اس اس 31 50 مجم

▎ هيكل SS-31

▎ بحث SS-31

ما هي الخلفية البحثية لـ SS-31؟

تنبع الخلفية البحثية لـ SS-31 من فهم متعمق لخلل الميتوكوندريا والقيود المفروضة على الأساليب العلاجية الحالية. تعتبر الميتوكوندريا محورية للنشاط والوظيفة الخلوية، ويرتبط خللها الوظيفي ببداية وتطور أمراض مختلفة، مثل أمراض الكلى، واضطرابات التنكس العصبي، وفشل القلب. في هذه الظروف، تظهر تشوهات في التولد الحيوي للميتوكوندريا، وتشكلها، ووظيفتها، والتغيرات الديناميكية، مما يجعل الميتوكوندريا هدفًا علاجيًا حاسمًا. على الرغم من وجود العديد من الأدوية التي تستهدف الميتوكوندريا - بما في ذلك مكملات NAD + مثل أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN)، والمركب الواقي الذي يستهدف الميتوكوندريا MitoQ، والإنزيم المساعد المضاد للأكسدة Q10 - تواجه الأدوية التقليدية قيودًا سريرية بسبب ضعف امتصاص الميتوكوندريا أو السمية العالية. وبالتالي، هناك حاجة ملحة لتطوير علاجات أكثر فعالية واستهدافا.

يمثل قصور القلب الناجم عن الإجهاد أحد الأسباب الرئيسية لفشل القلب على مستوى العالم، حيث ترتبط الفيزيولوجيا المرضية ارتباطًا وثيقًا بخلل الميتوكوندريا والتليف الخلالي لعضلة القلب. يعد تحديد الأساليب العلاجية الفعالة أمرًا بالغ الأهمية لتحسين نتائج المرضى. على هذه الخلفية، طور الباحثون SS-31، وهو أحد مضادات الأكسدة الجديدة التي تستهدف الميتوكوندريا، لتلبية الاحتياجات العلاجية للأمراض المرتبطة بخلل الميتوكوندريا. وهو يعمل بشكل خاص على غشاء الميتوكوندريا الداخلي، مما يعمل على تثبيت بنية الميتوكوندريا ووظيفتها مع تقليل الإجهاد التأكسدي، مما يدل على فعاليته في نماذج مرضية متعددة.

ما هي آلية عمل SS-31؟

تنظيم وظيفة غشاء الميتوكوندريا

التفاعل مع الكارديوليبين: يعبر الإلامبريتيد الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ويرتبط بالكارديوليبين. الكارديوليبين هو أحد مكونات الفوسفوليبيد الرئيسية في غشاء الميتوكوندريا الداخلي، ويلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على بنية الميتوكوندريا ووظيفتها. من خلال هذا التفاعل، يعمل Elamipretide على تحسين الطاقة الحيوية للميتوكوندريا وتشكلها. تتجلى هذه العملية في التحسين السريع لوظيفة الميتوكوندريا في الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات، وخاصة في الخلايا المشتقة من المرضى الذين يعانون من متلازمة بارث وغيرها من اعتلالات عضلة القلب الموروثة لدى الأطفال ^[1].

تغيير الخصائص الفيزيائية للغشاء: تشير أبحاث ميتشل دبليو إلى أن إلاميبريتيد يتفاعل مع الطبقة الدهنية الثنائية، مما يعدل الخصائص الفيزيائية لغشاء الميتوكوندريا، وخاصة الخصائص الكهروستاتيكية في واجهة الغشاء. يتم توزيع هذا الببتيد على منطقة واجهة الغشاء مع تقارب وكثافة الارتباط المرتبطة مباشرة بالشحن السطحي. على الرغم من أنه لا يزعزع استقرار الطبقة الصفائحية الثنائية عند تركيزات الارتباط العالية، إلا أنه يؤدي إلى تغيرات التشبع في تكديس الدهون، مما يؤثر على وظيفة غشاء الميتوكوندريا ^[2].

الشكل 1 العوامل المؤثرة على العرض والطلب على الطاقة القلبية ^[1].

حماية الجهاز العصبي

تعزيز الوظيفة الإدراكية: في نموذج الفأر الناجم عن عديد السكاريد الدهني (LPS) لضعف الذاكرة، أدى علاج Elamipretide إلى تحسين قدرات التعلم والذاكرة بشكل ملحوظ في متاهة موريس المائية (MWM) واختبارات الخوف من المكان المكيف. قد يرتبط هذا التأثير التحسيني بحمايته لوظيفة الميتوكوندريا، وتقليل الإجهاد التأكسدي، وتنظيم مسار إشارات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، وتعزيز التعقيد الهيكلي المتشابك. تسبب علاج LPS في خلل وظيفي في الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية، وفقدان العمود الفقري الشجيري في قرن آمون الفأر، في حين خفف Elamipretide من هذه الإصابات، مما يدل على إمكانية منع الخلل الوظيفي المعرفي العصبي المحيطة بالجراحة (PND) ^[3].

تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية: في دراسات إصابة النخاع الشوكي (SCI)، يعزز Elamipretide التعافي الوظيفي عن طريق قمع التهاب الخلايا العصبية، وتعزيز الالتهام الذاتي، وتقليل نفاذية الغشاء الليزوزومي (LMP). إنه يعزز الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط فسفرة cPLA2 مع تخفيف التهاب الحنجرة و LMP. وهكذا، يلعب إلاميبريتيد دورًا حاسمًا في إصلاح الإصابات العصبية عن طريق تنظيم العمليات الخلوية المتعددة، وتقليل موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية، وتعزيز التعافي الوظيفي العصبي ^[4].

الشكل 2: Elamipretide (SS-31) يخفف الإجهاد التأكسدي والاستجابة الالتهابية الناجمة عن LPS في الحصين الماوس. مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، ومستويات b المالونديالدهيد (MDA)، وأنشطة ديسموتاز الفائق أكسيد (SOD) ^[3].

ما هي تطبيقات SS-31؟

الاضطرابات العصبية

علاج الاعتلال العصبي البصري المؤلم: يمكن أن يسبب الاعتلال العصبي البصري المؤلم (TON) فقدانًا دائمًا للرؤية بسبب الصدمة المدارية الحادة. لقد بحثت الدراسات في التأثيرات الوقائية للأعصاب لـ SS-31 جنبًا إلى جنب مع مثبط عامل نخر الورم (TNF) etanercept على خلايا العقدة الشبكية (RGCs) بعد إصابة العصب البصري. وجدت دراسة Tse BC باستخدام نموذج TON الناجم عن الموجات فوق الصوتية (SI-TON) أن الحقن داخل الجسم الزجاجي لـ SS-31 مع الحقن تحت الجلد لـ etanercept و SS-31 زاد بشكل كبير من بقاء RGC بنسبة 21٪ (P <0.01) مقارنة بعيون التحكم المعالجة بالفوسفات (PBS). أدى الحقن المشترك لـ etanercept و SS-31 تحت الجلد إلى زيادة بقاء RGC بنسبة 11٪ (P <0.05) مقارنة بالضوابط؛ أدى الحقن تحت الجلد لـ etanercept وحده إلى زيادة بقاء RGC بنسبة 20٪ (P <0.01) مقارنة بالضوابط؛ أدى الحقن تحت الجلد لـ SS-31 وحده إلى زيادة بقاء RGC بنسبة 17٪ مقارنة بالمجموعة الضابطة (P <0.01). تشير هذه النتائج إلى أن SS-31 يمارس تأثيرًا وقائيًا على RGCs في علاج الاعتلال العصبي البصري المؤلم، وبالتالي تحسين حدة البصر لدى مرضى TON ^[5].

تحسن في أمراض التنكس العصبي المرتبطة بـ α-سينوكلين: يرتبط مرض باركنسون والاعتلالات العصبية المرتبطة به ارتباطًا وثيقًا بخصائص ربط الغشاء وتجميعه. يؤكد بحث ستيفانياك أن SS-31 يمكن أن يحل محل أسيتيل ألفا سينوكلين من النوع البري والطرفي N من حويصلات أحادية الطبقة صغيرة سالبة الشحنة، ويمنع تراكم ألفا سينوكلين الناجم عن الغشاء، ويغير شكله الليفي. علاوة على ذلك، يستعيد SS-31 إزاحة السينوكلين من الحويصلات أحادية الطبقة الصغيرة سالبة الشحنة، ويمنع تراكم α-synuclein الناجم عن الغشاء، ويغير شكله الليفي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ SS-31 استعادة إزاحة السينوكلين - من الحويصلات الصغيرة أحادية الصفائح ذات الشحنة السالبة، ويمنع تراكم α-SNIP الناجم عن الغشاء، ويغير شكله الليفي. علاوة على ذلك، قام SS-31 باستعادة وظيفة الميتوكوندريا الضعيفة في خلايا ورم الخلايا البدائية العصبية المعالجة بـ α-SNIP oligomers ومنع الامتصاص الخلوي لهذه oligomers. تسلط هذه النتائج الضوء على التأثيرات الوقائية المتعددة الأوجه لـ SS-31 ضد خلل الميتوكوندريا الناجم عن تجميع ألفا سينوكلين، مما يجعله يخفف من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة باختلال وتجميع ألفا سينوكلين ^[6].

