|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ SS-31-structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: RXKF Molecuulformule: C 32H 49N 9O5 Moleculair gewicht: 639,8 g/mol CAS-nummer: 736992-21-5 PubChem klantnummer: 11764719 Synoniemen: Elamipretide |
▎ SS-31 Onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van SS-31?
De onderzoeksachtergrond van SS-31 komt voort uit een diepgaand begrip van mitochondriale disfunctie en de beperkingen van bestaande therapeutische benaderingen. Mitochondria zijn van cruciaal belang voor de cellulaire activiteit en functie, en hun disfunctie wordt geassocieerd met het ontstaan en de progressie van verschillende ziekten, zoals nierziekten, neurodegeneratieve aandoeningen en hartfalen. Onder deze omstandigheden komen afwijkingen in de mitochondriale biogenese, morfologie, functie en dynamische veranderingen naar voren, waardoor mitochondriën een cruciaal therapeutisch doelwit worden. Hoewel er verschillende op mitochondriën gerichte geneesmiddelen bestaan – waaronder NAD+-supplementen zoals nicotinamide-mononucleotide (NMN), de op mitochondriën gerichte beschermende stof MitoQ en het antioxidante co-enzym Q10 – worden traditionele medicijnen geconfronteerd met klinische beperkingen als gevolg van een slechte opname in de mitochondriën of hoge toxiciteit. Bijgevolg bestaat er een dringende behoefte om effectievere, doelgerichtere therapieën te ontwikkelen.
Door stress geïnduceerd hartfalen is wereldwijd een van de voornaamste oorzaken van hartfalen, waarbij de pathofysiologie ervan nauw verbonden is met mitochondriale disfunctie en interstitiële fibrose van het myocard. Het identificeren van effectieve therapeutische benaderingen is cruciaal voor het verbeteren van de patiëntresultaten. Tegen deze achtergrond ontwikkelden onderzoekers SS-31, een nieuwe, op mitochondriën gerichte antioxidant, om tegemoet te komen aan de therapeutische behoeften van ziekten die verband houden met mitochondriale dysfunctie. Het werkt specifiek in op het binnenste mitochondriale membraan, stabiliseert de structuur en functie van de mitochondriën en vermindert tegelijkertijd oxidatieve stress, wat de werkzaamheid in meerdere ziektemodellen aantoont.
Wat is het werkingsmechanisme van SS-31?
Regulering van de mitochondriale membraanfunctie
Interactie met cardiolipine: Elamipretide passeert het buitenste mitochondriale membraan en bindt zich aan cardiolipine. Cardiolipine is een belangrijke fosfolipidecomponent van het binnenste mitochondriale membraan en speelt een cruciale rol bij het behouden van de mitochondriale structuur en functie. Door deze interactie verbetert Elamipretide de bio-energetica en morfologie van de mitochondriën. Dit proces manifesteert zich als een snelle verbetering van de mitochondriale functie in geïnduceerde pluripotente stamcellen, vooral in cellen afkomstig van patiënten met het Barth-syndroom en andere erfelijke pediatrische cardiomyopathieën [1]..
Verandering van de fysische eigenschappen van membranen: Uit het onderzoek van Mitchell W blijkt dat Elamipretide een interactie aangaat met de lipidedubbellaag, waardoor de fysieke eigenschappen van het mitochondriale membraan worden gewijzigd, met name de elektrostatische eigenschappen op het membraangrensvlak. Dit peptide verspreidt zich naar het membraangrensvlakgebied met affiniteit en bindingsdichtheid die direct gecorreleerd zijn met de oppervlaktelading. Hoewel het de lamellaire dubbellaag bij hoge bindingsconcentraties niet destabiliseert, induceert het verzadigingsveranderingen in de stapeling van lipiden, waardoor de mitochondriale membraanfunctie wordt beïnvloed [2]..
Figuur 1 Factoren die het aanbod en de vraag naar cardiale energie beïnvloeden [1].
Het zenuwstelsel beschermen
Verbetering van de cognitieve functie: In een lipopolysacharide (LPS)-geïnduceerd muismodel van geheugenstoornissen verbeterde de behandeling met Elamipretide de leer- en geheugencapaciteiten in het Morris-waterdoolhof (MWM) aanzienlijk en werden angsttests op geconditioneerde plaatsen uitgevoerd. Dit verbeterende effect kan in verband worden gebracht met de bescherming van de mitochondriale functie, vermindering van oxidatieve stress, regulering van de van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) signaalroute en verbetering van de synaptische structurele complexiteit. LPS-behandeling veroorzaakte mitochondriale disfunctie, oxidatieve stress, ontstekingen, neuronale apoptose en verlies van dendritische wervelkolom in de hippocampus van muizen, terwijl Elamipretide deze verwondingen verzachtte, wat potentieel aantoont bij het voorkomen van perioperatieve neurocognitieve dysfunctie (PND) [3].
