SS31 50 mg

▎ Struktura SS-31

▎ Istraživanje SS-31

Koja je pozadina istraživanja SS-31?

Pozadina istraživanja SS-31 proizlazi iz dubinskog razumijevanja mitohondrijske disfunkcije i ograničenja postojećih terapijskih pristupa. Mitohondriji su ključni za staničnu aktivnost i funkciju, a njihova disfunkcija povezana je s pojavom i progresijom raznih bolesti, poput bolesti bubrega, neurodegenerativnih poremećaja i zatajenja srca. U tim uvjetima pojavljuju se abnormalnosti u mitohondrijskoj biogenezi, morfologiji, funkciji i dinamičkim promjenama, što mitohondrije čini kritičnom terapeutskom metom. Iako postoji nekoliko lijekova usmjerenih na mitohondrije—uključujući dodatke NAD+ kao što je nikotinamid mononukleotid (NMN), zaštitni spoj MitoQ usmjeren na mitohondrije i antioksidans koenzim Q10—tradicionalni lijekovi suočavaju se s kliničkim ograničenjima zbog slabog unosa u mitohondrije ili visoke toksičnosti. Posljedično, postoji hitna potreba za razvojem učinkovitijih, ciljanih terapija.

Zatajenje srca izazvano stresom predstavlja jedan od primarnih uzroka zatajenja srca na globalnoj razini, a njegova je patofiziologija usko povezana s disfunkcijom mitohondrija i intersticijskom fibrozom miokarda. Identificiranje učinkovitih terapijskih pristupa ključno je za poboljšanje ishoda pacijenata. U tom kontekstu, istraživači su razvili SS-31, novi antioksidans usmjeren na mitohondrije, kako bi zadovoljili terapijske potrebe za bolesti povezane s disfunkcijom mitohondrija. Specifično djeluje na unutarnju membranu mitohondrija, stabilizirajući strukturu i funkciju mitohondrija dok smanjuje oksidativni stres, pokazujući učinkovitost u više modela bolesti.

Kakav je mehanizam djelovanja SS-31?

Regulacija funkcije mitohondrijske membrane

Interakcija s kardiolipinom: Elamipretid prolazi vanjsku membranu mitohondrija i veže se za kardiolipin. Kardiolipin je ključna fosfolipidna komponenta unutarnje mitohondrijske membrane koja igra ključnu ulogu u održavanju strukture i funkcije mitohondrija. Kroz ovu interakciju, Elamipretid poboljšava bioenergetiku i morfologiju mitohondrija. Ovaj se proces očituje kao brzo poboljšanje mitohondrijske funkcije u induciranim pluripotentnim matičnim stanicama, osobito u stanicama dobivenim od pacijenata s Barthovim sindromom i drugim nasljednim pedijatrijskim kardiomiopatijama ^[1].

Mijenjanje fizičkih svojstava membrane: Istraživanja Mitchella W pokazuju da Elamipretid stupa u interakciju s lipidnim dvoslojem, modificirajući fizička svojstva mitohondrijske membrane, posebice elektrostatska svojstva na sučelju membrane. Ovaj se peptid distribuira u područje sučelja membrane s afinitetom i gustoćom vezanja u izravnoj korelaciji s površinskim nabojem. Iako ne destabilizira lamelarni dvosloj pri visokim koncentracijama vezanja, izaziva promjene zasićenja u slaganju lipida, čime utječe na funkciju mitohondrijske membrane ^[2].

Slika 1 Čimbenici koji utječu na ponudu i potražnju srčane energije ^[1].

