SS31 50 מ'ג

▎ מבנה SS-31

▎ מחקר SS-31

מהו הרקע המחקרי של SS-31?

הרקע המחקרי של SS-31 נובע מהבנה מעמיקה של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה והמגבלות של גישות טיפוליות קיימות. המיטוכונדריה מהוות חשיבות מכרעת לפעילות ותפקוד התא, והפרעה בתפקודן קשורה להופעה ולהתקדמות של מחלות שונות, כגון מחלת כליות, הפרעות ניווניות עצביות ואי ספיקת לב. במצבים אלה, מופיעות חריגות בביוגנזה של המיטוכונדריה, במורפולוגיה, בתפקוד ובשינויים דינמיים, מה שהופך את המיטוכונדריה למטרה טיפולית קריטית. למרות שקיימות מספר תרופות ממוקדות למיטוכונדריה - כולל תוספי NAD+ כמו nicotinamide mononucleotide (NMN), תרכובת ההגנה המיטוכונדריאלית MitoQ והקו-אנזים נוגד החמצון Q10 - תרופות מסורתיות עומדות בפני מגבלות קליניות עקב ספיגה לקויה של המיטוכונדריה או רעילות גבוהה. כתוצאה מכך, יש צורך דחוף לפתח טיפולים יעילים וממוקדים יותר.

אי ספיקת לב הנגרמת על ידי מתח מייצגת את אחת הסיבות העיקריות לאי ספיקת לב בעולם, כאשר הפתופיזיולוגיה שלה קשורה קשר הדוק לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולפיברוזיס בין-סטיציאלי של שריר הלב. זיהוי גישות טיפוליות אפקטיביות הוא חיוני לשיפור תוצאות המטופל. על רקע זה, חוקרים פיתחו את SS-31, נוגד חמצון חדשני המכוון למיטוכונדריה, כדי לתת מענה לצרכים הטיפוליים של מחלות הקשורות לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה. זה פועל במיוחד על הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית, מייצב את המבנה והתפקוד של המיטוכונדריה תוך הפחתת מתח חמצוני, ומפגין יעילות במודלים מרובים של מחלות.

מהו מנגנון הפעולה של SS-31?

ויסות תפקוד הממברנה של המיטוכונדריה

אינטראקציה עם קרדיוליפין: Elamipretide חוצה את קרום המיטוכונדריה החיצוני ונקשר לקרדיוליפין. קרדיוליפין הוא מרכיב פוספוליפיד מרכזי בממברנת המיטוכונדריה הפנימית, הממלא תפקיד מכריע בשמירה על המבנה והתפקוד של המיטוכונדריה. באמצעות אינטראקציה זו, Elamipretide משפר את הביו-אנרגטיה והמורפולוגיה של המיטוכונדריה. תהליך זה מתבטא כשיפור מהיר של תפקוד המיטוכונדריה בתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים, במיוחד בתאים שמקורם בחולים עם תסמונת בארת' וקרדיומיופתיה תורשתית אחרות של ילדים ^[1].

שינוי מאפיינים פיזיקליים של הממברנה: המחקר של מיטשל W מצביע על כך ש-Elamipretide מקיים אינטראקציה עם דו-שכבת השומנים, ומשנה את התכונות הפיזיקליות של הממברנה המיטוכונדריאלית, במיוחד את התכונות האלקטרוסטטיות בממשק הממברנה. פפטיד זה מתפזר לאזור ממשק הממברנה עם זיקה וצפיפות קשירה בקורלציה ישירה למטען פני השטח. למרות שהוא אינו מערער את השכבה הדו-שכבתית הלמלרית בריכוזי קישור גבוהים, הוא גורם לשינויי רוויה בערימת שומנים, ובכך משפיע על תפקוד הממברנה המיטוכונדריאלית ^[2].

איור 1 גורמים המשפיעים על היצע וביקוש של אנרגיית הלב ^[1].

