SS31 50 mq

▎ SS-31 Strukturu

▎ SS-31 Tədqiqat

SS-31-in tədqiqat fonu nədir?

SS-31-in tədqiqat fonu mitoxondrial disfunksiya və mövcud terapevtik yanaşmaların məhdudiyyətlərinin dərindən dərk edilməsindən irəli gəlir. Mitoxondriya hüceyrə fəaliyyəti və funksiyası üçün əsasdır və onların disfunksiyası böyrək xəstəlikləri, neyrodegenerativ pozğunluqlar və ürək çatışmazlığı kimi müxtəlif xəstəliklərin başlanğıcı və inkişafı ilə əlaqələndirilir. Bu şəraitdə mitoxondrial biogenezdə, morfologiyada, funksiyada və dinamik dəyişikliklərdə anormallıqlar meydana çıxır ki, bu da mitoxondrini kritik terapevtik hədəfə çevirir. Nikotinamid mononükleotid (NMN), mitokondrial hədəflənmiş qoruyucu birləşmə MitoQ və antioksidant koenzim Q10 kimi NAD+ əlavələri də daxil olmaqla bir neçə mitoxondrial hədəflənmiş dərmanlar mövcud olsa da, ənənəvi dərmanlar zəif qəbul və ya yüksək mitoxondrial toksiklik səbəbindən klinik məhdudiyyətlərlə üzləşir. Nəticə etibarilə, daha effektiv, məqsədyönlü terapiyaların hazırlanmasına ciddi ehtiyac var.

Stressin səbəb olduğu ürək çatışmazlığı, mitoxondrial disfunksiya və miokardın interstisial fibrozu ilə sıx bağlı olan patofiziologiyası ilə qlobal miqyasda ürək çatışmazlığının əsas səbəblərindən biridir. Effektiv terapevtik yanaşmaların müəyyən edilməsi xəstənin nəticələrinin yaxşılaşdırılması üçün çox vacibdir. Bu fonda tədqiqatçılar mitoxondrial disfunksiya ilə əlaqəli xəstəliklər üçün terapevtik ehtiyacları qarşılamaq üçün yeni mitoxondrial hədəflənmiş antioksidant olan SS-31-i inkişaf etdirdilər. O, xüsusi olaraq daxili mitoxondrial membranda fəaliyyət göstərir, mitoxondrial strukturu və funksiyanı sabitləşdirir, eyni zamanda oksidləşdirici stressi azaldır, çoxsaylı xəstəlik modellərində effektivliyini nümayiş etdirir.

SS-31-in təsir mexanizmi nədir?

Mitoxondrial membran funksiyasının tənzimlənməsi

Kardiolipinlə qarşılıqlı əlaqə: Elamipretid xarici mitoxondrial membrandan keçir və kardiolipinlə birləşir. Kardiolipin daxili mitoxondrial membranın əsas fosfolipid komponentidir və mitoxondrial strukturun və funksiyanın qorunmasında mühüm rol oynayır. Bu qarşılıqlı təsir vasitəsilə Elamipretid mitoxondrial bioenergetika və morfologiyanı yaxşılaşdırır. Bu proses induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrdə, xüsusən də Bart sindromu və digər irsi uşaq kardiomiopatiyaları olan xəstələrdən alınan hüceyrələrdə mitoxondrial funksiyanın sürətlə artması kimi özünü göstərir ^[1].

Membranların fiziki xassələrinin dəyişdirilməsi: Mitchell W-nin tədqiqatı göstərir ki, Elamipretidin lipid ikiqatlı ilə qarşılıqlı əlaqəsi var, mitoxondrial membranın fiziki xassələrini, xüsusən də membran interfeysindəki elektrostatik xüsusiyyətləri dəyişdirir. Bu peptid səth yükü ilə birbaşa əlaqəli olan yaxınlıq və bağlanma sıxlığı ilə membranın interfeys bölgəsinə paylanır. Yüksək bağlanma konsentrasiyalarında lamellar ikiqatını qeyri-sabitləşdirməsə də, lipidlərin yığılmasında doyma dəyişikliklərinə səbəb olur və bununla da mitoxondrial membran funksiyasına təsir göstərir ^[2].

Şəkil 1 Ürək enerjisinin təchizatı və tələbinə təsir edən amillər ^[1].

