SS31 50mg

▎ SS-31-struktuur

▎ SS-31 Navorsing

Wat is die navorsingsagtergrond van SS-31?

Die navorsingsagtergrond van SS-31 spruit uit 'n diepgaande begrip van mitochondriale disfunksie en die beperkings van bestaande terapeutiese benaderings. Mitochondria is deurslaggewend vir sellulêre aktiwiteit en funksie, en hul disfunksie word geassosieer met die aanvang en vordering van verskeie siektes, soos niersiekte, neurodegeneratiewe versteurings en hartversaking. In hierdie toestande kom abnormaliteite in mitochondriale biogenese, morfologie, funksie en dinamiese veranderinge na vore, wat mitochondria 'n kritieke terapeutiese teiken maak. Alhoewel daar verskeie mitochondriale-geteikende middels bestaan ​​- insluitend NAD + aanvullings soos nikotinamiedmononukleotied (NMN), die mitochondriale-gerigte beskermende verbinding MitoQ, en die antioksidant koënsiem Q10 - staar tradisionele medikasie kliniese beperkings in die gesig as gevolg van swak mitochondriale opname of hoë toksisiteit. Gevolglik is daar 'n dringende behoefte om meer doeltreffende, geteikende terapieë te ontwikkel.

Stres-geïnduseerde hartversaking verteenwoordig een van die primêre oorsake van hartversaking wêreldwyd, met sy patofisiologie nou gekoppel aan mitochondriale disfunksie en miokardiale interstisiële fibrose. Die identifisering van effektiewe terapeutiese benaderings is noodsaaklik vir die verbetering van pasiëntuitkomste. Teen hierdie agtergrond het navorsers SS-31, 'n nuwe mitochondriale-geteikende antioksidant, ontwikkel om die terapeutiese behoeftes vir mitochondriale disfunksieverwante siektes aan te spreek. Dit werk spesifiek op die binneste mitochondriale membraan, stabiliseer mitochondriale struktuur en funksie terwyl dit oksidatiewe stres verminder, wat doeltreffendheid in veelvuldige siektemodelle demonstreer.

Wat is die werkingsmeganisme van SS-31?

Regulering van mitochondriale membraanfunksie

Interaksie met kardiolipien: Elamipretide kruis die buitenste mitochondriale membraan en bind aan kardiolipien. Kardiolipien is 'n belangrike fosfolipiedkomponent van die binneste mitochondriale membraan, wat 'n deurslaggewende rol speel in die handhawing van mitochondriale struktuur en funksie. Deur hierdie interaksie verbeter Elamipretide mitochondriale bio-energetika en morfologie. Hierdie proses manifesteer as vinnige verbetering van mitochondriale funksie in geïnduseerde pluripotente stamselle, veral in selle afkomstig van pasiënte met Barth-sindroom en ander oorgeërfde pediatriese kardiomiopatieë ^[1].

Verandering van membraanfisiese eienskappe: Mitchell W se navorsing dui daarop dat Elamipretide in wisselwerking tree met die lipieddubbellaag, wat die fisiese eienskappe van die mitochondriale membraan verander, veral die elektrostatiese eienskappe by die membraangrensvlak. Hierdie peptied versprei na die membraangrensvlakgebied met affiniteit en bindingsdigtheid wat direk met oppervlaklading gekorreleer is. Alhoewel dit nie die lamellêre dubbellaag by hoë bindingskonsentrasies destabiliseer nie, veroorsaak dit versadigingsveranderinge in lipiedstapeling, wat die mitochondriale membraanfunksie beïnvloed ^[2].

Figuur 1 Faktore wat kardiale energie-aanbod en -vraag beïnvloed ^[1].

