SS31 50 mg

▎ SS-31 struktur

▎ SS-31 Forskning

Hva er forskningsbakgrunnen til SS-31?

Forskningsbakgrunnen til SS-31 stammer fra en grundig forståelse av mitokondriell dysfunksjon og begrensningene til eksisterende terapeutiske tilnærminger. Mitokondrier er sentrale for cellulær aktivitet og funksjon, og deres dysfunksjon er assosiert med utbruddet og progresjonen av ulike sykdommer, som nyresykdom, nevrodegenerative lidelser og hjertesvikt. Under disse forholdene oppstår abnormiteter i mitokondriell biogenese, morfologi, funksjon og dynamiske endringer, noe som gjør mitokondrier til et kritisk terapeutisk mål. Selv om det finnes flere mitokondriemålrettede legemidler – inkludert NAD+-tilskudd som nikotinamidmononukleotid (NMN), den mitokondriemålrettede beskyttende forbindelsen MitoQ og antioksidantkoenzymet Q10 – møter tradisjonelle medisiner kliniske begrensninger på grunn av dårlig mitokondrielt opptak eller høy toksisitet. Følgelig er det et presserende behov for å utvikle mer effektive, målrettede terapier.

Stressindusert hjertesvikt representerer en av de viktigste årsakene til hjertesvikt globalt, med patofysiologien nært knyttet til mitokondriell dysfunksjon og myokard interstitiell fibrose. Å identifisere effektive terapeutiske tilnærminger er avgjørende for å forbedre pasientresultatene. På dette bakteppet utviklet forskere SS-31, en ny mitokondrie-målrettet antioksidant, for å møte de terapeutiske behovene for mitokondriell dysfunksjon-relaterte sykdommer. Den virker spesifikt på den indre mitokondrielle membranen, stabiliserer mitokondriell struktur og funksjon samtidig som den reduserer oksidativt stress, og demonstrerer effektivitet i flere sykdomsmodeller.

Hva er virkningsmekanismen til SS-31?

Regulering av mitokondriell membranfunksjon

Interaksjon med kardiolipin: Elamipretid krysser den ytre mitokondriemembranen og binder seg til kardiolipin. Kardiolipin er en viktig fosfolipidkomponent i den indre mitokondrielle membranen, og spiller en avgjørende rolle for å opprettholde mitokondriell struktur og funksjon. Gjennom denne interaksjonen forbedrer Elamipretide mitokondriell bioenergi og morfologi. Denne prosessen manifesterer seg som rask forbedring av mitokondriell funksjon i induserte pluripotente stamceller, spesielt i celler avledet fra pasienter med Barth syndrom og andre arvelige pediatriske kardiomyopatier ^[1].

Endring av membranfysiske egenskaper: Mitchell Ws forskning indikerer at Elamipretide interagerer med lipid-dobbeltlaget, og modifiserer de fysiske egenskapene til mitokondriemembranen, spesielt de elektrostatiske egenskapene ved membrangrensesnittet. Dette peptidet fordeler seg til membrangrensesnittområdet med affinitet og bindingstetthet direkte korrelert til overflateladning. Selv om det ikke destabiliserer det lamellære dobbeltlaget ved høye bindingskonsentrasjoner, induserer det metningsendringer i lipidstabling, og påvirker derved mitokondriell membranfunksjon ^[2].

Figur 1 Faktorer som påvirker hjerteenergiforsyning og etterspørsel ^[1].

Beskytter nervesystemet

Forbedring av kognitiv funksjon: I en lipopolysakkarid (LPS)-indusert musemodell for hukommelsessvikt, forbedret Elamipretide-behandling betydelig lærings- og hukommelsesevner i Morris vannlabyrint (MWM) og betingede stedsfrykt-tester. Denne forbedringseffekten kan være assosiert med dens beskyttelse av mitokondriell funksjon, reduksjon av oksidativt stress, regulering av den hjerneavledede nevrotrofiske faktoren (BDNF) signalveien og forbedring av synaptisk strukturell kompleksitet. LPS-behandling induserte mitokondriell dysfunksjon, oksidativt stress, betennelse, nevronal apoptose og dendritisk ryggradstap i musens hippocampus, mens Elamipretide dempet disse skadene, og demonstrerte potensial for å forhindre perioperativ nevrokognitiv dysfunksjon (PND) ^[3].

Hemming av nevronal apoptose: I studier av ryggmargsskade (SCI) fremmer Elamipretide funksjonell utvinning ved å undertrykke pyroptose, forsterke autofagi og redusere lysosomal membranpermeabilitet (LMP). Det forbedrer autofagi ved å hemme cPLA2-fosforylering samtidig som det reduserer pyroptose og LMP. Elamipretide spiller derfor en avgjørende rolle i å reparere nevrologiske skader ved å regulere flere cellulære prosesser, redusere nevronal apoptose og fremme nevral funksjonell utvinning ^[4].