הגנה על מערכת העצבים

שיפור התפקוד הקוגניטיבי: במודל עכבר המושרה על ידי ליפופוליסכריד (LPS) של פגיעה בזיכרון, טיפול Elamipretide שיפר משמעותית את יכולות הלמידה והזיכרון במבוך המים של מוריס (MWM) ומבחני פחד במקום מותנים. השפעה משפרת זו עשויה להיות קשורה להגנה על תפקוד המיטוכונדריה, הפחתת מתח חמצוני, ויסות של מסלול האיתות של גורם נוירוטרופי (BDNF) שמקורו במוח, ושיפור המורכבות המבנית הסינפטית. טיפול ב-LPS גרם להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי, מתח חמצוני, דלקת, אפופטוזיס עצבי ואובדן עמוד שדרה דנדריטי בהיפוקמפוס העכבר, בעוד ש-Elamipretide הפחית את הפציעות הללו, והפגין פוטנציאל במניעת הפרעות נוירו-קוגניטיביות perioperative neurocognitive disfunction (PND) ^[3].

עיכוב של אפופטוזיס עצבי: במחקרים על פגיעת חוט שדרה (SCI), Elamipretide מקדם התאוששות תפקודית על ידי דיכוי פירופטוזיס, שיפור האוטופגיה והפחתת חדירות הממברנה הליזוזומלית (LMP). זה משפר אוטופגיה על ידי עיכוב זרחן cPLA2 תוך הפחתת פירופטוזיס ו- LMP. לפיכך, Elamipretide ממלא תפקיד מכריע בתיקון פציעות נוירולוגיות על ידי ויסות תהליכים תאיים מרובים, הפחתת אפופטוזיס נוירוני וקידום התאוששות תפקודית עצבית ^[4].

איור 2 איור 2 Elamipretide (SS-31) מוחלש מתח חמצוני ואת התגובה הדלקתית המושרה על ידי LPS בהיפוקמפוס העכבר. a רמות סוג חמצן תגובתי (ROS), b רמות מלונדאלדהיד (MDA) ופעילויות סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) ^[3].

מהם היישומים של SS-31?

הפרעות נוירולוגיות

טיפול בנוירופתיה אופטית טראומטית: נוירופתיה אופטית טראומטית (TON) עלולה לגרום לאובדן ראייה קבוע עקב טראומה של מסלול קהה. מחקרים חקרו את ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של SS-31 בשילוב עם מעכב גורם נמק הגידול (TNF) etanercept על תאי גנגליון רשתית (RGCs) בעקבות פגיעה בעצב הראייה. המחקר של Tse BC באמצעות מודל TON המושרה באולטרסאונד של עכברים (SI-TON) מצא כי הזרקה תוך-זגוגית של SS-31 בשילוב עם הזרקה תת-עורית של etanercept ו-SS-31 הגדילה משמעותית את הישרדות RGC ב-21% (p<0.01) בהשוואה לעיניים מבוקרות מלוחות פוספט (PBS). הזרקה תת עורית משולבת של etanercept ו-SS-31 העלתה את הישרדות RGC ב-11% (p <0.05) בהשוואה לביקורות; הזרקה תת עורית של etanercept לבדה העלתה את הישרדות RGC ב-20% (p <0.01) בהשוואה לביקורות; הזרקה תת עורית של SS-31 לבדה העלתה את הישרדות RGC ב-17% בהשוואה לקבוצת הביקורת (p<0.01). ממצאים אלו מצביעים על כך ש-SS-31 מפעיל אפקט מגן על RGCs בטיפול בנוירופתיה אופטית טראומטית, ובכך משפר את חדות הראייה בחולי TON ^[5].