Remming van neuronale apoptose: In onderzoeken naar ruggenmergletsel (SCI) bevordert Elamipretide het functionele herstel door pyroptose te onderdrukken, autofagie te versterken en de permeabiliteit van het lysosomale membraan (LMP) te verminderen. Het verbetert autofagie door cPLA2-fosforylering te remmen en pyroptose en LMP te verzachten. Elamipretide speelt dus een cruciale rol bij het herstellen van neurologische verwondingen door het reguleren van meerdere cellulaire processen, het verminderen van neuronale apoptose en het bevorderen van neuraal functioneel herstel [4]..
Figuur 2 Elamipretide (SS-31) verzwakte de oxidatieve stress en de ontstekingsreactie geïnduceerd door LPS in de hippocampus van muizen. a Niveaus van reactieve zuurstofspecies (ROS), b malondialdehyde (MDA) niveaus, en c superoxide dismutase (SOD) activiteiten [3].
Wat zijn de toepassingen van SS-31?
Neurologische aandoeningen
Behandeling van traumatische optische neuropathie: Traumatische optische neuropathie (TON) kan permanent verlies van gezichtsvermogen veroorzaken als gevolg van stomp orbitaal trauma. Studies hebben de neuroprotectieve effecten onderzocht van SS-31 in combinatie met de tumornecrosefactor (TNF) -remmer etanercept op retinale ganglioncellen (RGC's) na oogzenuwbeschadiging. Uit het onderzoek van Tse BC met behulp van een door echografie geïnduceerd TON-model bij muizen (SI-TON) bleek dat intravitreale injectie van SS-31 in combinatie met subcutane injectie van etanercept en SS-31 de RGC-overleving significant verhoogde met 21% (p <0,01) vergeleken met met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) behandelde controleogen. Gecombineerde subcutane injectie van etanercept en SS-31 verhoogde de RGC-overleving met 11% (p < 0,05) vergeleken met controles; subcutane injectie van alleen etanercept verhoogde de RGC-overleving met 20% (p < 0,01) vergeleken met controles; Subcutane injectie van alleen SS-31 verhoogde de RGC-overleving met 17% vergeleken met de controlegroep (p < 0,01). Deze bevindingen geven aan dat SS-31 een beschermend effect uitoefent op RGC's bij de behandeling van traumatische optische neuropathie, waardoor de gezichtsscherpte bij TON-patiënten verbetert [5]..
Verbetering van aan α-synucleïne gerelateerde neurodegeneratieve ziekten: De ziekte van Parkinson en gerelateerde synucleinopathieën zijn nauw verbonden met de membraanbindings- en aggregatie-eigenschappen van α-synucleïne. Het onderzoek van Stefaniak bevestigt dat SS-31 op dosisafhankelijke wijze zowel wildtype als N-terminale geacetyleerde α-synucleïne uit negatief geladen kleine monolaagblaasjes kan verdringen, membraan-geïnduceerde α-synucleïne-aggregatie kan remmen en de fibrillaire morfologie ervan kan veranderen. Bovendien herstelt SS-31 de verplaatsing van synucleïne uit negatief geladen kleine monolaagblaasjes, remt membraan-geïnduceerde a-synucleïne-aggregatie en verandert de fibrillaire morfologie ervan. Bovendien kan SS-31 de verplaatsing van synucleïne herstellen - uit negatief geladen kleine unilamellaire blaasjes, membraan-geïnduceerde α-SNIP-aggregatie remmen en de fibrillaire morfologie ervan veranderen. Bovendien herstelde SS-31 de verminderde mitochondriale functie in neuroblastoomcellen behandeld met α-SNIP-oligomeren en blokkeerde de cellulaire opname van deze oligomeren. Deze bevindingen benadrukken de veelzijdige beschermende effecten van SS-31 tegen door α-synucleïne-aggregatie geïnduceerde mitochondriale disfunctie, waardoor het wordt gepositioneerd om neurodegeneratieve ziekten geassocieerd met verkeerd vouwen en aggregatie van α-synucleïne te verminderen [6]..
Domein hart- en vaatziekten
Verbetering van de mitochondriale functie bij patiënten met hartfalen: Het is bekend dat nadelige mitochondriale veranderingen voorkomen bij patiënten met hartfalen (HF). Studies behandelden vers ex vivo falend en niet-falend ventriculair weefsel van kinderen en volwassenen met SS-31, waarbij de mitochondriale zuurstofflux, complexe (C) I- en CIV-activiteit en op gel gebaseerde activiteit van supercomplexassemblage werden gemeten. De bevindingen van Chatfield tonen een verminderde mitochondriale functie aan in falende menselijke harten. Na behandeling met SS-31 verbeterden de mitochondriale zuurstofflux, CI- en CIV-activiteit en CIV-activiteit gerelateerd aan de assemblage van supercomplexen aanzienlijk, wat erop wijst dat SS-31 de mitochondriale functie effectief verbetert in falende menselijke harten en kan ingrijpen bij hartfalen [7]..
