|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ SS-31 Struktur
Källa: PubChem |
Sekvens: RXKF Molekylformel: C 32H 49N 9O5 Molekylvikt: 639,8 g/mol CAS-nummer: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonymer: Elamipretide |
▎ SS-31 Forskning
Vilken är forskningsbakgrunden för SS-31?
Forskningsbakgrunden för SS-31 härrör från en djupgående förståelse av mitokondriell dysfunktion och begränsningarna hos befintliga terapeutiska metoder. Mitokondrier är avgörande för cellulär aktivitet och funktion, och deras dysfunktion är associerad med uppkomsten och progressionen av olika sjukdomar, såsom njursjukdom, neurodegenerativa störningar och hjärtsvikt. Under dessa tillstånd uppstår abnormiteter i mitokondriell biogenes, morfologi, funktion och dynamiska förändringar, vilket gör mitokondrier till ett kritiskt terapeutiskt mål. Även om flera mitokondrieinriktade läkemedel finns – inklusive NAD+-tillskott som nikotinamidmononukleotid (NMN), den mitokondrieinriktade skyddsföreningen MitoQ och antioxidantkoenzymet Q10 – möter traditionella mediciner kliniska begränsningar på grund av dåligt mitokondriellt upptag eller hög toxicitet. Följaktligen finns det ett trängande behov av att utveckla mer effektiva, riktade terapier.
Stressinducerad hjärtsvikt representerar en av de primära orsakerna till hjärtsvikt globalt, med dess patofysiologi nära kopplad till mitokondriell dysfunktion och myokard interstitiell fibros. Att identifiera effektiva terapeutiska metoder är avgörande för att förbättra patientresultaten. Mot denna bakgrund utvecklade forskare SS-31, en ny mitokondrieinriktad antioxidant, för att tillgodose de terapeutiska behoven för mitokondriella dysfunktionsrelaterade sjukdomar. Det verkar specifikt på det inre mitokondriella membranet, stabiliserar mitokondriell struktur och funktion samtidigt som det minskar oxidativ stress, vilket visar effektivitet i flera sjukdomsmodeller.
Vad är verkningsmekanismen för SS-31?
Reglering av mitokondriernas membranfunktion
Interaktion med kardiolipin: Elamipretid passerar det yttre mitokondriella membranet och binder till kardiolipin. Kardiolipin är en viktig fosfolipidkomponent i det inre mitokondriella membranet, och spelar en avgörande roll för att upprätthålla mitokondriell struktur och funktion. Genom denna interaktion förbättrar Elamipretide mitokondriell bioenergetik och morfologi. Denna process visar sig som snabb förbättring av mitokondriell funktion i inducerade pluripotenta stamceller, särskilt i celler som härrör från patienter med Barths syndrom och andra ärftliga pediatriska kardiomyopatier [1].
Ändring av membranets fysikaliska egenskaper: Mitchell W:s forskning indikerar att Elamipretid interagerar med lipiddubbelskiktet, och modifierar de fysikaliska egenskaperna hos mitokondriella membranet, särskilt de elektrostatiska egenskaperna vid membrangränsytan. Denna peptid distribueras till membrangränsytan med affinitet och bindningsdensitet som är direkt korrelerade till ytladdning. Även om det inte destabiliserar det lamellära dubbelskiktet vid höga bindningskoncentrationer, inducerar det mättnadsförändringar i lipidstapling, vilket påverkar mitokondriernas membranfunktion [2].
Figur 1 Faktorer som påverkar tillgång och efterfrågan på hjärtenergi [1].
Skyddar nervsystemet
Förbättra kognitiv funktion: I en lipopolysackarid (LPS)-inducerad musmodell av minnesnedsättning, förbättrade Elamipretide-behandling avsevärt inlärnings- och minnesförmågan i Morris vattenlabyrint (MWM) och konditionerade rädslatest på platser. Denna förbättrande effekt kan vara associerad med dess skydd av mitokondriell funktion, minskning av oxidativ stress, reglering av den hjärnhärledda neurotrofiska faktorn (BDNF) signalvägen och förbättring av synaptisk strukturell komplexitet. LPS-behandling inducerade mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress, inflammation, neuronal apoptos och dendritisk ryggradsförlust i mushippocampus, medan Elamipretide mildrade dessa skador och visade potential för att förhindra perioperativ neurokognitiv dysfunktion (PND) [3].