Sinir sisteminin qorunması

İdrak funksiyasının gücləndirilməsi: Lipopolisakkarid (LPS) ilə induksiya edilən yaddaş pozğunluğunun siçan modelində, Elamipretid müalicəsi Morris su labirintində (MWM) öyrənmə və yaddaş bacarıqlarını və şərtləndirilmiş yer qorxusu testlərini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı. Bu yaxşılaşdırıcı təsir onun mitoxondrial funksiyanın qorunması, oksidləşdirici stressin azalması, beyindən qaynaqlanan neyrotrofik faktorun (BDNF) siqnal yolunun tənzimlənməsi və sinaptik struktur mürəkkəbliyinin artırılması ilə əlaqələndirilə bilər. LPS müalicəsi siçan hipokampusunda mitoxondrial disfunksiya, oksidləşdirici stress, iltihab, neyron apoptozu və dendritik onurğa itkisinə səbəb oldu, Elamipretid isə bu zədələri yüngülləşdirdi və perioperativ neyrokoqnitiv disfunksiyanın (PND) qarşısının alınmasında potensial nümayiş etdirdi ^[3].

Neyron apoptozunun inhibəsi: Onurğa beyni zədələnməsi (SCI) tədqiqatlarında Elamipretid piroptozu boğaraq, autofagiyanı gücləndirərək və lizosomal membran keçiriciliyini (LMP) azaltmaqla funksional bərpanı təşviq edir. Piroptozu və LMP-ni yumşaldarkən cPLA2 fosforlaşmasını inhibə edərək autofagiyanı gücləndirir. Beləliklə, elamipretid çoxsaylı hüceyrə proseslərini tənzimləmək, neyron apoptozu azaltmaq və sinir funksional bərpasını təşviq etməklə nevroloji zədələrin təmirində mühüm rol oynayır ^[4].

Şəkil 2 Elamipretid (SS-31) oksidləşdirici stressi və siçan hipokampusunda LPS tərəfindən törədilən iltihablı reaksiyanı zəiflətdi. a Reaktiv oksigen növləri (ROS) səviyyələri, b malondialdehid (MDA) səviyyələri və c superoksid dismutaz (SOD) fəaliyyətləri ^[3].

SS-31 tətbiqləri hansılardır?

Nevroloji pozğunluqlar

Travmatik optik neyropatiyanın müalicəsi: Travmatik optik neyropatiya (TON) küt orbital travma nəticəsində daimi görmə itkisinə səbəb ola bilər. Tədqiqatlar SS-31-in şiş nekroz faktoru (TNF) inhibitoru etanersepti ilə birlikdə optik sinirin zədələnməsindən sonra retinal qanqlion hüceyrələrinə (RGC) neyroprotektiv təsirini araşdırıb. Tse BC-nin siçan ultrasəslə induksiya edilmiş TON modelindən (SI-TON) istifadə etdiyi araşdırması müəyyən etdi ki, SS-31-in intravitreal yeridilməsi etanersept və SS-31-in subkutan inyeksiyası ilə birlikdə RGC-nin sağ qalma müddətini 21% (p <0.01) fosfat-sallanmış gözlər ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Etanersept və SS-31-in birləşmiş subkutan inyeksiyası nəzarətlə müqayisədə RGC sağ qalma müddətini 11% (p <0,05) artırdı; tək etanerseptin subkutan inyeksiyası nəzarətlə müqayisədə RGC sağ qalma müddətini 20% (p <0.01) artırdı; Təkcə SS-31-in subkutan inyeksiyası nəzarət qrupu ilə müqayisədə RGC sağ qalma müddətini 17% artırdı (p <0.01). Bu tapıntılar göstərir ki, SS-31 travmatik optik neyropatiyanın müalicəsində RGC-lərə qoruyucu təsir göstərir və bununla da TON xəstələrində görmə kəskinliyini yaxşılaşdırır ^[5].

α-Sinukleinlə əlaqəli neyrodegenerativ xəstəliklərdə yaxşılaşma: Parkinson xəstəliyi və əlaqəli sinükleinopatiyalar α-sinukleinin membrana bağlanması və aqreqasiya xüsusiyyətləri ilə sıx bağlıdır. Stefaniakın tədqiqatı təsdiq edir ki, SS-31 dozadan asılı olaraq həm vəhşi tipli, həm də N-terminal asetilləşdirilmiş α-sinukleini mənfi yüklü kiçik monolaylı veziküllərdən sıxışdırıb çıxara bilər, membrana bağlı α-sinuklein birləşməsini maneə törədir və onun fibrilyar morfologiyasını dəyişdirə bilər. Bundan əlavə, SS-31 mənfi yüklü kiçik monolaylı veziküllərdən sinükleinin yerdəyişməsini bərpa edir, membrana səbəb olan α-sinuklein birləşməsini maneə törədir və onun fibrilyar morfologiyasını dəyişdirir. Bundan əlavə, SS-31 mənfi yüklü kiçik tək qatlı veziküllərdən sinükleinin yerdəyişməsini bərpa edə bilər, membrana səbəb olan α-SNIP aqreqasiyasını maneə törədir və onun fibrilyar morfologiyasını dəyişdirə bilər. Bundan əlavə, SS-31 α-SNIP oliqomerləri ilə müalicə olunan neyroblastoma hüceyrələrində pozulmuş mitoxondrial funksiyanı bərpa etdi və bu oliqomerlərin hüceyrə qəbulunu blokladı. Bu tapıntılar SS-31-in α-sinuklein birləşməsinin səbəb olduğu mitoxondrial disfunksiyaya qarşı çoxşaxəli qoruyucu təsirlərini vurğulayır, onu α-sinukleinin yanlış qatlanması və yığılması ilə əlaqəli neyrodegenerativ xəstəlikləri yumşaltmaq üçün yerləşdirir ^[6].

