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1 kit (10 fiale)
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▎ Struttura SS-31
Fonte: PubChem |
Sequenza: RXKF Formula molecolare: C 32H 49N 9O5 Peso molecolare: 639,8 g/mol Numero CAS: 736992-21-5 Codice identificativo PubChem: 11764719 Sinonimi: elamipretide |
▎ Ricerca SS-31
Qual è il background di ricerca dell'SS-31?
Il background della ricerca su SS-31 deriva da una comprensione approfondita della disfunzione mitocondriale e dei limiti degli approcci terapeutici esistenti. I mitocondri sono fondamentali per l’attività e la funzione cellulare e la loro disfunzione è associata all’insorgenza e alla progressione di varie malattie, come malattie renali, disturbi neurodegenerativi e insufficienza cardiaca. In queste condizioni emergono anomalie nella biogenesi mitocondriale, nella morfologia, nella funzione e nei cambiamenti dinamici, rendendo i mitocondri un bersaglio terapeutico critico. Sebbene esistano diversi farmaci mirati ai mitocondri, inclusi gli integratori NAD+ come la nicotinamide mononucleotide (NMN), il composto protettivo mirato ai mitocondri MitoQ e il coenzima antiossidante Q10, i farmaci tradizionali devono affrontare limitazioni cliniche a causa dello scarso assorbimento mitocondriale o dell’elevata tossicità. Di conseguenza, esiste un’urgente necessità di sviluppare terapie più efficaci e mirate.
L’insufficienza cardiaca indotta dallo stress rappresenta una delle principali cause di insufficienza cardiaca a livello globale, con la sua fisiopatologia strettamente legata alla disfunzione mitocondriale e alla fibrosi interstiziale miocardica. Identificare approcci terapeutici efficaci è fondamentale per migliorare i risultati dei pazienti. In questo contesto, i ricercatori hanno sviluppato SS-31, un nuovo antiossidante mirato ai mitocondri, per rispondere alle esigenze terapeutiche delle malattie legate alla disfunzione mitocondriale. Agisce specificamente sulla membrana mitocondriale interna, stabilizzando la struttura e la funzione mitocondriale riducendo allo stesso tempo lo stress ossidativo, dimostrando efficacia in molteplici modelli di malattie.
Qual è il meccanismo d'azione dell'SS-31?
Regolazione della funzione della membrana mitocondriale
Interazione con cardiolipina: l'elamipretide attraversa la membrana mitocondriale esterna e si lega alla cardiolipina. La cardiolipina è un componente fosfolipidico chiave della membrana mitocondriale interna, che svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della struttura e della funzione mitocondriale. Attraverso questa interazione, Elamipretide migliora la bioenergetica e la morfologia mitocondriale. Questo processo si manifesta come un rapido miglioramento della funzione mitocondriale nelle cellule staminali pluripotenti indotte, in particolare nelle cellule derivate da pazienti con sindrome di Barth e altre cardiomiopatie pediatriche ereditarie [1].
Alterazione delle proprietà fisiche della membrana: la ricerca di Mitchell W indica che l'Elamipretide interagisce con il doppio strato lipidico, modificando le proprietà fisiche della membrana mitocondriale, in particolare le proprietà elettrostatiche all'interfaccia della membrana. Questo peptide si distribuisce nella regione dell'interfaccia della membrana con affinità e densità di legame direttamente correlate alla carica superficiale. Sebbene non destabilizzi il doppio strato lamellare ad alte concentrazioni di legame, induce cambiamenti di saturazione nell’accumulo dei lipidi, influenzando così la funzione della membrana mitocondriale [2].
Figura 1 Fattori che influenzano la fornitura e la domanda di energia cardiaca [1].
Proteggere il sistema nervoso
Miglioramento della funzione cognitiva: In un modello murino di compromissione della memoria indotto da lipopolisaccaridi (LPS), il trattamento con Elamipretide ha migliorato significativamente le capacità di apprendimento e memoria nel Morris Water Maze (MWM) e nei test sulla paura del luogo condizionato. Questo effetto migliorativo può essere associato alla protezione della funzione mitocondriale, alla riduzione dello stress ossidativo, alla regolazione della via di segnalazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e al miglioramento della complessità strutturale sinaptica. Il trattamento con LPS ha indotto disfunzione mitocondriale, stress ossidativo, infiammazione, apoptosi neuronale e perdita della colonna vertebrale dendritica nell'ippocampo del topo, mentre Elamipretide ha mitigato queste lesioni, dimostrando il potenziale nella prevenzione della disfunzione neurocognitiva perioperatoria (PND) [3].