Zaštita živčanog sustava

Poboljšanje kognitivnih funkcija: U mišjem modelu oštećenja pamćenja izazvanom lipopolisaharidima (LPS), liječenje Elamipretidom značajno je poboljšalo sposobnosti učenja i pamćenja u Morrisovom vodenom labirintu (MWM) i uvjetovanim testovima straha od mjesta. Ovaj meliorativni učinak može se povezati s njegovom zaštitom mitohondrijske funkcije, smanjenjem oksidativnog stresa, regulacijom signalnog puta moždanog neurotrofnog faktora (BDNF) i poboljšanjem sinaptičke strukturne složenosti. Liječenje LPS-om izazvalo je disfunkciju mitohondrija, oksidativni stres, upalu, apoptozu neurona i gubitak dendritične kralježnice u mišjem hipokampusu, dok je Elamipretid ublažio te ozljede, pokazujući potencijal u prevenciji perioperativne neurokognitivne disfunkcije (PND) ^[3].

Inhibicija neuronske apoptoze: u studijama ozljede leđne moždine (SCI), Elamipretid potiče funkcionalni oporavak potiskivanjem piroptoze, pojačavanjem autofagije i smanjenjem propusnosti lizosomske membrane (LMP). Pospješuje autofagiju inhibicijom cPLA2 fosforilacije dok istovremeno ublažava piroptozu i LMP. Stoga Elamipretid igra ključnu ulogu u popravljanju neuroloških ozljeda reguliranjem višestrukih staničnih procesa, smanjenjem apoptoze neurona i promicanjem neuralnog funkcionalnog oporavka ^[4].

Slika 2 Elamipretid (SS-31) smanjio je oksidativni stres i upalni odgovor induciran LPS-om u hipokampusu miša. a razine reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), b razine malondialdehida (MDA) i c aktivnosti superoksid dismutaze (SOD) ^[3].

Koje su primjene SS-31?

Neurološki poremećaji

Liječenje traumatske optičke neuropatije: Traumatska optička neuropatija (TON) može uzrokovati trajni gubitak vida zbog tupe orbitalne traume. Studije su istraživale neuroprotektivne učinke SS-31 u kombinaciji s inhibitorom faktora tumorske nekroze (TNF) etanerceptom na retinalne ganglijske stanice (RGC) nakon ozljede optičkog živca. Studija Tse BC koja je koristila mišji ultrazvučno inducirani TON model (SI-TON) otkrila je da je intravitrealna injekcija SS-31 u kombinaciji sa supkutanom injekcijom etanercepta i SS-31 značajno povećala preživljenje RGC-a za 21% (p < 0,01) u usporedbi s kontrolnim očima tretiranim s fosfatnim puferom (PBS). Kombinirana supkutana injekcija etanercepta i SS-31 povećala je preživljenje RGC-a za 11% (p < 0,05) u usporedbi s kontrolama; supkutana injekcija samog etanercepta povećala je preživljenje RGC-a za 20% (p < 0,01) u usporedbi s kontrolama; Supkutana injekcija samog SS-31 povećala je preživljenje RGC za 17% u usporedbi s kontrolnom skupinom (p < 0,01). Ovi nalazi pokazuju da SS-31 ima zaštitni učinak na RGC u liječenju traumatske optičke neuropatije, čime se poboljšava vidna oštrina u bolesnika s TON-om ^[5].

Poboljšanje kod neurodegenerativnih bolesti povezanih s α-sinukleinom: Parkinsonova bolest i srodne sinukleinopatije usko su povezane s membranskim vezanjem i svojstvima agregacije α-sinukleina. Stefaniakovo istraživanje potvrđuje da SS-31 može ovisno o dozi istisnuti i divlji tip i N-terminalni acetilirani α-sinuklein iz negativno nabijenih malih jednoslojnih vezikula, inhibirati membranom induciranu agregaciju α-sinukleina i promijeniti njegovu fibrilarnu morfologiju. Nadalje, SS-31 obnavlja istiskivanje sinukleina iz negativno nabijenih malih jednoslojnih vezikula, inhibira membranom induciranu agregaciju α-sinukleina i mijenja njegovu fibrilarnu morfologiju. Dodatno, SS-31 može obnoviti istiskivanje sinukleina - iz negativno nabijenih malih unilamelarnih vezikula, inhibirati agregaciju α-SNIP izazvanu membranom i promijeniti njegovu fibrilarnu morfologiju. Nadalje, SS-31 obnovio je oslabljenu funkciju mitohondrija u stanicama neuroblastoma tretiranim s α-SNIP oligomerima i blokirao staničnu apsorpciju tih oligomera. Ovi nalazi ističu višestruke zaštitne učinke SS-31 protiv mitohondrijske disfunkcije izazvane agregacijom α-sinukleina, pozicionirajući ga za ublažavanje neurodegenerativnih bolesti povezanih s pogrešnim savijanjem i agregacijom α-sinukleina ^[6].