Figur 2 Elamipretid (SS-31) dempet oksidativt stress og den inflammatoriske responsen indusert av LPS i musens hippocampus. a nivåer av reaktive oksygenarter (ROS), b malondialdehyd (MDA) nivåer og c superoksiddismutase (SOD) aktiviteter ^[3].

Hva er bruksområdene til SS-31?

Nevrologiske lidelser

Behandling av traumatisk optisk nevropati: Traumatisk optisk nevropati (TON) kan forårsake permanent synstap på grunn av stumpe orbitale traumer. Studier har undersøkt de nevrobeskyttende effektene av SS-31 kombinert med tumornekrosefaktor (TNF)-hemmeren etanercept på retinale ganglionceller (RGCs) etter skade på synsnerven. Tse BCs studie ved bruk av en museultralyd-indusert TON-modell (SI-TON) fant at intravitreal injeksjon av SS-31 kombinert med subkutan injeksjon av etanercept og SS-31 økte RGC-overlevelsen signifikant med 21 % (p < 0,01) sammenlignet med fosfatkontrollert øyne)- saltholdig (PBS-bufret) saltholdig. Kombinert subkutan injeksjon av etanercept og SS-31 økte RGC-overlevelsen med 11 % (p < 0,05) sammenlignet med kontrollene; subkutan injeksjon av etanercept alene økte RGC-overlevelsen med 20 % (p < 0,01) sammenlignet med kontrollene; Subkutan injeksjon av SS-31 alene økte RGC-overlevelsen med 17 % sammenlignet med kontrollgruppen (p < 0,01). Disse funnene indikerer at SS-31 utøver en beskyttende effekt på RGC ved behandling av traumatisk optisk nevropati, og forbedrer derved synsskarphet hos TON-pasienter ^[5].

Forbedring i α-Synuklein-relaterte nevrodegenerative sykdommer: Parkinsons sykdom og relaterte synukleinopatier er nært forbundet med membranbindings- og aggregeringsegenskapene til α-synuklein. Stefaniaks forskning bekrefter at SS-31 doseavhengig kan fortrenge både villtype og N-terminalt acetylert α-synuklein fra negativt ladede små monolagsvesikler, hemme membranindusert α-synukleinaggregering og endre dens fibrillære morfologi. Videre gjenoppretter SS-31 forskyvningen av synuklein fra negativt ladede små monolagsvesikler, hemmer membranindusert a-synukleinaggregering og endrer dens fibrillære morfologi. I tillegg kan SS-31 gjenopprette forskyvningen av synuklein - fra negativt ladede små unilamellære vesikler, hemme membranindusert α-SNIP-aggregering og endre dens fibrillære morfologi. Videre gjenopprettet SS-31 svekket mitokondriell funksjon i neuroblastomceller behandlet med α-SNIP-oligomerer og blokkerte cellulært opptak av disse oligomerene. Disse funnene fremhever SS-31s mangefasetterte beskyttende effekter mot α-synuklein aggregasjonsindusert mitokondriell dysfunksjon, og posisjonerer den til å dempe nevrodegenerative sykdommer assosiert med α-synuklein feilfolding og aggregering ^[6].

Domene for hjerte- og karsykdommer

Forbedring av mitokondriell funksjon hos hjertesviktpasienter: Det er kjent at ugunstige mitokondrielle endringer eksisterer hos pasienter med hjertesvikt (HF). Studier behandlet ferskt ex vivo sviktende og ikke-sviktende ventrikkelvev fra barn og voksne med SS-31, måling av mitokondriell oksygenfluks, kompleks (C)I og CIV aktivitet, og gelbasert aktivitet av superkompleks montering. Chatfields funn viser nedsatt mitokondriell funksjon i sviktende menneskelige hjerter. Etter SS-31-behandling ble mitokondriell oksygenfluks, CI- og CIV-aktivitet og CIV-aktivitet relatert til superkompleksmontering betydelig forbedret, noe som indikerer at SS-31 effektivt forbedrer mitokondriell funksjon i sviktende menneskelige hjerter og kan intervenere i hjertesvikt ^[7].

Behandling av Barth syndrom kardiomyopati: Barth syndrom er en sjelden og potensielt dødelig X-koblet lidelse karakterisert ved høy spedbarnsdødelighet og progresjon til kardiomyopati med alvorlig svekkelse av immunsystemet. SS-31 er et vannløselig, aromatisk kationisk, mitokondrielt målrettet tetrapeptid som lett penetrerer og forbigående lokaliserer seg til den indre mitokondriemembranen. Det fremmer cellulær helse og lindrer oksidativt stress ved å øke energiproduksjonen og undertrykke overdreven dannelse av reaktive oksygenarter. Sabbah-forskning viser at SS-31 raskt forbedrer mitokondriell bioenergetikk og morfologi i induserte pluripotente stamceller avledet fra pasienter med Barth syndrom. Data fra flere sykdomsmodeller indikerer at SS-31 lover som en potensiell terapi for pasienter med Barth syndrom kardiomyopati, og viser spesielt uttalte effekter hos de som er diagnostisert med kardiomyopati. Det kan ha en varig innvirkning på kardiomyopatiprogresjonen mens den gradvis reverserer remodelleringen av sviktende venstre ventrikler på globale, cellulære og molekylære nivåer ^[1] .