Inibizione dell'apoptosi neuronale: negli studi sulle lesioni del midollo spinale (SCI), l'elamipretide promuove il recupero funzionale sopprimendo la piroptosi, migliorando l'autofagia e riducendo la permeabilità della membrana lisosomiale (LMP). Migliora l'autofagia inibendo la fosforilazione di cPLA2 mitigando al contempo la piroptosi e l'LMP. Pertanto, l’Elamipretide svolge un ruolo cruciale nella riparazione delle lesioni neurologiche regolando molteplici processi cellulari, riducendo l’apoptosi neuronale e promuovendo il recupero funzionale neurale [4].
Figura 2 L'elamipretide (SS-31) ha attenuato lo stress ossidativo e la risposta infiammatoria indotta da LPS nell'ippocampo del topo. a Livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS), b Livelli di malondialdeide (MDA) e c Attività di superossido dismutasi (SOD) [3].
Quali sono le applicazioni dell'SS-31?
Disturbi neurologici
Trattamento della neuropatia ottica traumatica: la neuropatia ottica traumatica (TON) può causare la perdita permanente della vista a causa di un trauma orbitale contusivo. Gli studi hanno studiato gli effetti neuroprotettivi dell’SS-31 combinato con l’inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) etanercept sulle cellule gangliari della retina (RGC) in seguito a lesione del nervo ottico. Lo studio di Tse BC utilizzando un modello TON indotto da ultrasuoni nel topo (SI-TON) ha rilevato che l'iniezione intravitreale di SS-31 combinata con l'iniezione sottocutanea di etanercept e SS-31 ha aumentato significativamente la sopravvivenza dell'RGC del 21% (p <0,01) rispetto agli occhi di controllo trattati con soluzione salina tamponata con fosfato (PBS). L'iniezione sottocutanea combinata di etanercept e SS-31 ha aumentato la sopravvivenza dell'RGC dell'11% (p < 0,05) rispetto ai controlli; l'iniezione sottocutanea del solo etanercept ha aumentato la sopravvivenza dell'RGC del 20% (p < 0,01) rispetto ai controlli; L'iniezione sottocutanea del solo SS-31 ha aumentato la sopravvivenza dell'RGC del 17% rispetto al gruppo di controllo (p < 0,01). Questi risultati indicano che SS-31 esercita un effetto protettivo sulle RGC nel trattamento della neuropatia ottica traumatica, migliorando così l’acuità visiva nei pazienti TON [5].
Miglioramento delle malattie neurodegenerative correlate all'α-sinucleina: il morbo di Parkinson e le sinucleinopatie correlate sono strettamente associati alle proprietà di legame e aggregazione della membrana dell'α-sinucleina. La ricerca di Stefaniak conferma che l'SS-31 può spostare in modo dose-dipendente l'α-sinucleina acetilata sia wild-type che N-terminale da piccole vescicole monostrato caricate negativamente, inibire l'aggregazione dell'α-sinucleina indotta dalla membrana e alterare la sua morfologia fibrillare. Inoltre, SS-31 ripristina lo spostamento della sinucleina da piccole vescicole monostrato caricate negativamente, inibisce l'aggregazione dell'α-sinucleina indotta dalla membrana e altera la sua morfologia fibrillare. Inoltre, SS-31 può ripristinare lo spostamento della sinucleina da piccole vescicole unilamellari caricate negativamente, inibire l'aggregazione α-SNIP indotta dalla membrana e alterare la sua morfologia fibrillare. Inoltre, SS-31 ha ripristinato la funzione mitocondriale compromessa nelle cellule di neuroblastoma trattate con oligomeri α-SNIP e ha bloccato l'assorbimento cellulare di questi oligomeri. Questi risultati evidenziano i molteplici effetti protettivi dell'SS-31 contro la disfunzione mitocondriale indotta dall'aggregazione dell'α-sinucleina, posizionandolo per mitigare le malattie neurodegenerative associate al ripiegamento errato e all'aggregazione dell'α-sinucleina [6].
Dominio delle malattie cardiovascolari
Miglioramento della funzione mitocondriale nei pazienti con insufficienza cardiaca: è noto che esistono alterazioni mitocondriali avverse nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF). Gli studi hanno trattato tessuto ventricolare fresco ex vivo fallito e non fallito di bambini e adulti con SS-31, misurando il flusso di ossigeno mitocondriale, l'attività del complesso (C) I e CIV e l'attività basata su gel dell'assemblaggio del supercomplesso. Le scoperte di Chatfield dimostrano una funzione mitocondriale compromessa nei cuori umani indeboliti. Dopo il trattamento con SS-31, il flusso di ossigeno mitocondriale, l’attività CI e CIV e l’attività CIV correlata all’assemblaggio del supercomplesso sono migliorati significativamente, indicando che SS-31 migliora efficacemente la funzione mitocondriale nei cuori umani in insufficienza e può intervenire nell’insufficienza cardiaca [7].