Ürək-damar xəstəlikləri sahəsi

Ürək Çatışmazlığı Xəstələrində Mitoxondrial Funksiyaların Təkmilləşdirilməsi: Ürək çatışmazlığı (ÜÇ) xəstələrində mənfi mitoxondrial dəyişikliklərin olduğu bilinir. Tədqiqatlar SS-31 ilə uşaqlardan və böyüklərdən alınan təzə ex vivo uğursuz və uğursuz mədəcik toxumasını müalicə etdi, mitoxondrial oksigen axınını, kompleks (C)I və CIV aktivliyini və superkompleks birləşmənin gel əsaslı fəaliyyətini ölçdü. Chatfield-in tapıntıları insan ürəyində zəifləmiş mitoxondrial funksiyanı nümayiş etdirir. SS-31 müalicəsindən sonra mitoxondrial oksigen axını, CI və CIV aktivliyi və superkompleks birləşmə ilə əlaqəli CIV aktivliyi əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdı, bu da SS-31-in insan ürəklərinin çatışmazlığında mitoxondrial funksiyanı effektiv şəkildə gücləndirdiyini və ürək çatışmazlığına müdaxilə edə biləcəyini göstərir ^[7].

Bart Sindromunun Müalicəsi Kardiomiopatiya: Bart sindromu yüksək uşaq ölümü və ağır immun sisteminin zəifləməsi ilə kardiomiopatiyaya keçməsi ilə xarakterizə olunan nadir və potensial ölümcül X ilə əlaqəli xəstəlikdir. SS-31 suda həll olunan, aromatik katyonik, mitoxondrial hədəflənmiş tetrapeptiddir, daxili mitoxondrial membrana asanlıqla nüfuz edir və keçici şəkildə lokallaşır. Hüceyrə sağlamlığını təşviq edir və enerji istehsalını artıraraq və həddindən artıq reaktiv oksigen növlərinin əmələ gəlməsini maneə törətməklə oksidləşdirici stressi azaldır. Sabbah araşdırması göstərir ki, SS-31 Bart sindromu olan xəstələrdən alınan induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrdə mitoxondrial bioenergetika və morfologiyanı sürətlə yaxşılaşdırır. Çoxsaylı xəstəlik modellərindən əldə edilən məlumatlar göstərir ki, SS-31 kardiyomiyopatiya diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə xüsusilə nəzərə çarpan təsirlər nümayiş etdirərək, Barth sindromlu kardiomiopatiyası olan xəstələr üçün potensial terapiya vəd edir. Qlobal, hüceyrə və molekulyar səviyyələrdə uğursuz sol mədəciklərin yenidən qurulmasını tədricən geri qaytararkən kardiomiopatiyanın irəliləməsinə davamlı təsir göstərə bilər ^[1] .

Əzələ-skelet sistemi xəstəlikləri sahəsi: tendinopatiyada terapevtik potensial nümayiş etdirilmişdir. Zhang X-in tədqiqatında 126 siçan (252 əza) altı eksperimental qrupa bölünən siçan supraspinatus tendinopatiya modelindən istifadə edilib. Zhang X-in nəticələri göstərir ki, vətər qırılma qüvvəsi bütöv vətərlərlə müqayisədə təsirdən sonra azalıb. Bu azalma, sıxacın çıxarılması, SS-31 müalicəsi və ya birləşmiş terapiyadan sonra qismən geri çevrildi, sərtlik oxşar nümunə nümayiş etdirdi. Histoloji analiz təsir qrupunda daha yüksək dəyişdirilmiş Bonar skorlarını aşkar etdi, birləşmiş terapiya vətərdə morfoloji dəyişiklikləri qismən geri qaytardı. Təsirə məruz qalan qrup azalmış mitoxondrial nömrələri və dəyişmiş kristal təşkili və sıxlığını nümayiş etdirdi. Qısqac çıxarıldıqdan və/və ya SS-31 ilə müalicə edildikdən sonra mitoxondrial struktur və kəmiyyət normallaşdı və krista morfologiyası yaxşılaşdı. Superoksid dismutaza (SOD) fəaliyyəti nəzarətlə müqayisədə təsirdən sonra azaldı, lakin müalicədən sonra, xüsusən də kombinə edilmiş terapiya qrupunda əhəmiyyətli dərəcədə artdı. Mitokondriya ilə əlaqəli gen ifadəsi təsir qrupunda azaldı, lakin müalicədən sonra geri qalxdı. Bu, SS-31-in mitoxondrial qoruyucu kimi, mitoxondrial funksiyanı yaxşılaşdırdığını və vətərlərin sağalmasını təşviq etdiyini, subakromial sıxılmanın aradan qaldırılması ilə birlikdə effektivliyini artırdığını nümayiş etdirir. Supraspinatus tendinopatiyası üçün müsbət terapevtik potensiala malikdir [8].