שיפור במחלות נוירודגנרטיביות הקשורות ל-α-Synuclein: מחלת פרקינסון וסינוקליינופתיות קשורות קשורות קשר הדוק לתכונות הקישור והצבירה של הממברנה של α-synuclein. המחקר של Stefaniak מאשר ש-SS-31 יכול לעקור באופן תלוי מינון הן α-synuclein עם אצטילציה מסוג פרא והן מ-N-טרמינל משלפוחיות חד-שכבתיות קטנות עם מטען שלילי, לעכב את הצטברות α-synuclein הנגרמת על ידי ממברנה ולשנות את המורפולוגיה הפיברילרית שלו. יתרה מזאת, SS-31 משחזר את העקירה של סינקלאין משלפוחיות חד-שכבתיות קטנות עם מטען שלילי, מעכב הצטברות α-synuclein המושרה על ידי ממברנה ומשנה את המורפולוגיה הפיברילרית שלו. בנוסף, SS-31 יכול לשחזר את העקירה של synuclein - משלפוחיות קטנות unilamellar טעונות שלילי, לעכב את הצטברות α-SNIP הנגרמת על ידי ממברנה ולשנות את המורפולוגיה הפיברילרית שלו. יתר על כן, SS-31 שיחזר תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי בתאי נוירובלסטומה שטופלו באוליגומרים α-SNIP וחסם את הספיגה התאית של אוליגומרים אלו. ממצאים אלה מדגישים את השפעות ההגנה הרב-גוניות של SS-31 נגד תפקוד לקוי של המיטוכונדריה המושרה על ידי צבירה של α-סינוקלאין, וממקמים אותו כדי להקל על מחלות ניווניות הקשורות לקיפול שגוי והצטברות α-סינוקלאין ^[6].

תחום מחלות לב וכלי דם

שיפור תפקוד מיטוכונדריאלי בחולי אי ספיקת לב: ידוע ששינויים שליליים במיטוכונדריה קיימים בחולי אי ספיקת לב (HF). מחקרים טיפלו ברקמת חדרים כושלת ולא כושלת טריים ex vivo מילדים ומבוגרים עם SS-31, מדידת שטף חמצן מיטוכונדריאלי, פעילות מורכבת (C)I ו-CIV ופעילות מבוססת ג'ל של הרכבה סופר-קומפלקס. הממצאים של צ'טפילד מדגימים תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי בלבבות אנושיים כושלים. לאחר טיפול ב-SS-31, השתפרו משמעותית שטף החמצן המיטוכונדריאלי, פעילות CI ו-CIV ופעילות CIV הקשורה להרכבה סופר-קומפלקס, מה שמעיד על כך ש-SS-31 משפר ביעילות את תפקוד המיטוכונדריאלי בכשל לבבות אנושיים ויכול להתערב באי ספיקת לב ^[7].

טיפול בתסמונת בארת קרדיומיופתיה: תסמונת בארת היא הפרעה נדירה שעלולה להיות קטלנית הקשורה ל-X המאופיינת בתמותת תינוקות גבוהה והתקדמות לקרדיומיופתיה עם פגיעה חמורה במערכת החיסון. SS-31 הוא טטרפפטיד מסיס במים, ארומטי, ממוקד למיטוכונדריה, החודר בקלות ומתמקם באופן חולף לממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית. זה מקדם בריאות תאית ומקל על מתח חמצוני על ידי הגברת ייצור האנרגיה ודיכוי היווצרות יתר של מיני חמצן תגובתיים. מחקר בשבת מוכיח ש-SS-31 משפר במהירות את הביו-אנרגטיה והמורפולוגיה של המיטוכונדריה בתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים שמקורם בחולים עם תסמונת בארת'. נתונים ממודלים מרובים של מחלות מצביעים על הבטחה של SS-31 כטיפול פוטנציאלי עבור חולים עם קרדיומיופתיה של תסמונת Barth, המדגים השפעות בולטות במיוחד אצל אלו שאובחנו עם קרדיומיופתיה. זה עשוי להשפיע באופן מתמשך על התקדמות הקרדיומיופתיה תוך היפוך מבני בהדרגה את העיצוב מחדש של חדרים שמאליים כושלים ברמה גלובלית, תאית ומולקולרית ^[1] .