Trattamento della cardiomiopatia con sindrome di Barth: la sindrome di Barth è una malattia rara e potenzialmente fatale legata all'X, caratterizzata da elevata mortalità infantile e progressione verso cardiomiopatia con grave compromissione del sistema immunitario. SS-31 è un tetrapeptide cationico aromatico, idrosolubile, mirato ai mitocondri che penetra facilmente e si localizza transitoriamente nella membrana mitocondriale interna. Promuove la salute cellulare e allevia lo stress ossidativo migliorando la produzione di energia e sopprimendo la formazione eccessiva di specie reattive dell'ossigeno. La ricerca di Sabbah dimostra che SS-31 migliora rapidamente la bioenergetica e la morfologia mitocondriale nelle cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti con sindrome di Barth. I dati provenienti da modelli di malattie multiple indicano che SS-31 è promettente come potenziale terapia per i pazienti con cardiomiopatia con sindrome di Barth, dimostrando effetti particolarmente pronunciati in quelli con diagnosi di cardiomiopatia. Potrebbe esercitare un impatto duraturo sulla progressione della cardiomiopatia invertendo progressivamente e strutturalmente il rimodellamento dei ventricoli sinistri in fallimento a livello globale, cellulare e molecolare [1] .
Dominio delle malattie muscoloscheletriche: potenziale terapeutico dimostrato nella tendinopatia. Lo studio di Zhang X ha utilizzato un modello di tendinopatia del sovraspinato del topo, dividendo 126 topi (252 arti) in sei gruppi sperimentali. I risultati di Zhang X indicano che la forza di rottura del tendine è diminuita dopo l'impatto rispetto ai tendini intatti. Questa riduzione è stata parzialmente invertita dopo la rimozione del morsetto, il trattamento con SS-31 o la terapia combinata, con la rigidità che mostrava un modello simile. L'analisi istologica ha rivelato punteggi Bonar modificati più elevati nel gruppo sottoposto a impatto, mentre la terapia combinata ha parzialmente invertito i cambiamenti morfologici nel tendine. Il gruppo colpito mostrava un numero mitocondriale ridotto e un'organizzazione e una densità alterate delle creste. Dopo la rimozione del clamp e/o il trattamento con SS-31, la struttura e la quantità mitocondriale si sono normalizzate e la morfologia delle creste è migliorata. L’attività della superossido dismutasi (SOD) è diminuita post-impatto rispetto ai controlli ma è aumentata significativamente dopo il trattamento, in particolare nel gruppo della terapia combinata. L’espressione genica correlata ai mitocondri è diminuita nel gruppo di impatto ma è aumentata dopo il trattamento. Ciò dimostra che SS-31, come protettore mitocondriale, migliora la funzione mitocondriale e promuove la guarigione dei tendini, con maggiore efficacia se combinato con la rimozione del conflitto subacromiale. Ha un potenziale terapeutico positivo per la tendinopatia del sovraspinato [8].
Conclusione
SS-31 (Elamipretide), come tetrapeptide mirato ai mitocondri, raggiunge la protezione della funzione mitocondriale e la riparazione delle lesioni multisistemiche. Si lega alla fosfatidilserina nella membrana mitocondriale interna, stabilizzando la struttura e il potenziale della membrana, migliorando l'attività del complesso della catena respiratoria per promuovere la produzione di ATP e migliorando il metabolismo energetico cellulare. Allo stesso tempo, sopprime la generazione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS), aumenta l’attività degli enzimi antiossidanti e mitiga il danno da stress ossidativo. Per quanto riguarda la regolazione infiammatoria, inibisce l’attivazione dell’inflammasoma NF-kB e NLRP3, riducendo il rilascio di fattori proinfiammatori. Modula i percorsi autofagici, sopprime l'apoptosi e mantiene l'omeostasi mitocondriale attraverso percorsi correlati. Queste azioni conferiscono effetti benefici nelle malattie che coinvolgono la disfunzione mitocondriale nei sistemi cardiovascolare, neurologico e muscolo-scheletrico.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Kathryn C. Chatfield è una ricercatrice presso la School of Medicine dell'Università del Colorado, affiliata ai Dipartimenti di Pediatria e Medicina/Divisione di Cardiologia. Si concentra sulla cardiologia pediatrica e sulla biologia mitocondriale, studiando i meccanismi alla base della funzione cardiaca e delle malattie. Ha contribuito ampiamente al campo attraverso pubblicazioni e collaborazioni accademiche e il suo lavoro è riconosciuto per il progresso della comprensione della fisiologia cardiovascolare e delle potenziali strategie terapeutiche. Kathryn C. Chatfield è elencata nel riferimento della citazione [7].