Domena kardiovaskularnih bolesti

Poboljšanje mitohondrijske funkcije kod pacijenata sa zatajenjem srca: poznato je da nepovoljne mitohondrijske promjene postoje kod pacijenata sa zatajenjem srca (HF). Studije su tretirale svježe ex vivo oštećeno i zdravo ventrikularno tkivo djece i odraslih sa SS-31, mjereći protok kisika u mitohondriju, aktivnost kompleksa (C)I i CIV i aktivnost sklopa superkompleksa na bazi gela. Chatfieldova otkrića pokazuju oslabljenu funkciju mitohondrija u ljudskim srcima koja otkazuju. Nakon tretmana SS-31, protok kisika u mitohondriju, aktivnost CI i CIV te aktivnost CIV povezana sa sastavljanjem superkompleksa značajno su se poboljšali, što ukazuje da SS-31 učinkovito poboljšava funkciju mitohondrija u ljudskim srcima koja zataje i može intervenirati kod zatajenja srca ^[7].

Liječenje kardiomiopatije Barthovog sindroma: Barthov sindrom je rijedak i potencijalno smrtonosan X-vezan poremećaj karakteriziran visokom smrtnošću dojenčadi i progresijom u kardiomiopatiju s teškim oštećenjem imunološkog sustava. SS-31 je u vodi topljivi, aromatski kationski tetrapeptid usmjeren na mitohondrije koji lako prodire i privremeno se lokalizira na unutarnjoj membrani mitohondrija. Promiče zdravlje stanica i ublažava oksidativni stres povećanjem proizvodnje energije i suzbijanjem prekomjernog stvaranja reaktivnih vrsta kisika. Sabbahovo istraživanje pokazuje da SS-31 brzo poboljšava bioenergetiku i morfologiju mitohondrija u induciranim pluripotentnim matičnim stanicama dobivenim od pacijenata s Barthovim sindromom. Podaci iz više modela bolesti pokazuju da SS-31 obećava kao potencijalna terapija za pacijente s kardiomiopatijom Barthovog sindroma, pokazujući posebno izražene učinke kod onih kojima je dijagnosticirana kardiomiopatija. Može imati dugotrajan učinak na napredovanje kardiomiopatije dok progresivno strukturno poništava remodeliranje slabih lijevih klijetki na globalnoj, staničnoj i molekularnoj razini ^[1] .

Domena bolesti mišićno-koštanog sustava: Dokazani terapeutski potencijal kod tendinopatije. Studija Zhang X-a koristila je model mišje supraspinatus tendinopatije, podijelivši 126 miševa (252 uda) u šest eksperimentalnih skupina. Rezultati Zhang X pokazuju da se sila pucanja tetive smanjila nakon udarca u usporedbi s intaktnim tetivama. Ovo smanjenje je djelomično poništeno nakon uklanjanja stezaljke, tretmana SS-31 ili kombinirane terapije, s ukočenošću koja pokazuje sličan obrazac. Histološka analiza otkrila je više modificirane Bonar rezultate u impaktnoj skupini, dok je kombinirana terapija djelomično poništila morfološke promjene u tetivi. Zahvaćena skupina pokazala je smanjeni broj mitohondrija i promijenjenu organizaciju i gustoću krista. Nakon uklanjanja stezaljke i/ili tretmana SS-31 mitohondrijska struktura i količina su se normalizirale, a morfologija krista se poboljšala. Aktivnost superoksid dismutaze (SOD) smanjila se nakon udara u usporedbi s kontrolama, ali se značajno povećala nakon tretmana, osobito u skupini s kombiniranom terapijom. Ekspresija gena povezana s mitohondrijima smanjila se u skupini utjecaja, ali se oporavila nakon tretmana. Ovo pokazuje da SS-31, kao zaštitnik mitohondrija, poboljšava funkciju mitohondrija i potiče zacjeljivanje tetiva, uz povećanu učinkovitost u kombinaciji s uklanjanjem subakromijalnog udarca. Ima pozitivan terapeutski potencijal za tendinopatiju supraspinatusa [8].