Nəticə

SS-31 (Elamipretide), mitoxondrial hədəflənmiş tetrapeptid kimi, mitoxondrial funksiyanın qorunmasına və çox sistemli zədələrin təmirinə nail olur. O, daxili mitoxondrial membranda fosfatidilserinə bağlanır, membran strukturunu və potensialını sabitləşdirir, ATP istehsalını təşviq etmək üçün tənəffüs zəncirinin kompleks fəaliyyətini artırır və hüceyrə enerji mübadiləsini yaxşılaşdırır. Eyni zamanda, həddindən artıq reaktiv oksigen növlərinin (ROS) əmələ gəlməsini boğur, antioksidant fermentlərin fəaliyyətini tənzimləyir və oksidləşdirici stresin zədələnməsini azaldır. İltihabın tənzimlənməsinə gəldikdə, o, NF-κB və NLRP3 iltihabı aktivləşdirməsini maneə törədir, proinflamatuar faktorun sərbəst buraxılmasını azaldır. Otofagiya yollarını modulyasiya edir, apoptozu boğur və əlaqəli yollar vasitəsilə mitoxondrial homeostazı saxlayır. Bu tədbirlər ürək-damar, nevroloji və kas-iskelet sistemlərində mitoxondrial disfunksiya ilə əlaqəli xəstəliklərdə faydalı təsir göstərir.

Müəllif haqqında

Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.

Elmi Jurnalın Müəllifi

Kathryn C. Chatfield Kolorado Universiteti Tibb Fakültəsinin Pediatriya və Tibb Departamentləri/Kardiologiya Bölməsi ilə əlaqəli tədqiqatçıdır. O, uşaq kardiologiyası və mitoxondrial biologiyaya diqqət yetirir, ürək funksiyası və xəstəliyin altında yatan mexanizmləri araşdırır. O, elmi nəşrlər və əməkdaşlıqlar vasitəsilə bu sahəyə geniş töhfələr verib və onun işi ürək-damar fiziologiyası və potensial terapevtik strategiyaların anlaşılmasını inkişaf etdirmək üçün tanınır. Kathryn C. Chatfield sitat istinadında verilmişdir [7].

▎ Müvafiq Sitatlar

[1] Sabbah HN. Barth sindromu kardiomiopatiyası üçün elamipretid: uğursuz elektrik şəbəkəsinin tədricən yenidən qurulması. Heart Failure Reviews 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Mitokondrial Terapevtik SS-31 (Elamipretid) Fəaliyyətinin Molekulyar Mexanizmi: Membran Qarşılıqlı Əlaqələr və Səth Elektrostatiklərinə Təsirləri. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretid (SS-31) siçanlarda lipopolisakkaridlərin yaratdığı mitoxondrial disfunksiyanı, sinaptik və yaddaş pozğunluğunu yaxşılaşdırır. Neyroinflammation jurnalı 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretid cPLA2 ilə induksiya olunan lizosomal membran keçiriciliyini maneə törətməklə travmatik zədələnmiş onurğa beynində piroptozu yüngülləşdirir. Neyroiltihab jurnalı 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Kəskin şəraitdə travmatik optik neyropatiya üçün şiş nekroz faktorunun inhibəsinə əlavə olaraq elamipretid (MTP-131) ilə mitokondrial hədəflənmiş terapiya. Eksperimental Göz Araşdırması 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapevtik peptid SS-31 $alpha$-Sinukleinin membrana bağlanmasını və birləşməsini modullaşdırır və pozulmuş mitoxondrial funksiyanı bərpa edir. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretid, uğursuz insan ürəyində mitoxondrial funksiyanı yaxşılaşdırır. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 Tendinopatiya Müalicəsində Mitokondrial Qoruyucu olaraq: Sıyrıq Supraspinatus Tendinopatiya Modelində Qiymətləndirmə. Sümük və Birgə Cərrahiyyə Jurnalı-Amerika Həcmi 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.