Beskerming van die senuweestelsel

Verbetering van kognitiewe funksie: In 'n lipopolisakkaried (LPS)-geïnduseerde muismodel van geheueverlies, het Elamipretide-behandeling leer- en geheuevermoëns in die Morris-waterdoolhof (MWM) en gekondisioneerde plekvreestoetse aansienlik verbeter. Hierdie verbeterde effek kan geassosieer word met die beskerming van mitochondriale funksie, vermindering van oksidatiewe stres, regulering van die brein-afgeleide neurotrofiese faktor (BDNF) seinweg, en verbetering van sinaptiese strukturele kompleksiteit. LPS-behandeling het mitochondriale disfunksie, oksidatiewe stres, inflammasie, neuronale apoptose en dendritiese ruggraatverlies in die muis hippokampus geïnduseer, terwyl Elamipretide hierdie beserings versag het, wat potensiaal toon in die voorkoming van perioperatiewe neurokognitiewe disfunksie (PND) ^[3].

Inhibisie van neuronale apoptose: In studies oor rugmurgbesering (SCI) bevorder Elamipretide funksionele herstel deur piroptose te onderdruk, outofagie te verbeter en lisosomale membraanpermeabiliteit (LMP) te verminder. Dit verhoog outofagie deur cPLA2-fosforilering te inhibeer terwyl piroptose en LMP versag word. Elamipretide speel dus 'n deurslaggewende rol in die herstel van neurologiese beserings deur verskeie sellulêre prosesse te reguleer, neuronale apoptose te verminder en neurale funksionele herstel te bevorder ^[4].

Figuur 2 Elamipretide (SS-31) verswakte oksidatiewe stres en die inflammatoriese respons wat deur LPS in die muis hippokampus geïnduseer word. a Reaktiewe suurstof spesies (ROS) vlakke, b malondialdehied (MDA) vlakke, en c superoksied dismutase (SOD) aktiwiteite ^[3].

Wat is die toepassings van SS-31?

Neurologiese afwykings

Behandeling van traumatiese optiese neuropatie: Traumatiese optiese neuropatie (TON) kan permanente sigverlies veroorsaak as gevolg van stomp orbitale trauma. Studies het die neurobeskermende effekte van SS-31 gekombineer met die tumor nekrose faktor (TNF) inhibeerder etanercept op retinale ganglion selle (RGC's) na 'n optiese senuwee besering ondersoek. Tse BC se studie met behulp van 'n muis-ultraklank-geïnduseerde TON-model (SI-TON) het bevind dat intravitreale inspuiting van SS-31 gekombineer met subkutane inspuiting van etanercept en SS-31 RGC-oorlewing aansienlik verhoog het met 21% (p < 0.01) in vergelyking met fosfaatbeheer-gebufferde oë (PBS)-sout. Gekombineerde subkutane inspuiting van etanercept en SS-31 het RGC-oorlewing met 11% (p < 0.05) verhoog in vergelyking met kontroles; subkutane inspuiting van etanercept alleen het RGC-oorlewing met 20% (p < 0.01) verhoog in vergelyking met kontroles; Subkutane inspuiting van SS-31 alleen het RGC-oorlewing met 17% verhoog in vergelyking met die kontrolegroep (p < 0.01). Hierdie bevindinge dui daarop dat SS-31 'n beskermende effek op RGC's uitoefen in die behandeling van traumatiese optiese neuropatie, en sodoende visuele skerpte in TON-pasiënte verbeter ^[5].

Verbetering in α-sinukleinverwante neurodegeneratiewe siektes: Parkinson se siekte en verwante sinukleinopatieë word nou geassosieer met die membraanbinding en samevoegingseienskappe van α-sinuklein. Stefaniak se navorsing bevestig dat SS-31 dosis-afhanklik beide wild-tipe en N-terminaal geasetyleerde α-sinokleien van negatief gelaaide klein monolaag vesikels kan verplaas, membraan-geïnduseerde α-sinokleien aggregasie kan inhibeer, en sy fibrillêre morfologie kan verander. Verder herstel SS-31 die verplasing van sinukleïen vanaf negatief gelaaide klein monolaag vesikels, inhibeer membraan-geïnduseerde α-sinukleïen aggregasie, en verander sy fibrillêre morfologie. Daarbenewens kan SS-31 die verplasing van sinuklein herstel - vanaf negatief gelaaide klein unilamellêre vesikels, membraan-geïnduseerde α-SNIP-aggregasie inhibeer en sy fibrillêre morfologie verander. Verder het SS-31 verswakte mitochondriale funksie herstel in neuroblastoomselle wat met α-SNIP oligomere behandel is en sellulêre opname van hierdie oligomere geblokkeer. Hierdie bevindinge beklemtoon SS-31 se veelvlakkige beskermende effekte teen α-sinukleïen-aggregasie-geïnduseerde mitochondriale disfunksie, wat dit posisioneer om neurodegeneratiewe siektes wat verband hou met α-sinokleien-misvou en aggregasie te versag ^[6].