مجال أمراض القلب والأوعية الدموية

تحسين وظيفة الميتوكوندريا لدى مرضى قصور القلب: من المعروف أن التغيرات الضارة في الميتوكوندريا موجودة لدى مرضى قصور القلب. عالجت الدراسات الأنسجة البطينية الفاشلة وغير الفاشلة خارج الجسم الحي من الأطفال والبالغين المصابين بـ SS-31، وقياس تدفق الأكسجين في الميتوكوندريا، ونشاط المركب (C)I وCIV، والنشاط القائم على الهلام للتجميع الفائق. تظهر نتائج تشاتفيلد ضعف وظيفة الميتوكوندريا في قلوب البشر الفاشلة. بعد علاج SS-31، تحسن بشكل ملحوظ تدفق الأكسجين في الميتوكوندريا، ونشاط CI وCIV، ونشاط CIV المتعلق بالتجميع الفائق التعقيد، مما يشير إلى أن SS-31 يعزز بشكل فعال وظيفة الميتوكوندريا في قلوب الإنسان الفاشلة ويمكن أن يتدخل في فشل القلب ^[7].

علاج اعتلال عضلة القلب بمتلازمة بارث: متلازمة بارث هي اضطراب نادر ومميت مرتبط بالكروموسوم X ويتميز بارتفاع معدل وفيات الرضع والتطور إلى اعتلال عضلة القلب مع ضعف شديد في الجهاز المناعي. SS-31 هو رباعي الببتيد الكاتيوني العطري القابل للذوبان في الماء والذي يستهدف الميتوكوندريا والذي يخترق بسهولة الغشاء الداخلي للميتوكوندريا وينتقل إليه بشكل عابر. إنه يعزز الصحة الخلوية ويخفف من الإجهاد التأكسدي عن طريق تعزيز إنتاج الطاقة وقمع تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية المفرطة. يوضح بحث صباح أن SS-31 يحسن بسرعة الطاقة الحيوية للميتوكوندريا وتشكلها في الخلايا الجذعية المحفزة المشتقة من المرضى الذين يعانون من متلازمة بارث. تشير البيانات المستمدة من نماذج مرضية متعددة إلى أن SS-31 يبشر بالخير كعلاج محتمل للمرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب بمتلازمة بارث، مما يدل على تأثيرات واضحة بشكل خاص في أولئك الذين تم تشخيص إصابتهم باعتلال عضلة القلب. قد يكون له تأثير دائم على تطور اعتلال عضلة القلب بينما يعمل بشكل تدريجي على عكس إعادة تشكيل البطينين الأيسر الفاشلين على المستويات العالمية والخلوية والجزيئية ^[1] .

مجال أمراض العضلات والعظام: أظهرت الإمكانات العلاجية في اعتلال الأوتار. استخدمت دراسة Zhang X نموذجًا لاعتلال الأوتار فوق الشوكة في الفأر، حيث قسمت 126 فأرًا (252 طرفًا) إلى ست مجموعات تجريبية. تشير نتائج Zhang X إلى أن قوة تمزق الوتر انخفضت بعد الاصطدام مقارنة بالأوتار السليمة. تم عكس هذا التخفيض جزئيًا بعد إزالة المشبك، أو علاج SS-31، أو العلاج المشترك، مع تصلب يظهر نمطًا مشابهًا. كشف التحليل النسيجي عن درجات بونار معدلة أعلى في مجموعة التأثير، في حين عكس العلاج المشترك التغيرات المورفولوجية جزئيًا في الوتر. أظهرت المجموعة المتأثرة انخفاضًا في أعداد الميتوكوندريا وتغيير تنظيم وكثافة الأعراف. بعد إزالة المشبك و/أو علاج SS-31، تم تطبيع بنية الميتوكوندريا وكميتها، وتحسن شكل الأعراف. انخفض نشاط ديسموتاز الفائق أكسيد (SOD) بعد الاصطدام مقارنة بالضوابط ولكنه زاد بشكل ملحوظ بعد العلاج، خاصة في مجموعة العلاج المشترك. انخفض التعبير الجيني المرتبط بالميتوكوندريا في المجموعة المتأثرة ولكنه انتعش بعد العلاج. يوضح هذا أن SS-31، باعتباره حاميًا للميتوكوندريا، يحسن وظيفة الميتوكوندريا ويعزز شفاء الأوتار، مع فعالية معززة عندما يقترن بإزالة الاصطدام تحت الأخرم. أنه يحمل إمكانات علاجية إيجابية لاعتلال الأوتار فوق الشوكة [8].