Musculoskeletal Disease Domain: Påvist terapeutisk potensial ved tendinopati. Zhang Xs studie brukte en mus supraspinatus tendinopatimodell, og delte 126 mus (252 lemmer) inn i seks eksperimentelle grupper. Resultater fra Zhang X indikerer at senerupturkraften ble redusert etter støt sammenlignet med intakte sener. Denne reduksjonen ble delvis reversert etter fjerning av klemme, SS-31-behandling eller kombinert terapi, med stivhet som viste et lignende mønster. Histologisk analyse avslørte høyere modifisert Bonar-skår i påvirkningsgruppen, mens kombinert terapi delvis reverserte morfologiske endringer i senen. Den berørte gruppen viste reduserte mitokondrialtall og endret organisasjon og tetthet av cristae. Etter fjerning av klemme og/eller SS-31-behandling ble mitokondriell struktur og mengde normalisert, og cristae-morfologien ble forbedret. Aktiviteten av superoksiddismutase (SOD) ble redusert etter påvirkning sammenlignet med kontroller, men økte betydelig etter behandling, spesielt i gruppen med kombinert terapi. Mitokondrierelatert genuttrykk gikk ned i påvirkningsgruppen, men kom tilbake etter behandling. Dette demonstrerer at SS-31, som en mitokondriell beskytter, forbedrer mitokondriell funksjon og fremmer seneheling, med forbedret effekt når det kombineres med subakromial impingementfjerning. Det har et positivt terapeutisk potensial for supraspinatus tendinopati [8].

Konklusjon

SS-31 (Elamipretide), som et mitokondrielt målrettet tetrapeptid, oppnår beskyttelse mot mitokondriell funksjon og reparasjon av multisystemskader. Det binder seg til fosfatidylserin i den indre mitokondrielle membranen, stabiliserer membranstrukturen og potensialet, forbedrer respiratorisk kjedekompleksaktivitet for å fremme ATP-produksjon og forbedre cellulær energimetabolisme. Samtidig undertrykker det overdreven reaktive oksygenarter (ROS) generering, oppregulerer antioksidant enzymaktivitet og reduserer skade på oksidativt stress. Når det gjelder inflammatorisk regulering, hemmer den NF-KB og NLRP3 inflammasomaktivering, og reduserer frigjøring av pro-inflammatorisk faktor. Den modulerer autofagiveier, undertrykker apoptose og opprettholder mitokondriell homeostase gjennom relaterte veier. Disse handlingene gir gunstige effekter ved sykdommer som involverer mitokondriell dysfunksjon på tvers av kardiovaskulære, nevrologiske og muskel-skjelettsystemer.

Om forfatteren

De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.

Forfatter av vitenskapelig tidsskrift

Kathryn C. Chatfield er forsker ved University of Colorado School of Medicine, tilknyttet avdelingene for pediatri og medisin/avdelingen for kardiologi. Hun fokuserer på pediatrisk kardiologi og mitokondriell biologi, og undersøker mekanismene som ligger til grunn for hjertefunksjon og sykdom. Hun har bidratt mye til feltet gjennom vitenskapelige publikasjoner og samarbeid, og arbeidet hennes er anerkjent for å fremme forståelsen av kardiovaskulær fysiologi og potensielle terapeutiske strategier. Kathryn C. Chatfield er oppført i referansen til sitat [7].

▎ Relevante sitater

[1] Sabbah HN. Elamipretid for Barth syndrom kardiomyopati: gradvis gjenoppbygging av et mislykket strømnett. Hjertesviktanmeldelser 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Molecular Mechanism of Action of Mitokondrial Therapeutic SS-31 (Elamipretide): Membraninteraksjoner og effekter på overflateelektrostatikk. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretide (SS-31) forbedrer mitokondriell dysfunksjon, synaptisk og hukommelsessvikt indusert av lipopolysakkarid hos mus. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretid lindrer pyroptose i traumatisk skadet ryggmarg ved å hemme cPLA2-indusert lysosomal membranpermeabilisering. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Mitokondriell målrettet terapi med elamipretid (MTP-131) som et tillegg til hemming av tumornekrosefaktor for traumatisk optisk nevropati i akutte omgivelser. Eksperimentell øyeforskning 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapeutisk peptid SS-31 modulerer membranbinding og aggregering av $alpha$-synuklein og gjenoppretter svekket mitokondriell funksjon. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretid forbedrer mitokondriell funksjon i det sviktende menneskelige hjertet. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 som en mitokondriell beskyttelsesmiddel i behandling av tendinopati: evaluering i en murin Supraspinatus tendinopatimodell. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.  

Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke legemidler, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.