Hämning av neuronal apoptos: I studier av ryggmärgsskada (SCI) främjar Elamipretid funktionell återhämtning genom att undertrycka pyroptos, förstärka autofagi och minska lysosomal membranpermeabilitet (LMP). Det förbättrar autofagi genom att hämma cPLA2-fosforylering samtidigt som det mildrar pyroptos och LMP. Således spelar Elamipretid en avgörande roll för att reparera neurologiska skador genom att reglera flera cellulära processer, minska neuronal apoptos och främja neural funktionell återhämtning [4].
Figur 2 Elamipretid (SS-31) dämpade oxidativ stress och det inflammatoriska svaret inducerat av LPS i mushippocampus. a-nivåer av reaktiva syrearter (ROS), b-nivåer av malondialdehyd (MDA) och c superoxiddismutas (SOD)-aktiviteter [3].
Vilka är applikationerna för SS-31?
Neurologiska störningar
Behandling av traumatisk optisk neuropati: Traumatisk optisk neuropati (TON) kan orsaka permanent synförlust på grund av trubbigt orbitalt trauma. Studier har undersökt de neuroprotektiva effekterna av SS-31 i kombination med tumörnekrosfaktor (TNF)-hämmaren etanercept på retinala ganglionceller (RGC) efter skada på synnerven. Tse BC:s studie med en mus-ultraljudsinducerad TON-modell (SI-TON) fann att intravitreal injektion av SS-31 i kombination med subkutan injektion av etanercept och SS-31 signifikant ökade RGC-överlevnaden med 21 % (p < 0,01) jämfört med fosfatkontrollerade ögon)- salthaltiga (PBS-buffrade) saltlösningar. Kombinerad subkutan injektion av etanercept och SS-31 ökade RGC-överlevnaden med 11 % (p < 0,05) jämfört med kontroller; subkutan injektion av enbart etanercept ökade RGC-överlevnaden med 20 % (p < 0,01) jämfört med kontroller; Subkutan injektion av enbart SS-31 ökade RGC-överlevnaden med 17 % jämfört med kontrollgruppen (p < 0,01). Dessa fynd indikerar att SS-31 utövar en skyddande effekt på RGC vid behandling av traumatisk optisk neuropati, och därigenom förbättrar synskärpan hos TON-patienter [5].
Förbättring av α-Synuklein-relaterade neurodegenerativa sjukdomar: Parkinsons sjukdom och relaterade synukleinpatier är nära förknippade med membranbindnings- och aggregeringsegenskaperna hos α-synuklein. Stefaniaks forskning bekräftar att SS-31 kan dosberoende förskjuta både vildtyp och N-terminalt acetylerat α-synuklein från negativt laddade små monolagervesiklar, hämma membraninducerad α-synukleinaggregation och ändra dess fibrillära morfologi. Dessutom återställer SS-31 förskjutningen av synuklein från negativt laddade små monolagervesiklar, hämmar membraninducerad a-synukleinaggregation och ändrar dess fibrillära morfologi. Dessutom kan SS-31 återställa förskjutningen av synuklein - från negativt laddade små unilamellära vesiklar, hämma membraninducerad a-SNIP-aggregation och ändra dess fibrillära morfologi. Dessutom återställde SS-31 försämrad mitokondriell funktion i neuroblastomceller behandlade med α-SNIP-oligomerer och blockerade cellulärt upptag av dessa oligomerer. Dessa fynd framhäver SS-31:s mångfacetterade skyddande effekter mot α-synukleinaggregationsinducerad mitokondriell dysfunktion, vilket positionerar den för att lindra neurodegenerativa sjukdomar associerade med α-synuklein felveckning och aggregation [6].
Domän för hjärt- och kärlsjukdomar
Förbättring av mitokondriell funktion hos hjärtsviktspatienter: Det är känt att skadliga mitokondriella förändringar finns hos patienter med hjärtsvikt (HF). Studier behandlade färsk ex vivo sviktande och icke-sviktande ventrikulär vävnad från barn och vuxna med SS-31, mätning av mitokondriellt syreflöde, komplex (C)I och CIV aktivitet och gelbaserad aktivitet av superkomplex sammansättning. Chatfields fynd visar på nedsatt mitokondriell funktion i sviktande mänskliga hjärtan. Efter SS-31-behandling förbättrades mitokondriellt syreflöde, CI- och CIV-aktivitet och CIV-aktivitet relaterad till superkomplex montering avsevärt, vilket tyder på att SS-31 effektivt förbättrar mitokondriell funktion i sviktande mänskliga hjärtan och kan intervenera vid hjärtsvikt [7].