תחום מחלות שרירים ושלד: פוטנציאל טיפולי הוכח במחלת הגידים. המחקר של Zhang X השתמש במודל של supraspinatus tendinopathy של עכברים, וחילק 126 עכברים (252 גפיים) לשש קבוצות ניסוי. תוצאות מ-Zhang X מצביעות על כך שכוח הקרע בגיד ירד לאחר ההשפעה בהשוואה לגידים שלמים. הפחתה זו התהפכה חלקית לאחר הסרת מהדק, טיפול ב-SS-31 או טיפול משולב, כאשר הנוקשות הראתה דפוס דומה. ניתוח היסטולוגי גילה ציונים גבוהים יותר של בונאר בקבוצת ההשפעה, בעוד שטיפול משולב הפך חלקית שינויים מורפולוגיים בגיד. הקבוצה שנפגעה הראתה מספרים מופחתים של המיטוכונדריה ושינוי בארגון וצפיפות הקריסטות. לאחר הסרת מהדק ו/או טיפול ב-SS-31, המבנה והכמות של המיטוכונדריה נורמלו, והמורפולוגיה של הקריסטות השתפרה. פעילות Superoxide Dismutase (SOD) ירדה לאחר ההשפעה בהשוואה לביקורות, אך עלתה משמעותית לאחר הטיפול, במיוחד בקבוצת הטיפול המשולב. ביטוי גנים הקשור למיטוכונדריה ירד בקבוצת ההשפעה אך התאושש לאחר הטיפול. זה מדגים ש-SS-31, כמגן מיטוכונדריאלי, משפר את תפקוד המיטוכונדריה ומקדם ריפוי גידים, עם יעילות משופרת בשילוב עם הסרת פגיעה תת-אקרומית. יש לו פוטנציאל טיפולי חיובי ל- supraspinatus tenndinopathy [8].

מַסְקָנָה

SS-31 (Elamipretide), כטטרפפטיד ממוקד למיטוכונדריה, משיג הגנה על תפקוד מיטוכונדריאלי ותיקון פציעות רב-מערכתיות. הוא נקשר לפוספאטידילסרין בממברנת המיטוכונדריה הפנימית, מייצב את המבנה והפוטנציאל של הממברנה, משפר את פעילות קומפלקס שרשרת הנשימה לקידום ייצור ATP ושיפור חילוף החומרים של האנרגיה התאית. במקביל, הוא מדכא יצירת מיני חמצן תגובתיים מוגזם (ROS), מגביר את פעילות האנזים נוגדי החמצון ומפחית נזקי עקה חמצונית. לגבי ויסות דלקתי, הוא מעכב את הפעלת הדלקת של NF-KB ו-NLRP3, ומפחית את שחרור הגורמים הפרו-דלקתיים. הוא מווסת מסלולי אוטופגיה, מדכא אפופטוזיס ושומר על הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי דרך מסלולים קשורים. פעולות אלו מעניקות השפעות מועילות במחלות הכרוכות בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה על פני מערכות לב וכלי דם, נוירולוגיות ושלד.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

Kathryn C. Chatfield היא חוקרת בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קולורדו, המזוהה עם המחלקות לרפואת ילדים ורפואה/חטיבה לקרדיולוגיה. היא מתמקדת בקרדיולוגיה ילדים וביולוגיה מיטוכונדריה, חוקרת את המנגנונים העומדים בבסיס תפקוד הלב והמחלות. היא תרמה רבות לתחום באמצעות פרסומים מלומדים ושיתופי פעולה, ועבודתה מוכרת כקידום ההבנה של פיזיולוגיה קרדיווסקולרית ואסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות. Kathryn C. Chatfield רשומה בהפניה לציטוט [7].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] שבת ח'נ. Elamipretide עבור קרדיומיופתיה של תסמונת בארת: בנייה מחדש הדרגתית של רשת חשמל כושלת. ביקורות על אי ספיקת לב 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. מנגנון פעולה מולקולרי של מיטוכונדריאלי טיפולי SS-31 (Elamipretide): אינטראקציות ממברנה והשפעות על אלקטרוסטטיקה של פני השטח. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) משפר תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, פגיעה סינפטית וזיכרון הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד בעכברים. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretide מקל על pyroptosis בחוט שדרה שנפגע בצורה טראומטית על ידי עיכוב חדירת ממברנה ליזוזומלית המושרה על ידי cPLA2. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. טיפול ממוקד מיטוכונדריאלי עם elamipretide (MTP-131) כתוספת לעיכוב גורם נמק של הגידול לנוירופתיה אופטית טראומטית במצב חריף. חקר עיניים ניסיוני 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Therapeutic Peptide SS-31 מווסת את הקישור והצבירה של ממברנה של $alpha$-Synuclein ומשחזר תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretide משפר את תפקוד המיטוכונדריאלי בלב האדם הכושל. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 כמגן מיטוכונדריאלי בטיפול בטנדינופתיה: הערכה במודל של טנדינופתיה של סופרספינאטוס Murine. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.