Zaključak

SS-31 (Elamipretid), kao tetrapeptid usmjeren na mitohondrije, postiže zaštitu funkcije mitohondrija i popravak višesustavnih ozljeda. Veže se na fosfatidilserin u unutarnjoj mitohondrijskoj membrani, stabilizirajući strukturu i potencijal membrane, pojačavajući aktivnost kompleksa respiratornog lanca za promicanje proizvodnje ATP-a i poboljšavajući metabolizam stanične energije. Istovremeno, suzbija prekomjerno stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), regulira aktivnost antioksidativnih enzima i ublažava oštećenja uzrokovana oksidativnim stresom. Što se tiče regulacije upale, inhibira NF-κB i NLRP3 aktivaciju inflamasoma, smanjujući oslobađanje proupalnog faktora. Modulira putove autofagije, potiskuje apoptozu i održava homeostazu mitohondrija kroz povezane putove. Ova djelovanja daju korisne učinke kod bolesti koje uključuju mitohondrijske disfunkcije u kardiovaskularnom, neurološkom i mišićno-koštanom sustavu.

O autoru

Cocer Peptides sve je istražio, uredio i sastavio gore navedene materijale.

Autor znanstvenog časopisa

Kathryn C. Chatfield je istraživačica na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Coloradu, povezana s Odjelima za pedijatriju i medicinu/Odjelom za kardiologiju. Usredotočena je na pedijatrijsku kardiologiju i mitohondrijsku biologiju, istražujući mehanizme koji leže u osnovi srčane funkcije i bolesti. Dala je veliki doprinos ovom području kroz znanstvene publikacije i suradnje, a njezin je rad prepoznat po unapređenju razumijevanja kardiovaskularne fiziologije i potencijalnih terapijskih strategija. Kathryn C. Chatfield navedena je u referencama citata [7].

▎ Relevantni citati

[1] Sabbah HN. Elamipretid za kardiomiopatiju Barthovog sindroma: postupna ponovna izgradnja neispravne električne mreže. Pregledi zatajenja srca 2022.; 27 (5): 1911-1923. DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Molekularni mehanizam djelovanja mitohondrijskog terapeutika SS-31 (Elamipretid): Membranske interakcije i učinci na površinsku elektrostatiku. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretid (SS-31) poboljšava disfunkciju mitohondrija, sinaptičko oštećenje i oštećenje pamćenja izazvano lipopolisaharidom kod miševa. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230. DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretid ublažava piroptozu u traumatski ozlijeđenoj leđnoj moždini inhibicijom permeabilizacije lizosomske membrane izazvane cPLA2. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6. DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Mitohondrijska ciljana terapija elamipretidom (MTP-131) kao dodatak inhibiciji faktora nekroze tumora za traumatsku optičku neuropatiju u akutnom stanju. Eksperimentalno istraživanje oka 2020.; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Therapeutic Peptide SS-31 Modulates Membrane Binding and Aggregation of $alpha$-Synuclein and Restores Impaired Mitochondrial Function. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretid poboljšava funkciju mitohondrija u ljudskom srcu koje popušta. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 kao zaštitnik mitohondrija u liječenju tendinopatije: Procjena na modelu supraspinatusne tendinopatije miša. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104 (21): 1886-1894. DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanja in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provode se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.