خاتمة

يحقق SS-31 (Elamipretide)، باعتباره رباعي الببتيد الذي يستهدف الميتوكوندريا، حماية وظيفة الميتوكوندريا وإصلاح إصابات الأنظمة المتعددة. إنه يرتبط بالفوسفاتيديل سيرين في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، مما يعمل على تثبيت بنية الغشاء وإمكاناته، ويعزز نشاط معقد السلسلة التنفسية لتعزيز إنتاج ATP، وتحسين استقلاب الطاقة الخلوية. وفي الوقت نفسه، فإنه يمنع توليد أنواع الأكسجين التفاعلية المفرطة (ROS)، وينظم نشاط الإنزيم المضاد للأكسدة، ويخفف من أضرار الإجهاد التأكسدي. فيما يتعلق بتنظيم الالتهابات، فهو يمنع تنشيط الجسيمات الالتهابية NF-κB وNLRP3، مما يقلل من إطلاق العوامل المسببة للالتهابات. إنه ينظم مسارات الالتهام الذاتي، ويمنع موت الخلايا المبرمج، ويحافظ على توازن الميتوكوندريا من خلال المسارات ذات الصلة. تمنح هذه الإجراءات تأثيرات مفيدة في الأمراض التي تنطوي على خلل في الميتوكوندريا عبر أنظمة القلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي والعضلات الهيكلية.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

كاثرين سي. شاتفيلد هي باحثة في كلية الطب بجامعة كولورادو، التابعة لأقسام طب الأطفال والطب/قسم أمراض القلب. وهي تركز على أمراض القلب لدى الأطفال وبيولوجيا الميتوكوندريا، وتبحث في الآليات الكامنة وراء وظائف القلب والأمراض. وقد ساهمت على نطاق واسع في هذا المجال من خلال المنشورات العلمية والتعاون، وقد تم الاعتراف بعملها لتعزيز فهم فسيولوجيا القلب والأوعية الدموية والاستراتيجيات العلاجية المحتملة. تم إدراج كاثرين سي. شاتفيلد في مرجع الاقتباس [7].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] صباح ح.ن. Elamipretide لاعتلال عضلة القلب بمتلازمة بارث: إعادة بناء تدريجي لشبكة الكهرباء الفاشلة. مراجعات فشل القلب 2022؛ 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] ميتشل دبليو، إن جي إي إيه، تاموتشي جي دي، وآخرون. آلية العمل الجزيئية للميتوكوندريا العلاجية SS-31 (إلاميبريتيد): تفاعلات الغشاء وتأثيراته على الكهرباء الساكنة السطحية. بيوركسيف 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] تشاو دبليو، شو زي، كاو جي، وآخرون. يعمل Elamipretide (SS-31) على تحسين خلل الميتوكوندريا وضعف التشابك والذاكرة الناجم عن عديد السكاريد الدهني في الفئران. مجلة التهاب الأعصاب 2019؛ 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] تشانغ إتش، تشين واي، لي إف، وآخرون. Elamipretide يخفف من التهاب الحنجرة في الحبل الشوكي المصاب بصدمات نفسية عن طريق تثبيط نفاذية الغشاء الليزوزومي الناجم عن cPLA2. مجلة التهاب الأعصاب 2023؛ 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] تسي بي سي، دفوريانتشيكوفا جي، تاو دبليو، وآخرون. العلاج المستهدف بالميتوكوندريا باستخدام الإلامبريتيد (MTP-131) كعامل مساعد لتثبيط عامل نخر الورم في الاعتلال العصبي البصري المؤلم في الحالات الحادة. أبحاث العيون التجريبية 2020؛ 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. الببتيد العلاجي SS-31 يعدل ربط الأغشية وتجميع $alpha$-Synuclein ويستعيد وظيفة الميتوكوندريا الضعيفة. بيوركسيف 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] تشاتفيلد كيه سي، سباراجنا جي سي، تشاو إس، وآخرون. Elamipretide يحسن وظيفة الميتوكوندريا في فشل قلب الإنسان. Jacc-Basic to Translational Science 2019؛ 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] تشانغ إكس، بوين إي، تشانغ إم، سيتو إتش إتش، دينغ إكس إتش، روديو إس إيه. SS-31 كحامي للميتوكوندريا في علاج اعتلال الأوتار: التقييم في نموذج اعتلال الأوتار الفأري فوق الشوكة. مجلة جراحة العظام والمفاصل – المجلد الأمريكي 2022؛ 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.