagender linker Ventrikel auf globaler, zellulärer und molekularer Ebene schrittweise strukturell umkehren ^[1] .

Bereich Muskel-Skelett-Erkrankungen: Nachgewiesenes therapeutisches Potenzial bei Tendinopathie. In der Studie von Zhang Ergebnisse von Zhang X zeigen, dass die Sehnenrisskraft nach dem Aufprall im Vergleich zu intakten Sehnen abnahm. Diese Verringerung wurde nach Entfernung der Klammer, SS-31-Behandlung oder kombinierter Therapie teilweise umgekehrt, wobei die Steifheit ein ähnliches Muster zeigte. Die histologische Analyse ergab höhere modifizierte Bonar-Werte in der Impact-Gruppe, während die kombinierte Therapie die morphologischen Veränderungen der Sehne teilweise umkehrte. Die betroffene Gruppe wies eine verringerte Mitochondrienzahl und eine veränderte Cristae-Organisation und -Dichte auf. Nach der Entfernung der Klemme und/oder der SS-31-Behandlung normalisierten sich die Struktur und Menge der Mitochondrien und die Kristallmorphologie verbesserte sich. Die Superoxiddismutase (SOD)-Aktivität nahm nach dem Aufprall im Vergleich zu den Kontrollpersonen ab, stieg jedoch nach der Behandlung deutlich an, insbesondere in der Gruppe mit kombinierter Therapie. Die mitochondrienbedingte Genexpression nahm in der Impact-Gruppe ab, erholte sich jedoch nach der Behandlung wieder. Dies zeigt, dass SS-31 als Mitochondrienschutz die Mitochondrienfunktion verbessert und die Sehnenheilung fördert, wobei die Wirksamkeit in Kombination mit der Entfernung des subakromialen Impingements zunimmt. Es birgt ein positives therapeutisches Potenzial für die Supraspinatus-Tendinopathie [8].

Abschluss

SS-31 (Elamipretid) erreicht als auf Mitochondrien ausgerichtetes Tetrapeptid den Schutz der Mitochondrienfunktion und die Reparatur von Verletzungen mehrerer Systeme. Es bindet an Phosphatidylserin in der inneren Mitochondrienmembran, stabilisiert die Membranstruktur und das Membranpotential, steigert die Aktivität des Atmungskettenkomplexes, um die ATP-Produktion zu fördern, und verbessert den zellulären Energiestoffwechsel. Gleichzeitig unterdrückt es die übermäßige Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), reguliert die Aktivität antioxidativer Enzyme hoch und mildert Schäden durch oxidativen Stress. Im Hinblick auf die Entzündungsregulation hemmt es die Aktivierung von NF-κB und NLRP3-Inflammasomen und reduziert so die Freisetzung proinflammatorischer Faktoren. Es moduliert die Autophagiewege, unterdrückt die Apoptose und hält die mitochondriale Homöostase über verwandte Wege aufrecht. Diese Wirkungen wirken sich positiv auf Krankheiten aus, die mitochondriale Dysfunktionen im kardiovaskulären, neurologischen und muskuloskelettalen System einschließen.

Über den Autor

Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.

Autor wissenschaftlicher Zeitschriften

Kathryn C. Chatfield ist Forscherin an der University of Colorado School of Medicine, die den Abteilungen für Pädiatrie und Medizin/Abteilung für Kardiologie angegliedert ist. Sie konzentriert sich auf Kinderkardiologie und Mitochondrienbiologie und untersucht die Mechanismen, die der Herzfunktion und -krankheit zugrunde liegen. Sie hat durch wissenschaftliche Veröffentlichungen und Kooperationen einen umfangreichen Beitrag auf diesem Gebiet geleistet und ihre Arbeit wird dafür gewürdigt, dass sie das Verständnis der kardiovaskulären Physiologie und potenzieller Therapiestrategien fördert. Kathryn C. Chatfield ist in der Quellenangabe aufgeführt [7].

▎ Relevante Zitate

[1] Sabbah HN. Elamipretid bei Barth-Syndrom-Kardiomyopathie: schrittweiser Wiederaufbau eines ausgefallenen Stromnetzes. Bewertungen zu Herzinsuffizienz 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Molekularer Wirkmechanismus des mitochondrialen therapeutischen SS-31 (Elamipretid): Membraninteraktionen und Auswirkungen auf die Oberflächenelektrostatik. Biorxiv 2019. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretid (SS-31) verbessert die mitochondriale Dysfunktion sowie die durch Lipopolysaccharid verursachte Beeinträchtigung des Gedächtnisses bei Mäusen. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H., Chen Y., Li F. et al. Elamipretid lindert die Pyroptose im traumatisch verletzten Rückenmark, indem es die cPLA2-induzierte Permeabilisierung der lysosomalen Membran hemmt. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Mitochondriale gezielte Therapie mit Elamipretid (MTP-131) als Ergänzung zur Hemmung des Tumornekrosefaktors bei traumatischer Optikusneuropathie im akuten Umfeld. Experimentelle Augenforschung 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng Biorxiv 2024. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretid verbessert die Mitochondrienfunktion im versagenden menschlichen Herzen. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 als mitochondrialer Schutzstoff bei der Behandlung von Tendinopathie: Bewertung in einem murinen Supraspinatus-Tendinopathie-Modell. Journal of Bone and Joint Surgery – American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

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