Kardiovaskulêre siektedomein

Verbetering van mitochondriale funksie by pasiënte met hartversaking: Dit is bekend dat nadelige mitochondriale veranderinge by pasiënte met hartversaking (HF) voorkom. Studies het vars ex vivo-falende en nie-falende ventrikulêre weefsel van kinders en volwassenes met SS-31 behandel, mitochondriale suurstofvloei, komplekse (C)I en CIV-aktiwiteit en gel-gebaseerde aktiwiteit van superkomplekse samestelling gemeet. Chatfield se bevindinge demonstreer verswakte mitochondriale funksie in mislukte menslike harte. Na SS-31-behandeling het mitochondriale suurstofvloed, CI- en CIV-aktiwiteit, en CIV-aktiwiteit wat verband hou met superkomplekse samestelling aansienlik verbeter, wat aandui dat SS-31 die mitochondriale funksie effektief verbeter in mislukte menslike harte en kan ingryp in hartversaking ^[7].

Behandeling van Barth-sindroom Kardiomiopatie: Barth-sindroom is 'n seldsame en potensieel dodelike X-gekoppelde afwyking wat gekenmerk word deur hoë babasterftes en vordering tot kardiomiopatie met ernstige immuunstelselgestremdheid. SS-31 is 'n wateroplosbare, aromatiese kationiese, mitochondriale geteikende tetrapeptied wat geredelik penetreer en kortstondig na die binneste mitochondriale membraan lokaliseer. Dit bevorder sellulêre gesondheid en verlig oksidatiewe stres deur energieproduksie te verbeter en oormatige vorming van reaktiewe suurstofspesies te onderdruk. Sabbah-navorsing toon dat SS-31 mitochondriale bio-energetika en morfologie vinnig verbeter in geïnduseerde pluripotente stamselle afkomstig van pasiënte met Barth-sindroom. Data van veelvuldige siektemodelle dui daarop dat SS-31 'n belofte hou as 'n potensiële terapie vir pasiënte met Barth-sindroom kardiomiopatie, wat veral uitgesproke effekte toon in diegene wat met kardiomiopatie gediagnoseer is. Dit kan 'n blywende impak op kardiomiopatie-vordering uitoefen terwyl dit die hermodellering van mislukte linkerventrikels op globale, sellulêre en molekulêre vlakke progressief struktureel omkeer ^[1] .

Muskuloskeletale siektedomein: Gedemonstreerde terapeutiese potensiaal in tendinopatie. Zhang X se studie het 'n muis supraspinatus-tendinopatiemodel gebruik, wat 126 muise (252 ledemate) in ses eksperimentele groepe verdeel het. Resultate van Zhang X dui aan dat tendonbreukkrag na-impak verminder het in vergelyking met ongeskonde senings. Hierdie vermindering is gedeeltelik omgekeer na klamp verwydering, SS-31 behandeling, of gekombineerde terapie, met styfheid wat 'n soortgelyke patroon toon. Histologiese analise het hoër gewysigde Bonar-tellings in die impakgroep aan die lig gebring, terwyl gekombineerde terapie morfologiese veranderinge in die tendon gedeeltelik omgekeer het. Die geaffekteerde groep het verminderde mitochondriale getalle en veranderde kristae-organisasie en -digtheid getoon. Na die verwydering van die klem en/of SS-31 behandeling, het mitochondriale struktuur en hoeveelheid genormaliseer, en cristae morfologie verbeter. Superoksied dismutase (SOD) aktiwiteit het na-impak verminder in vergelyking met kontroles, maar het aansienlik toegeneem na behandeling, veral in die gekombineerde terapie groep. Mitochondria-verwante geenuitdrukking het in die impakgroep afgeneem, maar het herstel na behandeling. Dit demonstreer dat SS-31, as 'n mitochondriale beskermer, mitochondriale funksie verbeter en tendongenesing bevorder, met verbeterde doeltreffendheid wanneer dit gekombineer word met subakromiale impingement verwydering. Dit hou positiewe terapeutiese potensiaal vir supraspinatus tendinopatie [8].