Behandeling van Cardiomyopathie van het Barth-syndroom: Het Barth-syndroom is een zeldzame en potentieel fatale X-gebonden aandoening die wordt gekarakteriseerd door een hoge kindersterfte en progressie naar cardiomyopathie met ernstige stoornissen van het immuunsysteem. SS-31 is een in water oplosbaar, aromatisch kationisch, op mitochondriën gericht tetrapeptide dat gemakkelijk doordringt en tijdelijk lokaliseert in het binnenste mitochondriale membraan. Het bevordert de cellulaire gezondheid en verlicht oxidatieve stress door de energieproductie te verbeteren en de vorming van overmatige reactieve zuurstofsoorten te onderdrukken. Sabbah-onderzoek toont aan dat SS-31 snel de mitochondriale bio-energetica en morfologie verbetert in geïnduceerde pluripotente stamcellen afkomstig van patiënten met het Barth-syndroom. Gegevens uit meerdere ziektemodellen geven aan dat SS-31 veelbelovend is als een potentiële therapie voor patiënten met cardiomyopathie met het Barth-syndroom, wat bijzonder uitgesproken effecten aantoont bij degenen met de diagnose cardiomyopathie. Het kan een blijvende invloed hebben op de progressie van cardiomyopathie, terwijl het de hermodellering van falende linkerventrikels op mondiaal, cellulair en moleculair niveau geleidelijk structureel kan omkeren [1] .
Musculoskeletale ziektedomein: Aangetoond therapeutisch potentieel bij tendinopathie. De studie van Zhang X maakte gebruik van een supraspinatus tendinopathiemodel bij muizen, waarbij 126 muizen (252 ledematen) in zes experimentele groepen werden verdeeld. Resultaten van Zhang X geven aan dat de kracht van de peesruptuur na de impact afnam in vergelijking met intacte pezen. Deze vermindering werd gedeeltelijk ongedaan gemaakt na verwijdering van de klem, SS-31-behandeling of gecombineerde therapie, waarbij de stijfheid een soortgelijk patroon vertoonde. Histologische analyse onthulde hogere gemodificeerde Bonar-scores in de impactgroep, terwijl gecombineerde therapie de morfologische veranderingen in de pees gedeeltelijk ongedaan maakte. De getroffen groep vertoonde verminderde mitochondriale aantallen en veranderde cristae-organisatie en -dichtheid. Na verwijdering van de klem en/of behandeling met SS-31 normaliseerde de structuur en hoeveelheid van de mitochondriën en verbeterde de morfologie van de cristae. De activiteit van superoxide-dismutase (SOD) nam na de impact af vergeleken met de controlegroep, maar nam significant toe na de behandeling, vooral in de gecombineerde therapiegroep. Mitochondria-gerelateerde genexpressie nam af in de impactgroep, maar herstelde zich na de behandeling. Dit toont aan dat SS-31, als mitochondriale beschermer, de mitochondriale functie verbetert en de genezing van pezen bevordert, met verbeterde werkzaamheid in combinatie met verwijdering van subacromiale impingementen. Het biedt een positief therapeutisch potentieel voor supraspinatus tendinopathie [8].
Conclusie
SS-31 (Elamipretide), als een op mitochondriën gericht tetrapeptide, bereikt bescherming van de mitochondriale functie en herstel van letsels over meerdere systemen. Het bindt zich aan fosfatidylserine in het binnenste mitochondriale membraan, waardoor de membraanstructuur en het potentieel worden gestabiliseerd, de complexe activiteit van de ademhalingsketen wordt verbeterd om de ATP-productie te bevorderen en het cellulaire energiemetabolisme wordt verbeterd. Tegelijkertijd onderdrukt het de overmatige vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS), reguleert het de antioxiderende enzymactiviteit en vermindert het schade door oxidatieve stress. Wat de ontstekingsregulatie betreft, remt het de activering van het NF-KB- en NLRP3-ontstekingsmasker, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire factoren wordt verminderd. Het moduleert autofagieroutes, onderdrukt apoptose en handhaaft de mitochondriale homeostase via gerelateerde routes. Deze acties zorgen voor gunstige effecten bij ziekten waarbij mitochondriale disfunctie betrokken is in cardiovasculaire, neurologische en musculoskeletale systemen.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Kathryn C. Chatfield is onderzoeker aan de University of Colorado School of Medicine, verbonden aan de afdelingen Kindergeneeskunde en Geneeskunde/Afdeling Cardiologie. Ze richt zich op kindercardiologie en mitochondriale biologie, waarbij ze de mechanismen onderzoekt die ten grondslag liggen aan hartfunctie en hartziekten. Ze heeft uitgebreid bijgedragen aan het vakgebied door middel van wetenschappelijke publicaties en samenwerkingen, en haar werk wordt erkend vanwege het bevorderen van het begrip van cardiovasculaire fysiologie en potentiële therapeutische strategieën. Kathryn C. Chatfield wordt vermeld in de referentie van citaat [7].