Behandling av Barths syndrom Kardiomyopati: Barths syndrom är en sällsynt och potentiellt dödlig X-kopplad sjukdom som kännetecknas av hög spädbarnsdödlighet och progression till kardiomyopati med allvarligt nedsatt immunsystem. SS-31 är en vattenlöslig, aromatisk katjonisk, mitokondriellt riktad tetrapeptid som lätt penetrerar och övergående lokaliseras till det inre mitokondriella membranet. Det främjar cellulär hälsa och lindrar oxidativ stress genom att öka energiproduktionen och undertrycka överdriven reaktiv syrebildning. Sabbah-forskning visar att SS-31 snabbt förbättrar mitokondriell bioenergetik och morfologi i inducerade pluripotenta stamceller härrörande från patienter med Barths syndrom. Data från flera sjukdomsmodeller indikerar att SS-31 är lovande som en potentiell terapi för patienter med Barths syndrom kardiomyopati, vilket visar särskilt uttalade effekter hos dem som diagnostiserats med kardiomyopati. Det kan utöva en bestående inverkan på kardiomyopatiprogressionen samtidigt som den gradvis strukturellt vänder ombyggnaden av sviktande vänstra kammare på globala, cellulära och molekylära nivåer [1] .
Musculoskeletal Disease Domain: Påvisad terapeutisk potential vid tendinopati. Zhang X:s studie använde en mus supraspinatus tendinopatimodell, som delade 126 möss (252 lemmar) i sex experimentella grupper. Resultat från Zhang X indikerar att senbrottskraften minskade efter stöten jämfört med intakta senor. Denna minskning vändes delvis efter borttagning av klämman, SS-31-behandling eller kombinerad terapi, med stelhet som uppvisade ett liknande mönster. Histologisk analys avslöjade högre modifierade Bonar-poäng i påverkansgruppen, medan kombinerad terapi delvis reverserade morfologiska förändringar i senan. Den drabbade gruppen uppvisade minskat antal mitokondrier och förändrad kristae-organisation och densitet. Efter borttagning av klämmor och/eller SS-31-behandling normaliserades mitokondriell struktur och kvantitet, och cristae-morfologin förbättrades. Aktiviteten av superoxiddismutas (SOD) minskade efter påverkan jämfört med kontroller men ökade signifikant efter behandling, särskilt i den kombinerade terapigruppen. Mitokondrierelaterat genuttryck minskade i påverkansgruppen men återhämtade sig efter behandling. Detta visar att SS-31, som ett mitokondriellt skydd, förbättrar mitokondriell funktion och främjar senläkning, med ökad effekt i kombination med subakromial impingement-borttagning. Det har positiv terapeutisk potential för supraspinatus tendinopati [8].
Slutsats
SS-31 (Elamipretide), som en mitokondriellt inriktad tetrapeptid, uppnår mitokondriell funktionsskydd och reparation av flera systemskador. Det binder till fosfatidylserin i det inre mitokondriella membranet, stabiliserar membranstrukturen och potentialen, förbättrar aktiviteten i andningskedjans komplexa aktivitet för att främja ATP-produktion och förbättrar cellulär energimetabolism. Samtidigt undertrycker det överdriven reaktiva syrearter (ROS), uppreglerar antioxidantenzymaktivitet och mildrar skador på oxidativ stress. När det gäller inflammatorisk reglering, hämmar det NF-KB och NLRP3 inflammasomaktivering, vilket minskar frisättning av pro-inflammatorisk faktor. Det modulerar autofagivägar, undertrycker apoptos och upprätthåller mitokondriell homeostas genom relaterade vägar. Dessa åtgärder ger fördelaktiga effekter vid sjukdomar som involverar mitokondriell dysfunktion över kardiovaskulära, neurologiska och muskuloskeletala system.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Kathryn C. Chatfield är forskare vid University of Colorado School of Medicine, knuten till avdelningarna för pediatrik och medicin/avdelningen för kardiologi. Hon fokuserar på pediatrisk kardiologi och mitokondriell biologi och undersöker mekanismerna bakom hjärtfunktion och sjukdom. Hon har bidragit mycket till området genom vetenskapliga publikationer och samarbeten, och hennes arbete är erkänt för att främja förståelsen av kardiovaskulär fysiologi och potentiella terapeutiska strategier. Kathryn C. Chatfield är listad i referensen till citatet [7].