Gevolgtrekking

SS-31 (Elamipretide), as 'n mitochondriale-geteikende tetrapeptied, bereik mitochondriale funksie beskerming en multi-stelsel besering herstel. Dit bind aan fosfatidielserien in die binneste mitochondriale membraan, stabiliseer membraanstruktuur en potensiaal, verbeter respiratoriese kettingkompleksaktiwiteit om ATP-produksie te bevorder, en verbeter sellulêre energiemetabolisme. Terselfdertyd onderdruk dit oormatige reaktiewe suurstof spesies (ROS) generasie, reguleer antioksidant ensiem aktiwiteit, en versag oksidatiewe stres skade. Wat inflammatoriese regulering betref, inhibeer dit NF-KB- en NLRP3-inflammasoomaktivering, wat die vrystelling van pro-inflammatoriese faktore verminder. Dit moduleer outofagie-bane, onderdruk apoptose en handhaaf mitochondriale homeostase deur verwante weë. Hierdie aksies verleen voordelige effekte in siektes wat mitochondriale disfunksie oor kardiovaskulêre, neurologiese en muskuloskeletale stelsels behels.

Oor die skrywer

Die bogenoemde materiaal word almal deur Cocer Peptides nagevors, geredigeer en saamgestel.

Skrywer van wetenskaplike tydskrif

Kathryn C. Chatfield is 'n navorser by die Universiteit van Colorado Skool vir Geneeskunde, verbonde aan die Departemente Pediatrie en Geneeskunde/Afdeling Kardiologie. Sy fokus op pediatriese kardiologie en mitochondriale biologie, en ondersoek die meganismes onderliggend aan hartfunksie en siekte. Sy het grootliks tot die veld bygedra deur vakkundige publikasies en samewerking, en haar werk word erken vir die bevordering van begrip van kardiovaskulêre fisiologie en potensiële terapeutiese strategieë. Kathryn C. Chatfield word gelys in die verwysing van aanhaling [7].

▎ Relevante aanhalings

[1] Sabbah HN. Elamipretide vir Barth-sindroom kardiomiopatie: geleidelike herbou van 'n mislukte kragnetwerk. Hartversaking Resensies 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Molekulêre Werkingsmeganisme van Mitochondriale Terapeutiese SS-31 (Elamipretide): Membraaninteraksies en effekte op oppervlakelektrostatika. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) verbeter mitochondriale disfunksie, sinaptiese en geheue inkorting veroorsaak deur lipopolisakkaried in muise. Tydskrif vir Neuro-inflammasie 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretide verlig piroptose in traumaties beseerde rugmurg deur cPLA2-geïnduseerde lisosomale membraanpermeabilisering te inhibeer. Tydskrif vir Neuro-inflammasie 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Mitochondriale geteikende terapie met elamipretide (MTP-131) as 'n aanvulling tot tumor nekrose faktor inhibisie vir traumatiese optiese neuropatie in die akute omgewing. Eksperimentele Oognavorsing 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapeutiese Peptied SS-31 Moduleer Membraanbinding en Aggregasie van $alpha$-Synuklein en herstel verswakte mitochondriale funksie. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretide verbeter mitochondriale funksie in die mislukte menslike hart. Jacc-Basies tot Translationele Wetenskap 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 as 'n Mitochondriale Beskermer in die Behandeling van Tendinopatie: Evaluering in 'n Muur Supraspinatus Tendinopatie Model. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.  

Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.